5-10% adulti sani 20-58% bambini sani

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1 Incontro - Dibattito L Utilità e i Limiti del Vaccino Pneumococcico 7 e 23 Valente Torino Ordine Provinciale dei Medici Chirurghi e Odontoiatri 5 Ottobre 2006 Evidenze di impatto e valutazioni sul vaccino pneumococcico coniugato Paolo Bonanni Dipartimento di Sanità Pubblica Università degli Studi di Firenze

2 In assenza di patologia respiratoria S. Pneumoniae nel nasofaringe di: 5-10% adulti sani 20-58% bambini sani Infezioni da Streptococcus pneumoniae Otite media Batteriemia occulta Polmonite Sinusite acuta Sepsi Meningite Osteomielite Endocardite Pericardite Peritonite Endometrite Artrite settica purulenta Cellulite Ascesso cerebrale Empiema purulento Tracheobronchite acuta purulenta

3 Diffusione delle malattie pneumococciche U.S.A. A tutte le età ogni anno 23,3 per infezioni invasive decessi In età pediatrica Incidenza infezioni invasive 165 per < 1aa 203 per < 2aa decessi 2,2 per Incidence (per ) ,5 0, ,5 1,5-2 2,0-4 5, >74 Age (Year) Zangwill KM 1996; 174:752-3

4 Caratteri distintivi dei vaccini dai farmaci prodotti biologici somministrazione in soggetti sani (spesso neonati e bambini) scopo preventivo, non terapeutico agiscono sulla popolazione - modificano lo stato immunitario - riducono la circolazione dell agente infettivo - modificano l epidemiologia della malattia

5 carrier CRM-197 polisaccaride Il vaccino eptavalente coniugato contiene 7 polisaccaridi, ciascuno coniugato al suo carrier CRM- 197, variante non tossica della tossina difterica

6 Cochrane Health Promotion and Public Health Field The Cochrane Health Promotion and Public Health Field, an entity of the Cochrane Collaboration, seeks to represent the needs and concerns of health promotion and public health practitioners in the Collaboration's s work. Recognising that all evidence does not fit the Cochrane methodology The Field does not contend that all health promotion and public health interventions must be justified by randomised controlled trials or a Cochrane review... What the Field does claim is that many interventions do lend themselves to the methodology of a systematic review and in these cases we should strive for the most comprehensive review of the available evidence as possible. We also strive to ensure the content and process of a Cochrane review is reflective of the priniciples of health promotion and public health and contains information that is applicable and useable for health promotion practitioners and decision makers. cochrane/overview/index.htmindex.htm

7 Trial di efficacia Northern California Kaiser Permanente: protezione contro malattie invasive pneumococciche (IPD) causate da sierotipi vaccinali Analysis Cases in 7v-PnC group Cases in control group Efficacy against IPD caused by vaccine serotypes % (95% CI) Per protocol N=18,927* N=18,941* August (75,7-100) March ( ) Intention to treat August ( ) March ( ) * Number at first dose Shinefield et al, Ped.Infect.Dis.J. 1999; 18:757-63, aggiornato

8 Trial di efficacia Northern California Kaiser Permanente: protezione contro la polmonite Cases/1000 person years Per protocol Analysis Vaccine group Control group Vaccine efficacy (%) (95% CI) All clinical pneumonia ( ) Clinical pneumonia & positive CXR ( ) Black SB, Shinefield HR, Ling S, Hansen J, Fireman B, Spring D, Noyes J, Lewis E, Ray P, Lee J, et al. Effectiveness of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children younger than five years of age for prevention of pneumonia. Pediatr.Infect.Dis.J. 2002;21(9):810-5.

9 Lucero MG et al Pneumococcal conjugate vaccines for preventing vaccinetype invasive pneumococcal disease and pneumonia with consolidation on x-ray in children under two years of age (Review) Schematizzazione: Agenzia Regionale di Sanità - Regione Toscana

10 Active Bacterial Core Surveillance Areas: OR (3 counties) CA (1 county) MN (7 counties) GA (20 counties) MD (6 counties) CT (entire state) NY (7 counties) CO (8 counties) NM (entire state) TN (10 counties)

11 Rates of Invasive Pneumococcal Disease Children < 5 y.o. (ABCs) by Age and Year 250 Cases/100,000 population valent conjugate vaccine approved * * * * * * < * P<0.05 Whitney, Farley, et al NEJM, 2003

12 Rates of Invasive Pneumococcal Disease Individuals > 5 y.o. (ABCs) by Age Group and Year Cases/100,000 population valent conjugate vaccine approved * * * * >= preliminary * P<0.05 Whitney, Farley, et al NEJM, 2003

13 Studio di sorveglianza prospettica di 9 anni in 8 ospedali pediatrici degli Stati Uniti ( ): Riduzione del numero di infez.invasive (coltura +) provocate da sierotipi vaccinali di oltre il 75% nei <2 anni

14 Incidenze di malattie invasive pneumococciche per gruppo di età negli adulti > 50 anni -28% -35% -29% In 2 anni ( ): 03): casi in meno stimati morti in meno stimate PCV LICENSURE Le riduzioni percentuali erano significative (p<0.001) in ogni gruppo di età -17% Lexau et al., JAMA, October 26, 2005

15 Change in IPD Rates in Children less than 2 years by Serotype based on cases reported through the ABCs network in 2004, compared to 1998/1999 Serotype Cases/100,000 pop 1998/9 baseline 2004 Difference in incidence (cases/ 100,000 pop) % change 95% CI -Vaccine , -97 -Vaccine related * , -63 Without 19A -19A only ,+261 -Other nonvaccine serotypes ,+91 All serotypes NA *Same serogroup as vaccine type Adapted From C.Whitney, 2005

16 Effetti diretti ed indiretti della vaccinazione routinaria pediatrica con vaccino pneumococcico coniugato sull incidenza delle malattie invasive da pneumococco Stati Uniti, MMWR, 2005/54(36);

17 MMWR, 2005/54(36);

18 Direct and Indirect Effects of Routine Vaccination of Children with 7-Valent Pneumococcal Conjugate Vaccine on Incidence of Invasive Pneumococcal Disease - United States, ) routine vaccination of young children with PCV7 continued to result in statistically significant declines in incidence of IPD through 2003 in the age group targeted for vaccination and among older children and adults. 2) increases in disease caused by pneumococcal serotypes not included in the vaccine (i.e., replacement disease) occurred in certain populations but were small compared with overall declines in vaccine-serotype disease. 3) the vaccine prevented more than twice as many IPD cases in 2003 through indirect effects on pneumococcal transmission (i.e., herd immunity) than through its direct effect of protecting vaccinated children. MMWR, 2005/54(36);

19 Impatto sull antibiotico-resistenza

20 Incidenza di Patologie Invasive causate da Ceppi Penicillino-resistenti prima e dopo l introduzione del vaccino SIEROTIPI TOTALE POPOLAZIONE (casi / ) BAMBINI < 2 ANNI DI ETA (casi / ) ADULTI > 65 ANNI DI ETA (casi / ) Var Var Var. % % % TUTTI I SIEROTIPI 6,3 2,7-57 (-55 / - 58) 70,3 13,1-81 (-80 / - 82) 16,4 8,4-49 (-46 / - 51) SIEROTIPI VACCINO 7-V 5,0 0,7-87 (-86 / - 88) 61,5 1,2-98 (-97,6 /- 98,4) 12,3 2,6-79 (-78 / - 81) SIEROTIPI CORRELATI (6A, 19A) 1,0 1, (+47 /+61) 8,2 10,2 +25 (+13 / +39) 3,5 4,0 +15 (+6/+2 4) SIEROTIPI NON CONTENUTI 0,2 0, (-55 / - 58) 0,8 1, (+84 /+238) 0,6 1, (+164 /+259) Adattato da Kyaw M.H. et al, NEJM, 2006

21 In children < 2 yrs., rates of penicillin resistant invasive disease caused by V- serotypesfellby81%. 1999: 70.3/ : 13.1/ This decrease was both in young children and older persons. In young children, a large reduction in disease by V- serotypes was accompanied by an increase in non vaccinal serotypes disease, especially sustained by 19A (from 2.0 to 8.3/ children < 2 years)

22 Comments Considering all age groups together, the estimated number of IPD cases caused by strains with reduced susceptibility to penicillin or multiple antibiotics fell by 50% after PCV introduction in the U.S. Reduction of trasmission of V-type strains among vaccinees and their household members explains the decrease in rates of resistant disease among adults (5 of 7 serotypes in PCV are responsible for most penicillin-resistant infections) Replacement phenomenon was observed but the magnitude of this effect was relatively small Most of resistant infections from non-vaccinal serotypes were caused by 19A. Genetic typing showed evidence of capsular switching. Policymakers have to consider this reduction in resistant infections as an added benefit to routine vaccine use N Engl J Med, April 2006

23 I limiti del vaccino coniugato 7 sierotipi (stima di copertura nei bambini <2 anni in Europa variabile da 43% - nessuna protezione crociata - a 75% - buona protezione crociata) (Jefferson et al., Lancet Infect Dis 2006; 6: ) Possibilità di emergenza (rimpiazzo) di sierotipi non vaccinali Necessità di una attenta sorveglianza Costi Regime di monopolio (ma in corso di sviluppo due vaccini a 10 valenze e 13 valenze da parte di produttori diversi)

24 Diffusione delle malattie pneumococciche in Europa incidenza malattia invasiva 10,3 per ,1 per per (popol 55 per (popol popol.. generale) popol.. over 65)

25 Germania ROBERT KOCH INSTITUTE Epidemiologisches Bulletin (Epidemiological Bulletin) 4 august 2006 / No. 31 CURRENT DATA AND INFORMATION ON INFECTIOUS DISEASES AND PUBLIC HEALTH Età Incidenza IPD Incidenza meningiti 0 5 mesi mesi anno anni anni <5 anni ( gennaio\1997 al giugno\2004 )

26 Il nuovo Calendario della Germania: le basi della decisione (1) l incidenza di IPD è fortemente dipendente dalla fascia di età e mostra dei picchi nei primi due anni di vita (così come negli anziani). I bambini < 2 anni mostrano l incidenza più elevata Complessivamente, nei bambini < 5 anni di età l incidenza di IPD è pari a 11,1 / Analoghe considerazioni possono essere fatte per quanto riguarda le sole meningiti: l incidenza di forme pneumococciche nei bambini < 2 anni di età è pari a 7,6/ , mentre in quelli di età fra 2 e 4 è pari a 1,8/

27 Il nuovo Calendario della Germania: le basi della decisione (2) La sovrapposizione tra i sierotipi responsabili di IPD e quelli vaccinali è del 67% nei bambini al di sotto dei 5 anni e del 72% al di sotto dei 2 anni La stima è di 970 malattie invasive/anno nei bambini al di sotto dei 5 anni, delle quali 680 dovute a sierotipi contenuti nel vaccino coniugato 7-valente. Al di sotto dei 2 anni, la stima è di 660 IPD/anno, di cui 420 dovute a sierotipi contenuti nel vaccino. I decessi da IPD sono 19/anno al di sotto dei 5 anni e 14/anno al di sotto dei 2 anni. I bambini con esiti permanenti sono, in queste due fasce d età, rispettivamente 38 e 29 per anno.

28 Il nuovo Calendario della Germania: le basi della decisione (3) Prevedendo di raggiungere una copertura dell 80% (basandosi su un efficacia vaccinale del 97%) e sull attuale diffusione dei sierotipi vaccinali in Germania, si è stimato una riduzione delle IPD nei primi 2 anni di vita pari al 53%. Qualora fosse raggiunta una copertura vaccinale inferiore (50%), la riduzione delle IPD nella stessa fascia d età sarebbe del 34%. Tali stime sono conservative e non tengono conto degli effetti indiretti (herd immunity).

29 Con un ragionevole e metodico ricorso all approfondimento diagnostico mediante emocolture tra i pazienti ricoverati 11,3 per I.S.S. Anno 2002

30 Studi di sorveglianza attiva da parte dei pediatri (infezioni invasive) Incidenza Triveneto 58,9 per (IC 95% : 30, ) < 3 anni di età ISPPD-4 (4th Int- Symposium on Pneumococci and Pneumococcal Diseases) May 9-13, 2004, Helsinki, Finland Incidenza Sassari 46.1 per (IC 95% : ) < 5 anni di età Journal of Preventive Medicine and Hygiene 2005; 46(3):

31 Piemonte SORVEGLIANZA DI LABORATORIO delle INFEZIONI BATTERICHE INVASIVE in Regione Piemonte Risultati attività anno 2005 (Aprile 2006) tabella 8.3 Casi e stime dei tassi di incidenza di infezioni invasive da S. pneumoniae Anno 2005 Numero casi Incidenza/ * Classi d età Meningite Sepsi Totale Meningite Sepsi Totale 0-11 mesi ,7 13,3 16, mesi ,0 13,5 17,5 0 4 anni ,8 8,2 12, anni ,7 3,9 5,6 65 anni e oltre ,4 9,7 12,1 Tutte le età 51*^ 166^ 217 1,2 3,8 5,0 *inclusi 4 casi identificati con PCR, di cui 1fra o-4 aa d età e 1 fra 0-14 aa d età ^inclusi 1 caso fra le meningiti (nella fascia di età 0-14 aa) e 1 caso fra le seps (nella fascia di età 0-4 aa) Non confermati al laboratorio nazionale di riferimento. Probabilmente le condizioni di trasporto hanno reso i ceppi non più vitali.

32 Copertura del vaccino coniugato a 7 valenze contro le malattie invasive pediatriche in Italia Nei bambini sotto i 2 anni, il vaccino coprirebbe: Approssimativamente il 70% dei sierotipi che causano malattia invasiva Fino al 77% dei ceppi resistenti ai macrolidi e fino al 75% di quelli resistenti alla penicillina da isolati clinici appartengono a sierogruppi vaccinali (Tancredi F., Schito G.C.,ESPID, Tampere, May 26-28, 2004)

33 I programmi di vaccinazione in Europa Ad oggi, hanno introdotto la vaccinazione anti-pneumococcica coniugata nei programmi di immunizzazione dell infanzia i seguenti Paesi: Regno Unito Germania Norvegia Svizzera Svezia Olanda Lussemburgo Grecia

34 Stato dell arte sulle modalità di offerta del vaccino 7-PCV in Italia, per Regione (Aggiornamento a maggio 2006)

35

36 Italia Indagine di copertura vaccinale ICONA 2003 Coperture nei bambini con patologie di base 1 dose 2 dosi 3 dosi Pneumo (IC95%) 6,3 (1,7-10,9) 4,8 (0,7-8,8) 2,4 (0,1-4,6) Influenza (IC95%) 7,9 (3,3-12,8) 5,6 (1,6-9,5) -

37 Regione Puglia (riportato da Dr. M. Conversano) in quelle ASL in cui già da tempo era avviata in forma gratuita la vaccinazione antipneumococcica si sono registrati, al termine previsto della Campagna contro Morbillo e Rosolia congenita, livelli di copertura vaccinale elevatissimi (pari al 98% della popolazione target). Nelle altre ASL, nelle quali la vaccinazione antipneumococcica non era offerta da tempo, si sono invece avuti risultati di gran lunga inferiori.

38 Analisi spesa farmaceutica, prevenzione e vaccini Spesa farmaceutica 11,089 MLD Farmac. Prevenz. Vaccini Omeprazolo Fonte: Sole 24Ore; Colombo et al. Annali d Igiene 2005 Spesa Prevenzione Allocata 550 ML (5%) Spesa reale Prevenzione 316 ML (2,84%) Spesa Vaccini 128 ML (1%) Omeprazolo spesa 350 ML

39 Confronto spesa vaccini e primi 5 principi attivi Mio Ū Vaccini* Omeprazolo simvastatina atorvastatina amlopidina amox+calv * Stima della spesa massima, incluso l uso estensivo dei vaccini per PnC e MnC Fonte: OSMED 2003 e G. Colombo

40 Am J Prev Med 2006; 31: 52-61

41 Priorità degli interventi: costi o morbosità? Am J Prev Med 2006; 31: 52-61

42 Priorità degli interventi: costi o morbosità?

43 Decision Making in Sanità Pubblica VALORI EVIDENZE RISORSE Fonte: Dr.V. Demicheli

44 The Lancet, 2005

45 Conclusioni (1) Il vaccino coniugato si è dimostrato molto efficace nella prevenzione delle forme di malattia invasiva dovute ai sierotipi vaccinali e, sia pur ad un livello più modesto, per le polmoniti confermate radiologicamente Ha avuto un rapido impatto sul campo negli USA, sia nei vaccinati che nelle fasce di età adulta e anziana, grazie all effetto di immunità di gregge E necessaria un attenta sorveglianza epidemiologica nelle popolazioni vaccinate, per verificare la persistenza dell impatto a lungo termine del vaccino. Fino ad ora il fenomeno del replacement, pur presente, è modesto non limita sostanzialmente i benefici della vaccinazione

46 Conclusioni (2) I dati di sorveglianza italiani pongono il nostro Paese a livelli di incidenza del tutto comparabili con quelli di altre nazioni europee che hanno introdotto la vaccinazione routinaria dell infanzia Le misure di prevenzione devono essere valutate con criteri che includano l impatto globale sul carico di malattia, sul disagio sociale, sui costi diretti ed indiretti, e la loro efficienza deve essere comparata non solo con quella di altre misure di prevenzione, ma con l efficienza della spesa sanitaria nel suo complesso

47 Visto che la luce viaggia più veloce del suono, sarà per questo che molte persone appaiono brillanti finché non le senti parlare?

48 Different hypotesis for remarkable decline in IPD among the elderly