Protocollo Studio Colt-Two- versione 1.1 del 18/07/2016 U.O. ONCOLOGIA MEDICA, AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI PONTEDERA

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1 Fondazione per le Attività di Ricerca in Oncologia U.O. ONCOLOGIA MEDICA, AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI PONTEDERA Università degli studi di Pisa Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. (Studio COLT TWO) 1

2 COORDINATORI DELLO STUDIO Dr. Giacomo Allegrini Prof. Alfredo Falcone Azienda Usl Toscana Nord Ovest, Zona Valdera - Alta Val di Cecina, U.O.C. Oncologia Medica, P.O. Felice Lotti, Pontedera Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, U.O. Oncologia Medica II Universitaria- Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara, Pisa Tel.: Fax: e@mail: g.allegrini@uslnordovest.toscana.it Tel.: /3 Fax: e@mail: a.falcone@med.unipi.it ALTRI SPERIMENTATORI Dr. Luigi Coltelli Dr.ssa Laura Ginocchi Dr.ssa Sara Lucchesi Dr. Andrea Antonuzzo Dr. Andrea Fontana Dr.ssa Barbara Salvadori Prof. Romano Danesi Dr. Guido Bocci Dr. Renato Galli Dr.ssa Gianna Gambaccini Dr.ssa Enrica Casini Azienda Usl Toscana Nord Ovest, Zona Valdera - Alta Val di Cecina, U.O.C. Oncologia Medica, P.O. Felice Lotti, Pontedera Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana, U.O. Oncologia Medica II Universitaria- Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara, Pisa Università di Pisa Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale Azienda Usl Toscana Nord Ovest, Zona Valdera - U.O. Neurofisiopatologia, P.O. Felice Lotti, Pontedera Tel.: /450 Fax: e@mail: luigi.coltelli@uslnordovest.toscana.it, lauraginocchi@hotmail.it, lucchesisara@libero.it Tel.: /3 Fax: e@mail: andrea.antonuzzo@tin.it andrea.fontana@aruba.it b.salvadori@yahoo.it Tel.: / fax: e@mail: romano.danesi@unipi.it guido.bocci@med.unipi.it Tel.: Fax: e@mail: renato.galli@uslnordovest.toscana.it gianna.gambaccini@uslnordovest.toscan a.it enrica.casini@uslnordovest.toscana.it CLINICAL TRIAL ADMINISTRATION E DATA MANAGMENT Dr. Luca Boni Dr.ssa Chiara Finale ITT, Istituto Toscano Tumori, Via Taddeo Alderotti, 26/N, Firenze Azienda Usl Toscana Nord Ovest, Zona Valdera - Alta Val di Cecina, U.O.C. Oncologia Medica, P.O. Felice Lotti, Pontedera Tel.: Fax: 055- e@mail:luca.boni@ittumori.it Tel.: Fax: e@mail: chiarafinale@libero.it seg.scie-onco@uslnordovest.toscana.it 2

3 Fondazione per le Attività di Ricerca in Oncologia U.O. ONCOLOGIA MEDICA, AZ-USL 5 PRESIDIO OSPEDALIERO DI PONTEDERA Università degli studi di Pisa ELENCO CENTRI PARTECIPANTI: Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)- alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. (Studio COLT TWO) CITTA RESPONSABILE INDIRIZZO PONTEDERA (Centro coordinatore) Dr. Giacomo Allegrini Azienda Usl Toscana Nord Ovest, Zona Valdera - Alta Val di Cecina, U.O.C. Oncologia Medica, P.O. Felice Lotti, Pontedera PISA Prof. Alfredo Falcone Az.Ospedaliero-Universitaria Pisana, U.O. Oncologia Medica Universitaria-Polo Oncologico, Ospedale S. Chiara, Pisa. MASSA Dr. Andrea Mambrini Azienda Usl Toscana Nord Ovest, ex Usl 1 Massa e Carrara, U.O. Oncologia Medica, P.O. di Massa 3

4 PISTOIA Dr. Marco Di Lieto Azienda Usl Usl 3 Pistoia, U.O. Oncologia Medica, P.O di Pistoia 4

5 INDICE SINOSSI Pag INTRODUZIONE. Pag Il carcinoma mammario: incidenza...pag Il trattamento medico adiuvante con ormono terapia......pag Il trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema CMF....Pag La chemioterapia adiuvante con antracicline...pag La chemioterapia adiuvante a base di antracicline e taxani......pag La neuropatia periferica iatrogena da taxani.....pag Acido α-lipoico e prevenzione della neuropatia periferica.....pag RAZIONALE Pag OBIETTIVI..... Pag Primario Pag Secondari.....Pag SELEZIONE PAZIENTI... Pag Criteri di inclusione......pag Criteri di esclusione......pag DISEGNO DELLO STUDIO E ANALISI STATISTISTICA DEI DATI Pag PIANO DI TRATTAMENTO Pag Il trattamento concomitante....pag Trattamento concomitante alla chemioterapia Pag Trattamento concomitante alla chemioterapia in associazione a Liponax Sol /Placebo....Pag Metodi contraccettivi Pag Durata del trattamento.....pag Durata dello studio.... Pag Valutazione rischio/beneficio.pag VALUTAZIONE PRE-TRATTAMENTO, DURANTE TRATTAMENTO E FOLLOW-UP... Pag. 41 5

6 7.1 Valutazione pre-trattamento....pag Valutazione durante il trattamento pag Valutazione al termine del trattamento......pag Analisi di farmacocinetica...pag Velocità di conduzione nervosa.pag Follow-up..Pag Tossicità attese durante il trattamento. Pag Terapie concomitanti in caso di tossicità...pag CRITERI DI VALUTAZIONE DELLA TOSSICITA, DELLA QUALITA DI VITA...Pag RIDUZIONE DI DOSE...Pag CONSIDERAZIONI ETICHE..... Pag Consenso informato......pag DATA MANAGMENT. Pag Centri partecipanti.....pag Arruolamento...Pag Gestione e monitoraggio dati..pag EVENTI AVVERSI....Pag. 51 BIBLIOGRAFIA. Pag. 52 APPENDICI.... Pag. 58 APPENDICE I (Dichiarazione di Helsinki) Pag. 58 APPENDICE II (ECOG PS)......Pag. 63 APPENDICE III (Flow chart)......pag. 64 APPENDICE IV (lettera informativa per il paziente)....pag. 65 APPENDICE V (lettera informativa per il paziente- allegato). Pag. 73 APPENDICE VI (Consenso informato).... Pag. 74 APPENDICE VII (consenso informato-analisi farmacocinetica)..pag. 78 APPENDICE VIII (consenso alla visita neurologica e alla valutazione della velocità di conduzione nervosa)...pag. 80 APPENDICE IX (lettera per il medico curante).....pag. 82 APPENDICE X (criteri NCI).. Pag. 89 APPENDICE XI (Scheda di valutazione della NP sensoriale periferica)....pag. 91 APPENDICE XII (ADL e IADL) Pag. 93 6

7 APPENDICE XIII (FACT/Taxane)......Pag. 96 APPENDICE XIV (moduli segnalazione SAE).Pag. 99 7

8 Studio COLT TWO 8

9 1) Protocollo Studio Colt-Two- versione 1.1 del 18/07/2016 SINOSSI I/VII RAZIONALE Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO 1) La chemioterapia adiuvante migliora la sopravvivenza delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio precoce. 2) I risultati di studi clinici hanno dimostrato come la chemioterapia adiuvante determini una maggiore efficacia antitumorale, quando sono utilizzati schemi che comprendano antracicline e taxani, rispetto alle sole antracicline, soprattutto nelle pazienti a più alto rischio di ripresa di malattia (con linfonodi ascellari positivi). 3) Lo studio di Sparano e Coll., condotto in donne con diagnosi di carcinoma mammario stadio I-III, ha dimostrato come il paclitaxel somministrato con una schedula settimanale sia superiore, in termini di efficacia, ad un trattamento trisettimanale, dopo un trattamento con antracicline, con un vantaggio sia in termini di ripresa di malattia (HR=1,27; 98,3% CI 1,03-1,57; p=0,006), che di sopravvivenza (HR=1,32; 98,3% CI 1,02-1,72; p=0,01). 4) Sulla scorta dei risultati di questo e di altri studi condotti nel setting adiuvante, il trattamento adiuvante con paclitaxel settimanale è diventato uno schema ampiamente utilizzato. I dati relativi alla tossicità della schedula settimanale di paclitaxel nello studio di Sparano, hanno evidenziato un incidenza di neurotossicità di grado 2 del 27%, di cui l 8% è rappresentato da neurotossicità di grado ) L incidenza di neuropatia da trattamento con paclitaxel nel carcinoma mammario correla con la schedula di somministrazione (2%-12% di neutossicità G3-G4 nella schedula trisettimanale rispetto al 9%-24% della schedula settimanale), tempo di infusione (12% di neurotossicità G3-G4 per l infusione in 3 ore rispetto al 24% per l infusione in 1 ora) e dose cumulativa (con prevalenza di insorgenza nella schedula settimanale ad un dosaggio cumulativo di mg/mq). 6) La neurotossicità periferica (NP) è una complicanza importante del trattamento chemioterapico. Come dimostrato dall analisi retrospettiva di Tanabe, condotta in donne con carcinoma mammario operato e sottoposte a chemioterapia adiuvante con paclitaxel, la NP risulta solo parzialmente reversibile, con una persistenza ad 1 anno dal termine del trattamento del 64% e a 3 anni del 41%. Inoltre, l insorgenza di NP durante il trattamento chemioterapico può causare la riduzione o la sospensione precoce della chemioterapia stessa fino in circa il 10% dei casi, impattando sull'efficacia terapeutica. 7) La NP indotta da paclitaxel è causata dalla disgregazione della struttura dei microtubuli assonali, composti prevalentemente da β-tubulina, mediata verosimilmente dalla formazione di radicali liberi dell ossigeno 9

10 (ROS), con conseguente alterazione del sistema di trasporto assoplasmico e successiva morte cellulare. La produzione di ROS, indipendentemente dall origine, incide negativamente sulla funzionalità neuronale, poiché, da un lato, riduce l apporto di fattori nutritivi e di ossigeno e dall altro danneggia le membrane dei neuroni, responsabili della conduzione nervosa. Ne consegue che più è rapida ed efficace l attività antiossidante, minore sarà il danno cellulare, contribuendo al recupero della funzionalità neuronale. 8) Attualmente non esiste uno standard terapeutico per la prevenzione della NP da paclitaxel. 9) L acido α-lipoico (ALA) è una molecola anfipatica che svolge l'attività di cofattore per numerosi enzimi, coinvolti in molte reazioni cellulari, implicati, soprattutto, nel metabolismo glucidico e lipidico. La sua azione di promotore del glutatione, il più potente antiossidante intracellulare, gli conferisce una elevata azione antiossidante. 10) Guo e Coll. hanno condotto uno studio clinico per valutare il ruolo di ALA versus placebo nel prevenire la NP indotta da un trattamento chemioterapico a base di sali di platino (oxaliplatino e cisplatino) in pazienti con diagnosi di tumore gastroenterico, polmonare e genitourinario. I risultati dello studio hanno evidenziato la sicurezza clinica della formulazione orale solida di ALA in questo setting di pazienti, senza impatto sull'attività antitumorale del trattamento chemioterapico. L'incidenza di NP non differiva nei due bracci di trattamento (neurotossicità G 3-4 3% vs 5%, G1-2 27% vs 27%, p>0.05, rispettivamente per ALA vs placebo). 11) I dati farmacocinetici hanno dimostrato, in generale, come la formulazione orale solida di ALA presenti una scarsa solubilità in ambiente acido, una elevata instabilità ed una rapida degradazione enzimatica; tali fattori ne determinando una scarsa biodisponibilità, pari a circa il 37%, ed una breve emivita, e possono essere alla base dell inefficacia terapeutica sul controllo della neurotossicità chemioindotta. 12) Le analisi precliniche e di farmacocinetica di Chang e Carlson hanno dimostrato come una diversa formulazione orale di ALA, liquida piuttosto che solida, con l utilizzo della sola forma enantiomerica R salificata (R-ALA), ne incrementino la biodisponibilità plasmatica, potenziandone l efficacia clinica. 13) Recentemente, i dati degli studi di Ceriello e Giacco hanno evidenziato una maggiore attività della formulazione orale liquida di R-ALA (Liponax Sol ), rispetto alla formulazione solida di ALA, nella riduzione dell incidenza della neurotossicità diabetica. 14) Alla luce dei risultati degli studi condotti nel setting di pazienti con neuropatia diabetica, Liponax Sol 300 mg fl è stato registrato come integratore alimentare coadiuvante nel trattamento di polineuropatie diabetiche, neuropatie periferiche sensoriali, dolore neuropatico con parestesie, radicolopatie, sindromi canalicolari e piede diabetico. 10

11 15) Sulla base di questi presupposti, è stata condotta, presso il nostro centro, una valutazione sul ruolo terapeutico di ALA in 24 pazienti che avevano sviluppato una NP durante il trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale, in associazione a trastuzumab nelle donne Her2 positive. Alle pazienti è stato somministrato Liponax Sol 300 mg 1 fl die continuativamente fino ad evidenza clinica di peggioramento o risoluzione della NP. Il trattamento si è dimostrato attivo in termini di controllo della NP in 20 (83.3%) pazienti, consentendo di terminare la chemioterapia in 21 (87.5%) pazienti. 16) Partendo da queste premesse, abbiamo disegnato uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, di fase II, comparativo con lo scopo di andare a valutare il ruolo della nuova formulazione liquida orale di ALA nella prevenzione della NP in donne con diagnosi di tumore mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. 11

12 SINOSSI II/VII Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO Primario - Valutare l efficacia della formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico rispetto al placebo nella prevenzione della neuropatia periferica (NP) sensoriale in donne con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte a chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel somministrato con schedula settimanale. La comparsa di NP sensoriale verrà valutata in accordo alla scala NCI-CTC versione Le pazienti in cui sarà stato osservato un grado di NP sensoriale 2 verranno classificate come fallimenti del trattamento preventivo. Secondari OBIETTIVI - Valutare le tossicità legate al trattamento con Liponax Sol. - Valutare l impatto del trattamento con Liponax Sol sulla qualità di vita delle pazienti attraverso l uso di test validati (FACT/Taxane versione 4). - Stimare l incidenza della NP sensoriale. - Stimare il tempo di insorgenza della NP sensoriale. - Stimare il tempo di risoluzione della NP sensoriale. - Valutare tutte le tossicità correlate al trattamento chemioterapico in associazione ad acido (R)-α lipoico/placebo. - Valutare in un gruppo di pazienti la cinetica di paclitaxel. - Valutare la velocità di conduzione in un gruppo di pazienti che abbiano sviluppato una NP sensoriale di grado 2. CRITERI DI INCLUSIONE 1) Donne con diagnosi istologica di carcinoma della mammella infiltrante candidate a chemioterapia adiuvante o primaria con schedula terapeutica contenente paclitaxel settimanale in monoterapia ± trastuzumab quando indicato; 2) Età 18 anni; 3) ECOG PS 0-1; 4) Compliance adeguata all'assunzione domiciliare dell'acido Liponax Sol /placebo. 5) Consenso informato firmato e datato. Per quanto riguarda gli schemi chemioterapici sequenziali, sarà possibile randomizzare le pazienti anche dopo l inizio del trattamento chemioterapico, purché non sia ancora iniziato il trattamento con paclitaxel. 12

13 In caso di Her2 positività, sarà possibile somministrare trastuzumab in associazione a paclitaxel, per poi proseguirlo in monoterapia al termine della chemioterapia. CRITERI DI ESCLUSIONE 1) Diabete, secondo la definizione dell ADM: - riscontro di almeno due valori di glicemia a digiuno 126 mg/dl (per digiuno si intende almeno 8 ore di astensione dal cibo); - riscontro di glicemia casuale 200 mg/dl indipendentemente dall assunzione di cibo, in presenza di sintomi tipici della malattia (poliuria, polidipsia calo ponderale); - glicemia 2 ore dopo carico orale di glucosio ( OGTT ) 200 mg/dl (eseguito con 75 g di glucosio). 2) Neuropatie preesistenti (polineuropatie diabetiche, radicolopatie, sindromi canalicolari, neuropatia insorta durante il trattamento chemioterapico che precede la schedula di paclitaxel in monoterapia); 3) Storia di abuso di alcool o sostanze stupefacenti; 4) Sindromi da malassorbimento; 5) Gastrectomia totale o parziale; 6) Infezioni in atto o malattie metaboliche scompensate; 7) Assunzione di integratori di qualsiasi tipo; 8) Precedenti trattamenti chemioterapici a base di taxani o Sali di platino; 9) Donne in gravidanza o in allattamento; 10) Ipersensibilità ai componenti di Liponax Sol/placebo. 13

14 SINOSSI III/VII Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO DISEGNO DELLO STUDIO PIANO DI TRATTAMENTO Studio multicentrico, randomizzato verso controllo-placebo, in doppio cieco, di fase II, comparativo di prevenzione della NP sensoriale iatrogena con acido (R)-α-lipoico. Assumendo che la proporzione di fallimenti, riscontro di NP sensoriale di grado 2, nel braccio trattato con placebo sia pari al 27%, la formulazione liquida orale di a acido (R)-α-lipoico verrà considerata promettente per il trattamento preventivo della NP sensoriale da paclitaxel nel caso dovesse dimostrarsi in grado di portare la proporzione di fallimenti al 15%, corrispondente ad una riduzione relativa del 44%. Arruolando un totale di 276 pazienti, con un rapporto di assegnazione 1:1, corrispondente a 138 pazienti per braccio, lo studio avrà una potenza pari al 90%, nei confronti di un test del chi-quadrato per eterogeneità ad una coda ed un tasso di errore di I tipo del 15%. Un tasso di errore di I tipo di questa entità è giustificato dalla natura esplorativa dello studio, che si prefigge di verificare se esistano evidenze cliniche preliminari relative alla capacità di prevenire la NP sensoriale durante trattamento con paclitaxel da parte della formulazione liquida orale di acido (R)-α-lipoico. Al momento della randomizzazione, le pazienti verranno stratificate per: - Età 65 anni vs 65 anni; - Trattamento concomitante con trastuzumab o meno; - Precedente trattamento chemioterapico prima dell inizio della schedula settimanale di paclitaxel o meno. Le pazienti arruolate in studio saranno sottoposte a trattamento chemioterapico adiuvante o neoadiuvante comprensivo di 12 somministrazioni settimanali di paclitaxel in associazione ad Liponax Sol o placebo e randomizzate 1:1 in uno dei seguenti bracci di trattamento: Braccio A: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL 0.9% in minuti con somministrazione settimanale per 12 settimane consecutive associato all assunzione orale di Liponax Sol 300 mg 1 fl al die, dal primo giorno della prima somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo la dodicesima somministrazione di paclitaxel. Braccio B: Paclitaxel 80 mg/mq e.v. in 500 ml di soluzione fisiologica NaCL 0.9% in minuti con somministrazione settimanale per 12 settimane consecutive associato all assunzione orale di Placebo 1 fl al die, dal primo giorno della prima somministrazione di paclitaxel fino al settimo giorno dopo 14

15 la dodicesima somministrazione di paclitaxel. Le pazienti possono aver ricevuto un trattamento adiuvante a base di antracicline prima dell inizio della schedula settimanale di paclitaxel. E' consentita l'associazione di trastuzumab a paclitaxel nelle pazienti Her2 positive. 15

16 SINOSSI IV/VII Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO VALUTAZIONI DA EFFETTUARSI PRE- TRATTAMENTO DURANTE IL TRATTAMENTO E FOLLOW-UP VALUTAZIONE BASALE Entro 1 settimana dall inizio della terapia con paclitaxel: - Raccolta dell anamnesi; - Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4). VALUTAZIONE DURANTE IL TRATTAMENTO Ad ogni somministrazione settimanale di paclitaxel: - valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione della scheda di raccolta dati Scheda di valutazione settimanale della neurotossicità periferica sensoriale. - Esame obiettivo; - Due prelievi ematochimici a digiuno (almeno 8 ore di astensione dal cibo) volto a valutare il valore basale della glicemia; - Prelievo della BHCG per escludere una gravidanza nelle pazienti non ancora in menopausa; - valutazione delle eventuali tossicità riscontrate durante il trattamento, in accordo alla scala NCI-CTC versione Alla VI somministrazione settimanale di paclitaxel le pazienti dovranno compilare: - Test FACT/Taxane (versione 4). AL TERMINE DELLA TERAPIA CON PACLITAXEL - Valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione della scheda di raccolta dati Scheda di valutazione settimanale della neurotossicità periferica sensoriale. - Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4). OGNI MESE FINO ALLA RISOLUZIONE DELLA NEUROTOSSICIA - valutazione della NP sensoriale (incluso grading, tempo di insorgenza dall inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel) attraverso la compilazione della 16

17 Scheda di valutazione settimanale della neurotossicità periferica sensoriale. - Compilazione da parte del paziente del Test FACT/Taxane (versione 4). 17

18 SINOSSI V/VII Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO ANALISI DI FARMACO CINETICA Per le prime 20 pazienti in studio che avranno dato il loro consenso (10 pazienti per ciascun braccio di trattamento) verranno eseguiti dei prelievi di sangue venoso periferico di farmacocinetica, al primo e al terzo ciclo di trattamento con paclitaxel, ai seguenti time points: - basale; - a fine infusione di paclitaxel; - dopo 30 minuti, dopo 1 ora, dopo 2 ore, dopo 3 ore, dopo 6 ore dalla fine dell infusione di paclitaxel. VELOCITA DI CONDUZIONE NERVOSA Per un gruppo di pazienti, che avranno dato il loro consenso, e che in corso di trattamento con paclitaxel svilupperanno una NP sensoriale di grado 2, verrà eseguita una visita neurologica clinica con la valutazione della velocità di conduzione nervosa su nervo ulnare, nervo sciatico popliteo esterno e nervo surale, bilateralmente. 18

19 SINOSSI V/VII Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido(r)-alfa-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO DURATA DEL TRATTAMENTO Il trattamento verrà proseguito per tutte le somministrazioni previste e sospeso solo per: tossicità inaccettabile (eventi avversi gravi); rifiuto del paziente a proseguire. TOSSICITÀ ATTESE DURATA DELLO STUDIO CENTRI PARTECIPANTI REGISTRAZIONE DEI PAZIENTI DATA MANAGEMENT Le tossicità saranno valutate con i criteri NCI versione 4.03 (vedi in appendice). Il reclutamento inizierà dopo approvazione da parte del Comitato Etico e avrà la durata di tre anni. La U.O.C. Oncologia Medica dell Ospedale F. Lotti (Pontedera), la U.O. Oncologia Medica dell Ospedale S. Chiara (Pisa), la U.O Oncologia Medica dell Ospedale di Massa Carrara, la U.O. Oncologia Medica di Pistoia. La U.O. Farmacologia Clinica della Azienda USL Toscana Nord Ovest, Ospedale S. Chiara, Pisa. La U.O. Neurofisiopatologia dell Ospedale F. Lotti (Pontedera). L analisi dei dati sarà svolta dal Dr. Luca Boni Responsabile del Clinical Trials Coordinating Center (CTCC), Istituto Tumori Toscana (ITT), presso il Department of Oncology AOU Careggi. La registrazione e successiva randomizzazione sarà centralizzata e verrà eseguita dal Dr. Luca Boni, tramite la compilazione di una scheda di registrazione telematica, disponibile sul sito Il centro raccolta dati è l ufficio sperimentazioni cliniche dell U.O. Oncologia Medica di Pontedera che può essere contattato al n o a mezzo fax al n Le schede raccolta dati dovranno essere inviate periodicamente al centro raccolta dati a mezzo fax o per corriere espresso I data management dello studio verranno effettuatati dall Ufficio Sperimentazioni Cliniche della U.O.C. Oncologia Medica di Pontedera centro coordinatore dello studio mediante visite periodiche di personale incaricato a questo scopo per la verifica dei dati inseriti nel database dello studio. Qualsiasi evento avverso serio che si verifichi durante il periodo dello studio deve essere segnalato e seguito fino a risoluzione. La segnalazione deve essere fatta entro 24 ore dall insorgere dell evento al centro coordinatore dello studio presso l Ufficio Sperimentazioni Cliniche della U.O. Oncologia Medica di Pontedera inviando l apposita scheda che si trova nelle appendici del 19

20 protocollo via fax al numero GESTIONE SAE Per evento avverso (AE) si considera qualunque segno, sintomo o malattia che si sviluppa o peggiora durante il trattamento in studio. Qualsiasi malattia intercorrente deve essere registrata come un evento avverso. Anomalie di laboratorio devono essere considerate eventi avversi quando: determinano abbandono dallo studio sono associate a evento avverso serio necessitano di trattamento o di ulteriori accertamenti Si definisce evento avverso serio (SAE) qualsiasi evento avverso che determini: decesso pericolo di vita ospedalizzazione inabilità persistente Qualsiasi SAE che si verifichi durante il periodo dello studio deve essere segnalato e seguito fino a risoluzione. La segnalazione deve essere fatta entro 24 ore dall insorgere dell evento all Ufficio Sperimentazioni Cliniche della U.O. Oncologia Medica di Pontedera inviando l apposita scheda che si trova nelle appendici del protocollo via fax al numero 0587/

21 SINOSSI VI/VI Studio pilota di prevenzione della neurotossicità periferica iatrogena con acido (R)-α-lipoico, in pazienti con diagnosi di carcinoma mammario sottoposte ad una chemioterapia adiuvante o neoadiuvante con paclitaxel settimanale. Studio COLT TWO FLOW CHART DELLO STUDIO VISITA Ad ogni Al VI ciclo Al termine Ogni mese fino VALUTAZIONE BASALE ciclo di paclitaxel di paclitaxel della terapia con alla risoluzione della paclitaxel* neurotossicità Anamnesi X Esame obiettivo X Due prelievi ematici della glicemia a digiuno X Prelievo ematico BHCG X Valutazione della NP incluso grading, tempo di insorgenza dall inizio della chemioterapia con paclitaxel, tempo di miglioramento/risoluzione dal termine della chemioterapia con paclitaxel X X X Valutazione della tossicità criteri NCI X X X Test FACT/GOG-NTX-12 X X X X 21

22 1.0 INTRODUZIONE 1.1 Il Carcinoma mammario: incidenza Il carcinoma della mammella è la neoplasia maligna del sesso femminile a più elevata incidenza nei paesi industrializzati. In Italia ogni anno si registrano circa nuovi casi e decessi. Questi dati rendono chiaramente conto di come il carcinoma della mammella sia da considerarsi una patologia ad elevato impatto sociale. Dal 1990 è stata osservata una netta riduzione del tasso di mortalità per il carcinoma mammario in particolare nei paesi occidentali, dovuta ad una più ampia diffusione delle campagne di screening e per i progressi ottenuti nel campo della terapia medica adiuvante, chemioterapica ed ormonoterapica Il trattamento medico adiuvante con ormonoterapia I risultati di numerosi studi clinici hanno dimostrato l efficacia della ormonoterapia adiuvante con tamoxifen nel trattamento delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario. La meta-analisi dell Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) condotta su circa pazienti, ha confermato dopo un follow up mediano di circa 15 anni come, nelle pazienti con recettore estrogenico positivo, un trattamento ormono-terapico adiuvante con tamoxifen per 5 anni riduca del 31% il rischio annuale di recidiva di malattia (SE 0,03 2p<0,00001) e del 24% il rischio annuale di morte per carcinoma mammario dopo chirurgia (SE 0,03 2p<0,00001). Tale dato è risultato indipendente dall età della paziente, da altre caratteristiche tumorali (compresa la positività o meno del recettore progestinico) e dall utilizzo di un trattamento chemioterapico adiuvante 2. Dati di attività del trattamento ormono-terapico adiuvante confermati dagli studi con la nuova classe degli Inibitori dell aromatasi utilizzati, sia nella modalità di switch a completamento dei 5 anni di terapia dopo 2-3 anni di tamoxifen, che nella modalità upfront in sostituzione del tamoxifen per 5 anni totali. I risultati dello switch dopo 2-3 anni di tamoxifen con exemestane nei pazienti con recettori ormonali positivi, hanno dimostrato di ridurre il rischio di recidiva di malattia del 24% (95% CI 0,66-0,88 p<0,0001) e quello di morte del 17% (95% CI 0,69-1,00 p=0,05) rispetto al solo Tamoxifen 3. Anche i risultati della modalità di inizio up-front hanno dimostrato di ridurre il rischio di ripresa di malattia 18

23 sia con l utilizzo per 5 anni del letrozolo (18% di riduzione del rischio; 0,82 95% CI 0,71-0,95 p=0,007) che con l utilizzo per 5 anni dell anastrozolo (15% di riduzione del rischio; 0,85 95% CI 0,76-0,94 p=0,003) rispetto al trattamento con tamoxifen 4,5. Nonostante il ruolo fondamentale ormai riconosciuto al trattamento ormonale, sempre i risultati della meta-analisi dell EBCTCG dimostrano come il rischio di ripresa di malattia si riduca con l utilizzo di un trattamento chemioterapico adiuvante indipendentemente dal trattamento ormonale, confermando come nella pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella i due trattamenti medici debbano essere integrati per ottenere il massimo del beneficio. Trattamento chemioterapico che rimane invece esclusivo nelle donne con recettori ormonali negativi. 1.3 Il trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema CMF La prima evidenza di un vantaggio di un trattamento chemioterapico adiuvante risale alla pubblicazione nel 1975 dei risultati di un lavoro condotto da Bonadonna e coll., quando si dimostrò per la prima volta in donne con diagnosi di carcinoma della mammella e linfonodi ascellari positivi che un trattamento chemioterapico adiuvante somministrato secondo lo schema CMF (ciclofosfamide 100 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14, methotrexate 40 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, fluorouracile 600 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, con cicli ripetuti ogni 28 giorni per 12 cicli totali) era in grado di ridurre l incidenza di ripresa di malattia nelle pazienti sottoposte al trattamento chemioterapico rispetto alla sola chirurgia (26,3% vs 45%, p=0,0001) 6. Ad un follow up di 28,5 anni questi risultati sono stati confermati, dimostrando come lo schema CMF sia in grado di ridurre del 29% il rischio relativo di ripresa di malattia (HR=0,71 95% CI, 0,56-0,91 p=0,005) e del 21% il rischio relativo di morte (HR=0,79 95% CI, 0,63-0,98 p=0,04) 7. Risultati confermati dalla overview condotta dall EBCTCG su oltre pazienti trattate con un regime chemioterapico adiuvante rispetto alla sola chirurgia pubblicata nel 1998 e con un up-date nel 2005, dove lo schema CMF ha dimostrato di ridurre, in particolare nelle pazienti con tumore mammario in stadio precoce di età compresa tra i 50 e 69 anni del 19% (HR=0,81 SE=0,03) l'incidenza annuale di recidiva di malattia e del 10% (HR=0,90 SE=0,03) quella di morte. 2,8 1.4 Il trattamento chemioterapico adiuvante con antracicline 19

24 Le antracicline, adriamicina e il suo analogo epirubicina, appartenenti alla classe degli antibiotici antitumorali, si sono dimostrate tra i farmaci con la maggiore attività antitumorale nel trattamento delle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio avanzato. I risultati nella malattia metastatica, hanno dimostrato un attività antitumorale dell adriamicina compresa tra il 35% e il 50% in prima linea e di circa il 25-30% in seconda linea. 9 I risultati dell utilizzo delle antracicline in associazione, sempre nel setting metastatico, con la ciclofosfamide (secondo gli schemi AC o EC) o con la ciclofosfamide e il 5-Fluoruracuile (secondo gli schemi FDAC o FEC) hanno dimostrato in diversi studi di fase III un vantaggio in termini di sopravvivenza libera da ripresa di malattia e in termini di sopravvivenza globale rispetto allo schema CMF I risultati dello studio di fase III del French Epirubicin Study Group del 1988 di confronto tra lo schema FAC (fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, adriamicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, con cicli ripetuti ogni 21 giorni) e il regime FEC (fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, epirubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, con cicli ripetuti ogni 21 giorni) hanno dimostrato, a parità di efficacia in termini di tempo a progressione, una minore incidenza di tossicità gastrointestinali, ematologiche e cardiologiche per lo schema FEC. In particolare l analisi del numero dei cicli di trattamento con incidenza di tossicità ematologiche di grado 2-4 secondo la scala WHO, sono passati dal 13,1% dello schema FAC al 10% dello schema FEC (p=0,03) 17 Questa maggiore efficacia antitumorale rispetto al regime CMF nella malattia metastatica, ha favorito lo studio delle antracicline anche nel setting adiuvante. Diversi studi hanno posto a confronto un trattamento adiuvante con schemi contenenti antracicline (FAC o FEC/CEF) verso il classico CMF. In particolare i risultati dello studio di Levine del Canada Clinical Trials Group del 2005 di confronto tra un CMF classico ed un CEF (somministrato secondo lo schema fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, epirubicina 60 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, ciclofosfamide 75 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14), condotto nelle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio iniziale e linfonodi ascellari positivi, hanno dimostrato, ad un follow-up mediano di 10 anni, un vantaggio per il trattamento secondo lo schema FEC in termini di sopravvivenza libera da ripresa di malattia (DFS), con un vantaggio assoluto del 7% (45% vs 52%, p=0,007), e in termini di sopravvivenza globale (OS), con un vantaggio assoluto del 5% (58% verso 62%, p=0,047). La tossicità, compresa quella cardiologica, è risultata accettabile con un incidenza di scompensi cardiaci congestizi dell 1,1% rispetto allo 0,3% del CMF

25 Anche i risultati dello studio condotto da Ejlertsen e coll. nel trattamento chemioterapico adiuvante del carcinoma mammario, dopo un follow up mediano di 10 anni, hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo per lo schema CEF sia in DFS con riduzione relativa del rischio del 16% (95% CI, 0,71-0,79, p<0,04), che in OS con riduzione relativa del rischio del 21% (95% CI, 0,66-0,94, p<0,01) rispetto allo schema CMF. Tale vantaggio per lo schema CEF si è mantenuto anche nelle pazienti con linfonodi ascellari negativi sia in DFS (HR 0,82 95% CI 0,55-1,24) che in OS (HR 0,47 95% CI 0,28-0,78). 19 Questi dati sono stati infine confermati dai risultati dell overview dell EBCTCG pubblicata nel 2005 dove i regimi a base di antracicline, rispetto alla combinazione di ciclofosfamide, metotrexate e 5-fluorouracile, hanno ridotto il tasso annuale di morte per tumore della mammella; in particolare tale riduzione è stata del 17% nei pazienti con età compresa tra i 50 e 69 anni (HR=0,83 SE=0,05) Il trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline e taxani. Regimi sequenziali verso la combinazione. Dagli anni '90 il trattamento con taxani (docetaxel e paclitaxel) ha avuto un progressivo sviluppo nel trattamento delle pazienti con diagnosi di tumore mammario, sia nella malattia metastatica che nel setting adiuvante. In particolare il paclitaxel si è dimostrato particolarmente attivo anche nelle pazienti con diagnosi di carcinoma mammario metastatico già pre-trattate con schemi contenenti antracicline, mostrando tassi di risposta del 30%; I risultati dello studio di Bishop e coll. hanno inoltre dimostrato come il paclitaxel somministrato alla dose di 200 mg/mq e.v. ogni tre settimane sia superiore allo schedula di trattamento chemioterapico CMFP (ciclofosfamide 100 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14, methotrexate 40 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, 5-fluorouracile 600 mg/mq e.v. giorno 1 e 8, prednisone 40 mg/mq per via orale dal giorno 1 al giorno 14, con cicli ripetuti ogni 28 giorni), in termini di sopravvivenza globale (mediana 17,3 mesi vs 13,9 mesi, p=0,025) nelle pazienti non pre-trattate con chemioterapia. 22 L attività antitumorale del paclitaxel, come evidenziato dai risultati dello studio del CALGB, è dipendente dalla schedula di somministrazione con un vantaggio per la schedula settimanale (80 mg/mq) rispetto a quella trisettimanale (175 mg/mq), sia in termini di TTP mediana (9 mesi verso 5 mesi, HR=1.43, p<0,0001), che di OS mediana (24 mesi vs 12 mesi HR=1,28, p=0,0092)

26 Diversi studi di fase III hanno inoltre valutato l aggiunta dei taxani al trattamento chemioterapico a base di antracicline. In particolare i risultati dello studio condotto da Jassem e coll. nel trattamento chemioterapico di prima linea del carcinoma mammario metastatico, ad un follow up mediano di 29 mesi, hanno dimostrato un vantaggio statisticamente significativo per lo schema AT (doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, paclitaxel 220 mg/mq e.v. giorno 2 con cicli ripetuti ogni 21 giorni), sia in TTP mediano (8,3 mesi vs 6,2 mesi, p=0,034), che in OS mediana (23,3 mesi vs 18,3 mesi p=0,013) rispetto allo schema FAC. 24 Sulla base di questi risultati nella malattia metastatica, sono stati condotti diversi studi clinici di fase III, i cui risultati hanno dimostrato come l aggiunta dei taxani alle antracicline al trattamento chemioterapico adiuvante riduca il rischio di ripresa di malattia rispetto al trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline. In particolare Mamounas e coll. hanno condotto uno studio clinico di fase III dove pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella con linfonodi ascellari positivi radicalmente operate sono state randomizzate a ricevere 4 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema AC (doxorubicina a tre diversi dosaggi di 60,75 e 90 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 600 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni), verso un trattamento sequenziale composto da 4 cicli di AC seguiti da 4 cicli di paclitaxel somministrato alla dose di 175 mg/mq e.v. giorno1 (con cicli ogni 21 giorni) (AC-PTX). I risultati dello studio hanno dimostrato, ad un follow up mediano di cinque anni, un vantaggio statisticamente significativo per il braccio sequenziale AC-PTX in termini di tempo libero da ripresa di malattia (76% verso 72%), con una riduzione relativa del rischio del 17% (RR=0,83; 95% CI, 0,72-0,95; p=0,006). Il regime AC-PTX ha inoltre dimostrato di possedere un buon profilo di tossicità, in particolare con un incidenza di neutropenia febbrile del 3% durante il trattamento con paclitaxel. 25 Dati di efficacia confermati dai risultati dello studio clinico di fase III di Rochè e coll. su 1999 pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella radicalmente operate e con linfonodi positivi randomizzate a ricevere 6 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema FEC (5-fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, epidoxorubicina 100 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni) per 6 cicli, verso un trattamento di 3 cicli secondo lo schema FEC, seguiti da un trattamento sequenziale per 3 cicli di docetaxel somministrato alla dose di 100 mg/mq e.v. giorno1, con cicli ogni 21 giorni (FEC-T). I risultati dello studio hanno dimostrato, ad un follow up mediano di 60 mesi, una riduzione relativa del 18% del rischio di ripresa di malattia 22

27 (p=0,012) ed una riduzione relativa del 27% del rischio di morte (p=0,017) per lo schema sequenziale FEC-T. 26 Trattamento adiuvante con taxani che è stato valutato anche in combinazione alle antracicline, dimostrando una maggiore efficacia della combinazione rispetto alle sole antracicline ma con una maggiore incidenza di tossicità rispetto ad uno schema sequenziale con antracicline e taxani. In particolare i risultati dello studio clinico di fase III di Martin e coll. su 1491 pazienti con diagnosi di carcinoma della mammella radicalmente operate e con linfonodi positivi randomizzate a ricevere 6 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema FAC (5-fluorouracile 500 mg/mq e.v. giorno 1, doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni), verso un trattamento sempre per 6 cicli totali secondo lo schema TAC (docetaxel 75 mg/mq e.v. giorno 1, doxorubicina 50 mg/mq e.v. giorno 1, ciclofosfamide 500 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni), hanno dimostrato, ad un follow up mediano di 55 mesi, una riduzione relativa del 28% del rischio di ripresa di malattia (p=0,001) ed una riduzione relativa del 30% del rischio di morte (p=0,008) per lo schema TAC. Tale efficacia dello schema TAC è stata però gravata da un significativo incremento della tossicità. In particolare le tossicità ematologiche grado 3-4 (secondo la scala NCI versione 1.0) sono passate dal 49,3% dello schema FAC, al 65,5% dello schema TAC (p< 0,001) con un incremento anche dell incidenza di neutropenie febbrili (dal 2,5% al 24,7% con p< 0,001). 27 Un ulteriore valutazione sull utilizzo dei taxani nel setting adiuvante è stata effettuata da Perez e coll. che hanno condotto uno studio clinico di fase III (studio ECOG 1199) dove 4950 pazienti con diagnosi di carcinoma mammario in stadio I-III (in pazienti sia con linfonodi ascellari positivi che negativi ma ad alto rischio di ripresa di malattia), sono state randomizzate a ricevere 4 cicli di trattamento chemioterapico adiuvante secondo lo schema AC (doxorubicina 60 mg/mq e.v. giorno 1 e ciclofosfamide 600 mg/mq e.v. giorno 1 con cicli ogni 21 giorni) seguiti da un trattamento sequenziale con paclitaxel a somministrazione settimanale (alla dose di 80 mg/mq e.v. per 12 settimane) o trisettimanale (alla dose di 175 mg/mq e.v. giorno1, ogni 21 giorni per 4 cicli), o docetaxel a somministrazione settimanale (alla dose di 35 mg/mq e.v. per 12 settimane) o trisettimanale (alla dose di 100 mg/mq e.v. giorno 1, ogni 21 giorni per 4 cicli). I risultati dello studio hanno dimostrato, ad un follow up mediano di 63,8 mesi, rispetto al trattamento sequenziale con paclitaxel a schedula trisettimanale (considerato il trattamento standard), un vantaggio per il trattamento con paclitaxel a somministrazione settimanale, sia in termini di DFS, con una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni del 23

28 76,9% per il paclitaxel trisettimanale e del 81,5% per il paclitaxel settimanale (HR=1,27; 98,3% CI 1,03-1,57; p=0,006), che in OS, con una sopravvivenza a 5 anni del 86,5% per il paclitaxel trisettimanale e del 89,7% per il paclitaxel settimanale (HR=1,32; 98,3% CI 1,02-1,72; p=0,01). Inoltre per il trattamento sequenziale con docetaxel, i risultati hanno dimostrato con la schedula trisettimanale, un vantaggio statisticamente significativo in termini DFS rispetto al braccio di controllo (HR=1,23; 98,3% CI 1,00-1,52; p=0,02) senza differenze statisticamente significative in OS (HR=1,13; 98,3% CI 0,88-1,46; p=0,25). I risultati della schedula di somministrazione chemioterapica con paclitaxel settimanale hanno inoltre dimostrato un miglior profilo di tossicità con riduzione dell incidenza di tossicità di grado 3-4 secondo la scala WHO (28%) rispetto sia al docetaxel trisettimanale (71% con p<0,001) che al docetaxel settimanale (45% con p<0,001). Anche l incidenza di neutropenie febbrili è passata dal 16% dei braccio di trattamento chemioterapico con docetaxel trisettimanale al 1% del trattamento chemioterapico con paclitaxel settimanale. 28 Un ulteriore conferma dell efficacia di un trattamento chemioterapico adiuvante sequenziale a base di antracicline e taxani ci è giunta dai risultati della metanalisi condotta da De Laurentiis e coll. L' analisi ha incluso 13 studi randomizzati di fase III di confronto tra un trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline verso un trattamento chemioterapico adiuvante a base di antracicline e taxani. La Meta-analisi ha incluso pazienti con diagnosi di carcinoma mammario e linfonodi ascellari positivi dimostrando un vantaggio sia in termini di DFS che in termini di OS per il trattamento chemioterapico adiuvante con antracicline e taxani con una riduzione relativa del rischio di ripresa di malattia del 17% (HR=0,83, 95% CI, 0,79-0,87; p<0,00001) e del rischio di morte del 14% (HR=0,85 95% CI, 0,79-0,91; p<0,00001). Tale vantaggio si è mantenuto per tutti i sottogruppi compreso le pazienti con età superiore ai 50 anni con una riduzione relativa del rischio di ripresa di malattia del 25% (HR=0,75, 95% CI 0,67-0,85; p<0,00001). In particolare i risultati dell analisi hanno dimostrato come vi sia un trend a favore degli schemi sequenziali con antracicline e taxani rispetto ai regimi di combinazione nel confronto con i regimi contenenti solo antracicline La neuropatia periferica iatrogena da taxani. La neuropatia periferica (NP) iatrogena da taxani è una condizione che deriva dal danno o disfunzione dei nervi del sistema nervoso periferico. 24

29 Paclitaxel e docetaxel agiscono, infatti, andando a modificare la struttura dei microtubuli assonali, composti prevalentemente da βtubulina. La conseguente destabilizzazione della struttura tubulare, causa un alterazione del sistema di trasporto assoplasmico e un disturbo del flusso citoplasmatico, con successiva morte cellulare, che inizia dalle fibre nervose distali e progredisce interessando le cellule di Schwann, i corpi neuronali ed infine gli assoni. La NP può essere classificata in base al tipo di nervo periferico colpito: - Nervo sensitivo: si parla di neuropatia sensoriale, caratterizzata da una sintomatologia con distribuzione a guanti e calzini descritta come iperestesia o parestesie a livello dei polpastrelli/palme delle mani/piante dei piedi, esacerbate dal freddo. Nei casi più gravi questa sensazione può essere anche dolorosa. Possono diminuire la propriocezione e la sensibilità vibratoria, possono comparire atassia e miopatie con dolori soprattutto a carico delle gambe e spalle, debolezza muscolare e algie simil crampiformi. - Nervo motorio: la neuropatia motoria è caratterizzata da disturbi motori che possono comprendere deficit della deambulazione o dei movimenti fini della mano. La NP motoria iatrogena da chemioterapici è meno frequente poiché i corpi cellulari dei motoneuroni sono situati all intero del midollo spinale e sono quindi protetti dalla barriera emato-encefalica. - Nervo autonomo: la neuropatia autonomica è molto rara, può comportare ipotensione ortostatica, costipazione, ritenzione urinaria, alterazioni frequenza cardiaca e disfunzioni sessuali. La NP può essere classificata anche in base alle modalità di insorgenza/risoluzione: - Acuta o cronica, a seconda delle tempistiche della comparsa della sintomatologia; - Reversibile o irreversibile, in base alla risoluzione completa o meno dei sintomi; - Coasting effect, segni e sintomi della NP possono svilupparsi e progredire fino a 2-6 mesi dalla sospensione CT. Tempo e modalità di insorgenza della NP dipendono da numerosi fattori come la singola dose per ciclo di taxano, la schedula di trattamento, la dose cumulativa, la durata di infusione, il tipo di solvente che viene utilizzato per la diluizione del farmaco (il paclitaxel viene diluito con polyethylated castor oil che amplifica il danno tubulare assonale), i precedenti trattamenti chemioterapici neurotossici ricevuti, la possibile concomitante somministrazione di farmaci citotossici anch essi con potenziale neuropatico, le eventuali comorbidità o condizioni predisponenti preesistenti del paziente (come il diabete, stati di 25

30 carenza vitaminica, malassorbimento del tratto gastro enterico, neuropatie) così come i fattori genetici La neurotossicità da taxani presenta, in accordo alla scala National Cancer Institute- Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versione 4.03, una valutazione sostanzialmente clinica che varia dal Grado 1 con perdita transitoria dei riflessi tendinei profondi, lievi parestesie transitorie (inclusi formicolii), non interferenti con le normali attività quotidiane, passando al Grado 2 con presenza di deficit sensitivo lieve o moderato permanente, parestesie moderate permanenti (inclusi formicolii), con interferenza sulle attività quotidiane, fino a raggiungere il Grado 3, rappresentato da deficit sensitivo obiettivo grave o parestesie che interferiscono con le attività quotidiane e la cura personale. L'incidenza di NP sensoriale di grado 2, in pazienti con tumore mammario operato e sottoposte a trattamento chemioterapico adiuvante con paclitaxel settimanale per 12 settimane, varia tra il 27% (di cui l'8% di grado 3-4), secondo i dati dello studio prospettico di Sparano condotto su 1231 pazienti 34-35, ed il 20.5% (al 57,4% di ogni grado) come evidenziato da una recente analisi retrospettiva che ha incluso 122 pazienti, presentata da Sundar all'asco Da quest'ultima è emerso, inoltre, che il 9.8% delle pazienti ha dovuto ridurre/rinviare/terminare il trattamento chemioterapico a causa della NP, andando ad inficiare l obiettivo adiuvante della terapia stessa. Percentuali rilevanti anche in caso di malattia metastatica: la review di Carlson, condotta in pazienti trattati con taxani, riporta un'incidenza della NP sensoriale di grado 3 che varia dal 2-12% per le schedule di paclitaxel a somministrazione trisettimanale di 175 mg/mq, al 9-24% per i regimi settimanali alla dose di mg/mq. 30 Da non sottovalutare, inoltre, l impatto sulla qualità di vita di queste pazienti che possono presentare la sintomatologia a distanza di mesi dal termine delle terapie, come riportato nell analisi retrospettiva di Tanabe 33, dove nel 64% e 41% delle pazienti persisteva una NP residua, rispettivamente a 1 e 3 anni dal termine della chemioterapia adiuvante a base di taxani. L aggiunta di trastuzumab in concomitanza alla somministrazione di taxolo settimanale nei pazienti con carcinoma della mammella HER-2 positivo non sembra aumentare l incidenza della neurotossicità periferica. I dati emersi dallo studio di Buzdar e coll. 37, condotto in 282 pazienti con diagnosi di tumore mammario Her2 positivo, sottoposte a trattamento chemioterapico neoadiuvante secondo schema 5-fluorouracile, epirubicina e ciclofosfamide per 4 cicli seguiti da 12 26