Le variazioni di ph nei liquidi organici devono mantenute entro limiti molto ristretti (mammiferi tra ). La stabilità del ph è insidiata da

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1 Le variazioni di ph nei liquidi organici devono mantenute entro limiti molto ristretti (mammiferi tra ). La stabilità del ph è insidiata da acidi forti (solforico, cloridrico e fosforico) prodotti nel corso del metabolismo proteico. 1

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5 Durante la sua giornaliera regolazione dell equilibrio acido-base il rene riassorbe circa 4320 mm di bicarbonato filtrato dai glomeruli elimina 70 meq e rigenera circa 70 mmoli di bicarbonato utilizzato per la titolazione di acidi non volatili. I tubuli renali riassorbono e rigenerano bicarbonato fondamentalmente tramite secrezione di idrogenioni. I principali sistemi di secrezione di protoni sono rappresentati dallo scambiatore Na/H e dall ATPasi protonica di tipo vaculare. Il rene ha la > quantità di V-ATPasi di ogni altro tessuto nei mammiferi ed è responsabile per più di metà della totale escrezione renale di protoni. Il tubulo contorto prossimale ha il ruolo per il riassorbimento di massa del bicarbonato ne riassorbe circa l 80% del carico filtrato. La V-ATPasi è presente nelle prime porzioni del tubulo prossimale a livello delle membrana plasmatiche apicali delle cellule renali ed è responsabile del % della secrezione di protoni da parte del tubulo. Il tratto spesso ascendente dell ansa di Henle ed il tubulo contorto distale contribuisce per il 10 % circa (la V-ATPasi per il 10-15; 20-40% della secrezione totale). Il dotto collettore è responsabile per il riassorbimento del bicarbonato residuo e per un addizionale secrezione di ioni idrogeno tamponati dalla presenza di tamponi non bicarbonato, che determinano formazione di nuovo bicarbonato. A questo livello sono presenti cellule intercalate (circa il 40% del totale) di due tipi alfa secernenti acido e beta secernenti bicarbonato; un terzo tipo gamma è stato riscontrato. A livello 5

6 delle cellule intercalate sia di un tipo che dell altro, ma con diversa polarizzazione. 5

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9 Il tubulo contorto prossimale esprime V-ATPasi con distinte proprietà enzimatiche che contiene la isoforma B2 e il polipeptide E variabile. Proteine regolatorie citosoliche possono regolare l attività della V-ATPasi del tubulo prossimale alterando direttamente le sue caratteristiche cinetiche. Il gradiente elettrochimico attraverso le membrane può alterare le cinetiche delle V- ATPasi. Il dotto collettore esprime V-ATPasi contenenti la isoforma B1 e un singolo polipeptide E hanno distinte proprietà enzimatiche. Anche in questo caso proteine citosoliche possono influenzare le caratteristiche cinetiche. Nelle cellule intercalate alfa, il numero di V-ATPasi espresse sulle membrane luminali è controllato fisiologicamente in risposta a modificazioni della tensione parziale di anidride carbonica nel sangue o dalla concentrazione di bicarbonato plasmatico, attraverso un traffico mediato da vescicole di membrana. Nelle cellule intercalate beta il numero delle V-ATPasi attive può essere controllato tramite assemblamento o disassemblamento delle sub-unità che costituiscono il trasportatore in risposta diretta al ph extracellulare Il controllo della secrezione renale di protoni può essere classificato in risposta acuta (minuti e ore), facilmente reversibile, e risposta cronica che avviene in ore e giorni. 8

10 Reclutamento tramite traffico vescicolare. A livello di cellule intercalate la distribuzione delle V-ATPasi è dinamica per cui esse sono presenti sulle membrane plasmatiche e su un sistema tubulo vescicolare che a seconda delle esigenze può traslocare le V-ATPasi sulle membrane. Nel caso di acidosi indotta da ingestione da presenza di acidi non volatili le cellule alfa del dotto collettore, soprattutto della regione midollare presentano una maggiore densità di V-ATPasi sulle loro membrane. In questo caso vi è un reclutamento delle V-ATPasi presenti nel sistema tubulovescicolare. Anche l alcalosi metabolica determina un reclutamento delle V-ATPasi sulle membrane basolaterali delle cellule intercalate beta. Reclutamento tramite assemblamento-disassemblamento. Regolazione cinetica della V-ATPasi. Un gradiente elettrochimico contrario di idrogenioni attraverso la membrana inibisce l attività di trasporto della pompa. Proteine citosoliche attivatorie o inibitorie possono attivare o inibire il trasportatore. Modificazioni del contenuto in V-ATPasi. Regolazione acuta e cronica dell attività della V-ATPasi. Aldosterone, anidride carbonica e bicarbonato hanno un effetto acuto sulla secrezione di idrogenioni del dotto collettore. Aldosterone stimola la secrezione di protoni sia: 1) aumentando permeabilità del sodio e di conseguenza incrementando il potenziale elettrico negativo luminale; 2) stimolando direttamente la capacità di secrezione della cellule intercalate alfa. Diminuzione o aumento di bicarbonato a PCO 2 costante stimola o inibisce rispettivamente la secrezione di idrogenioni. Diminuzione o aumento di PCO 2 a concentrazione costante di bicarbonato nel liquido interstiziale, riduce o stimola la secrezione di idrogenioni. Studi recenti suggeriscono che angiotensina e ossido nitrico inibiscono l attività della V-ATPasi 8

11 Acidosi metabolica e respiratoria stimola riassorbimento HCO 3- tramite acidificazione del liquido intracellulare delle cellule tubulari renali che favorisce: 1) instaurazione di un gradiente favorevole all uscita dei protoni mediato dal Na + /H + del tubulo prossimale; 2) inserimento di un > numero di H + -ATPasi sulle membrane plasmatiche delle cellule intercalate (dotto collettore). 9

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