I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H

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1 (Revolade ): il primo agonista orale del recettore della trombopoietina Gaetano Bonifacio 1, Federica Basso 2, Francesco Rodeghiero 2 1 Direzione Medica Onco-ematologia, GlaxoSmithKline, Verona; 2 Dipartimento di HTA, Clinical Safety e Medical information GlaxoSmithKline, Verona; 3 Dipartimento di Terapia Cellulare ed Ematologia, Ospedale S. Bortolo, Vicenza Introduzione Circa 2/3 dei pazienti affetti da ITP manifestano un innalzamento della conta piastrinica dopo aver ricevuto un trattamento in prima linea con corticosteroidi o immunoglobuline intravenose (IgIV); successivamente al fallimento delle terapie in prima linea si procede con quelle di seconda (tra cui dexametasone, metilprednisolone, immunodepressori, ciclosporina o anticorpi monoclonali anti-cd20) o con la splenectomia (che dimostra efficacia a lungo termine nel 66% dei pazienti) [1-3]. Tuttavia, questi trattamenti hanno effetti transitori e la serietà degli eventi avversi ne limita l utilizzo [4] (vedi Capitolo 2). Fattori di crescita trombopoietica di seconda generazione La Trombopoietina (TPO), citochina chiave della piastrinopoiesi, è il ligando endogeno del recettore trombopoietico, espresso sulla superficie di piastrine, megacariociti e loro precursori. Fin dal 1994 anno della clonazione del TPO, sono state sviluppate clinicamente diverse molecole di TPO. Gli agenti trombopoietici di prima generazione consistevano in molecole di TPO umana ottenute tramite tecnologia del DNA ricombinante, ottenendo dei buoni risultati nei pazienti con trombocitopenia immune, piastrinopenia indotta da chemioterapia, nelle sindromi mielodisplasiche; tuttavia il loro sviluppo è stato interrotto a causa dell insorgenza di reazioni di neutralizzazione indotte dalla produzione di autoanticorpi diretti contro la TPO endogena, comportando un aggravamento della trombocitopenia [5]. I fattori trombopoietici di seconda generazione, tra cui si annoverano eltrombopag e romiplostim, non sono ottenuti con tecnologia ricombinante e hanno proprietà farmacologiche omologhe alla TPO endogena. Entrambi i farmaci citati sono stati approvati per l utilizzo nell ITP e attualmente in sperimentazione rispettivamente nella trombocitopenia in pazienti affetti da epatite C e nelle sindromi mielodisplasiche [6]. Numerose altre molecole di seconda generazione sono in via di sviluppo (Tabella 1). Descrizione prodotto, il cui nome commerciale è Revolade in Europa e Promacta in USA e nei Paesi extra-europei, è una molecola sintetica non- Tabella 1. Fattori di crescita trombopoietica di seconda generazione (adattato da: Newland,2009 [6]). Agente Stadio di sviluppo clinico Somministrazione Peptidi mimetici della TPO Fab 59 AMG 531 Peg-TPOmp Preclinico Approvato Fase I Sottocutanea Intravenosa Mimetici non-peptidici della TPO AKR-501 Butizamide Anticorpi agonisti della TPO VB22B sc(fv)2 MA01G4G344 Approvato Fase II Preclinico Preclinico Preclinico Orale Orale Orale C A P I T O L O 4 2 9

2 peptidica a basso peso molecolare, biodisponibile per via orale appartenente alla classe degli agonisti dei recettori della trombopoietina. Stimolando la differenziazione e proliferazione dei megacariociti nel midollo osseo, eltrombopag induce un aumento della conta piastrinica. sarà disponibile sotto forma di compresse da 50 mg e 25 mg in confezione da 28 compresse. La dose raccomandata di eltrombopag è stata stabilita nello studio di fase II TRA100773A ed è pari a 50mg (una compressa) una volta al giorno, con possibilità di aumento del dosaggio fino a 75 mg al giorno, come trattamento cronico o al raggiungimento di una conta piastrinica superiore alle 50 x10 9 /L. Si raccomanda l assunzione a stomaco vuoto, un ora prima o due ore dopo i pasti [7] in quanto da studi farmacocinetici si è visto che l assunzione concomitante con il farmaco di cibi contenenti una elevata concentrazione di calcio riduce la biodisponibilità delle compresse di eltrombopag [8] (Tabella 2). Modalità d azione Il meccanismo d azione di eltrombopag si esplica attraverso l induzione del differenziamento dei megacariociti [9,10]., di cui si mostra la struttura chimica in Figura 1, lega direttamente il recettore della trombopoietina che, a sua volta, stimola la maturazione delle cellule del midollo osseo e successivamente il differenziamento delle piastrine [9]. Megacariopoiesi e produzione di piastrine sono meccanismi governati dal signalling del recettore Mpl, il cui ligando, la trombopoietina, gioca un ruolo chiave nel differenziamento dei trombociti [11-13]. lega selettivamente il dominio transmembrana del recettore della trombopoietina esposto sulla superficie di piastrine, megacariociti e loro precursori, attivando il pathway JAK/ STAT (Figure 2,3). Le risposte osservate con eltrombopag sono simili a quelle attivate endogenamente: induzione STAT-mediata della trascrizione a partire da promotori megacariocitispecifici. Quindi, in breve, eltrombopag esercita un effetto positivo sulla proliferazione e il differenziamento dei megacariociti a partire dai precursori del midollo osseo [10] (Figura 4). Inizialmente si pensava che la trombocitopenia immune fosse causata da un eccessiva distruzione splenica delle piastrine opsonizzate dagli autoanticorpi ed è questa la ragione per cui la pratica clinica corrente si affida principalmente a immunodepressori non selettivi mirati alla riduzione del tasso di Tabella 2. Riassunto delle caratteristiche di eltrombopag. Indicazione Trattamento della Porpora trombocitopenica immune (ITP), cronica, negli adulti splenectomizzati che non rispondono agli altri trattamenti. può essere utilizzato come seconda linea nei pazienti non splenectomizzati per cui l intervento chirurgico è controindicato. Meccanismo d azione Agonista non-peptidico sintetico del recettore della trombopoietina. Dosaggio e Somministrazione Dosaggio Frequenza Somministrazione Iniziale: 50 mg/die Massimo: 75 mg/die Una volta/die Orale Profilo farmacocinetico (in pazienti adulti riceventi la dose di 50 mg/die) Tempo massimo di concentrazione plasmatica Emivita 2-6 ore ore Eventi avversi più frequenti (incidenza > 4% rspetto al placebo) Nausea e vomito 3 0 C A P I T O L O 4

3 distruzione di queste cellule [14-17]. Tuttavia, recenti osservazioni dimostrano che anche la produzione sub-ottimale di piastrine attraverso la soppressione della megacariopoiesi potrebbe avere un ruolo nella patogenesi della malattia, di conseguenza si ritiene che una terapia mirata all aumento della produzione di trombociti potrebbe offrire un opportunità nel miglioramento degli outcome di salute dei pazienti affetti da ITP [18-20]. Studi clinici comprovanti l efficacia di eltrombopag Sicurezza ed efficacia di eltrombopag sono state valutate in tre studi clinici randomizzati in doppio cieco (Tabelle 3 e 4): uno di fase II (TRA100773A) che ha portato alla definizione del dosaggio e due di fase III (TRA100773B e RAISE), di cui uno (RAISE) è lo studio registrativo. Inoltre, il clinical trial TRA (REPEAT) ha valutato l effetto di tre cicli ripetuti di eltrombopag in pazienti affetti da ITP che avessero già ricevuto almeno un trattamento. In aggiunta, è ancora in corso uno studio in aperto (EXTEND) che ha l obiettivo di valutare la sicurezza a lungo termine di eltrombopag (i dati dello studio EXTEND di Figura 1. Struttura chimica di eltrombopag. Figura 2. Cascata di reazioni innescate del recettore Mpl. Figura 3. Recettore della trombopoietina e target di eltrombopag. C A P I T O L O 4 3 1

4 Figura 4. Maturazione dei trombociti dal precursore. seguito pubblicati si riferiscono al cut-off del 10 dicembre 2008). Risultati dello studio TRA100773A Nella popolazione in studio (Tabella 5) sono state osservate delle differenze nell età mediana, range tra i 42 e 55 anni, e nella razza. La popolazione nello studio era pesantemente pretrattata: più del 50% dei pazienti aveva ricevuto 3 linee di trattamento; 20 pazienti avevano ricevuto nei precedenti 3 mesi sia corticosteroidi che immunoglobuline, questi pazienti sono stati distribuiti adeguatamente tra i 4 gruppi in studio. In totale il 32% dei pazienti stava ricevendo farmaci concomitanti al baseline e il 48% dei pazienti reclutati aveva una conta piastrinica 15 x10 9 /L [21]. Le analisi dopo 6 settimane (Tabella 6) hanno rilevato che: 1. Una conta piastrinica > 50 x10 9 /L dopo sei settimane di somministrazione (endpoint primario) è stata ottenuta rispettivamente nel 28%, 70% e 81% dei pazienti che hanno ricevuto le dosi di 30, 50 e 75 mg di eltrombopag, rispetto all 11% di quelli nel gruppo con placebo. 2. A partire dal giorno 15 di trattamento, inoltre, nell 80% dei pazienti riceventi 50 o 75 mg di eltrombopag è stato osservato un aumento della conta piastrinica. 3. Durante il trattamento con eltrombopag 50 e 75 mg, la conta piastrina è risultata aumentata mentre incidenza e severità dei sanguinamenti diminuite (la frequenza di sanguinamenti è stata rispettivamente 14% nel gruppo con placebo e 17%, 7% e 4% nei gruppi a 30, 50 e 75 mg di eltrombopag). 4. Due pazienti nel gruppo sperimentale hanno superato con successo problemi di tipo emostatico derivanti da un intervento chirurgico e un incidente stradale, senza dover ricorrere a terapie di supporto e senza problemi di sanguinamento. 5. Le rilevazioni sulla qualità della vita sono state simili all inizio e in conclusione dello studio. Risultati dello studio TRA100773B I pazienti reclutati per lo studio TRA100773B [22] erano già stati pesantemente pretrattati, infatti la metà dei pazienti aveva già ricevuto più di 3 linee di trattamento. I più comuni trattamenti per l ITP sono stati corticosteroidi, usati da 29 (76%) pazienti nel gruppo placebo e 57 (75%) nel gruppo etrombopag. Altre terapie comunemente somministrate sono state le immunoglobuline intravenose (34% nel gruppo placebo, 47% nel gruppo eltrombopag) e rituximab (21% gruppo placebo, 22% gruppo eltrombopag) (Tabella 7). Risultati ottenuti dopo 6 settimane di trattamento (Tabella 8, Figura 5): 1. Il 59% dei pazienti in trattamento con eltrombopag e il 16% di quelli nel gruppo con placebo ha raggiunto una conta piastrinica > 50 x10 9 /L dopo 6 settimane di somministrazione. 2. La risposta al trattamento con eltrombopag non è risultata dipendente dai criteri di stratificazione utilizzati nello studio (trattamenti concomitanti, 3 2 C A P I T O L O 4

5 Tabella 3. Riassunto delle caratteristiche degli studi TRA10773A, TRA100773B e RAISE. Trial Disegno dello studio Trattamenti Popolazione Obiettivi Bibliografia TRA100773A FaseII, randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo, a gruppi paralleli 30mg/die 50 mg/die 75 mg/die 1/die Individui con ITP cronica ricaduta o refrattaria ad una o più terapie. Pazienti arruolati: 117 Verificare la capacità di eltrombopag di aumentare in modo sicuro la conta piastrinica di adulti con ITP ricaduta o refrattaria. Bussel,2007 TRA100773B FaseIII, randomizzato, doppio cieco, placebocontrollato 50 mg/die 1/die Individui con ITP da almeno 6 mesi che abbiano già ricevuto una o più terapie. Pazienti arruolati: 114. Verificare sicurezza, efficacia e tollerabilità di eltrombopag in adulti precedentemente trattati ma naive rispetto al trattamento con agenti trombocitopenici e verificare l efficacia dell aumento di dose fino a 75mg. Bussel,2009 RAISE FaseIII, randomizzato, doppio cieco, placebocontrollato 50 mg/die 1/die Individui con ITP cronica che abbiano già ricevuto una o più terapie. Pazienti arruolati: 197. Determinare l efficacia di eltrombopag se somministrato per via orale per 6 mesi una volta al giorno, in pazienti con ITP cronica precedentemente trattati. Cheng,2008/ Cheng 2011 conta piastrinica e splenectomia). 3. I pazienti riceventi eltrombopag hanno avuto meno sanguinamenti di quelli nel gruppo con placebo. 4. Un paziente nel gruppo sperimentale ha superato con successo problemi di tipo emostatico senza dover ricorrere a terapie di supporto e senza problemi di sanguinamento. 5. Le rilevazioni sulla qualità della vita sono risultate simili nei gruppi sperimentale e placebo e all inizio e alla fine dello studio; inoltre sono risultate comparabili tra rispondenti e non rispondenti al trattamento. Studio TRA RAISE Il gruppo di trattamento dello studio TRA RAISE [23], le cui caratteristiche sono illustrate nella Tabella 9, ha profili demografici simili (Tabella 10). In entrambi i gruppi (trattamento e placebo) oltre il 50% dei pazienti aveva ricevuto altre precedenti 3 terapie per ITP e il 30% 4 o più trattamenti; la terapia più utilizzata era a base di corticosteroidi, seguita dalle immunoglobuline intravenose (IgIV). La conta piastrinica media al baseline era 16x10 9 /L; circa un terzo dei soggetti in entrambi i gruppi aveva subito una splenectomia e circa la metà era in terapia C A P I T O L O 4 3 3

6 Tabella 4. Caratteristiche degli studi TRA100773A e TRA B. TRA100773A Metodo TRA100773B Il periodo di trattamento è stato di 6 settimane; la somministrazione è stata sospesa con conta piastrinica>200x10 9 /L. I pazienti hanno seguito un follow-up di 6 settimane dopo l interruzione del trattamento. Il periodo di trattamento è stato di 6 settimane. La dose giornaliera è stata modificata sulla base della conta piastrinica fino a un massimo di 75 mg se la conta piastrinica <50x10 9 /L; il trattamento è stato sospeso se la conta >200 x10 9 /L. I pazienti hanno seguito un follow-up di 6 settimane dopo l interruzione del trattamento. Criteri di inclusione Età > 18 anni > 6 mesi di ITP Almeno 1 precedente trattamento Conta piastrinica <30 x10 9 /L all arruolamento Neutrofili, reticolociti, creatinina ed enzimi epatici nella norma Creatinina ed enzimi epatici nella norma Criteri di esclusione Infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti Gravidanza o allattamento Trombocitopenia immune secondaria Emoglobina <10g/dL Collasso cardiaco Aritmia Trombosi nell anno precedente HIV, HCV o HBV Collasso cardiaco, aritmia o trombosi nell anno precedente Assunzione di farmaci contenenti calcio o magnesio Caratteristiche dei pazienti I pazienti erano eterogenei per età media e razza. Oltre il 50% dei pazienti aveva ricevuto altre precedenti 3 terapie per ITP. I gruppi di trattamento erano demograficamente omogenei e oltre la metà aveva ricevuto dei precedenti trattamenti, principalmente corticosteroidi. Endpoint primari Proporzione di pazienti con una conta piastrinica maggiore di 50 Gi/L al giorno 43 dello studio. Proporzione di rispondenti, definiti come i pazienti che hanno un aumento della conta piastrinica > 50 x10 9 /L al giorno 43 dello studio. Endpoint secondari Sanguinamenti Livelli di trombopoietina sierica Sicurezza e tollerabilità HR-QoL Probabilità di risposta al trattamento Proporzione di pazienti con una conta piastrinica > 50 x10 9 /L e almeno un valore doppio del baseline Sicurezza e tollerabilità Sanguinamenti HR-QoL per ITP durante la randomizzazione. Tre quarti dei pazienti avevano avuto episodi di sanguinamento e circa un quarto sanguinamenti importanti. Risultati dello studio RAISE L endpoint primario era espresso in odds-ratio, cioè la probabilità che un paziente raggiunga una conta piastrinica tra 50 e 400x10 9 /L durante i 6 mesi di trattamento. Le Tabelle 11 e 12 presentano il numero e la percentuale di soggetti che hanno raggiunto un conta piastrinica all interno di suddetto intervallo ad ogni visita. Al termine dello studio si è ottenuto un oddsratio di 8,2 (p<0.001), cioè la probabilità di raggiungere una conta piastrinica nel range indicato dallo studio è di oltre 8 volte superiore nei soggetti trattati con eltrombopag rispetto a quelli con placebo (Tabella 13). La proporzione di pazienti rispondenti alla terapia con eltrombopag è stata un minimo 3 4 C A P I T O L O 4

7 Tabella 5. Caratteristiche dei pazienti dello Studio TRA100773A. Caratteristiche paziente (N=29) 30 mg (N=30) 50 mg (N=30) 75 mg (N=28) Totale (N=117) P Value Età anni 0,04 Mediana Range Sesso no. (%) 0,33 Femmine 16 (55) 16 (53) 21 (70) 20 (71) 73 (62) Maschi 13 (45) 14 (47) 9 (30) 8 (29) 44 (38) Razza no. (%) 0,02 Nera 1 (3) 1 (3) 2 (2) Asiatica 2 (7) 4 (13) 12 (40) 3 (11) 21 (18) Bianchi 25 (86) 25 (83 ) 18 (60) 25 (89) 93 (79) Mista 1 (3) 1 (< 1) Variabili di Stratificazione no. (%) Splenectomia 14 (48) 15 (50) 15 (50) 11 (39) 55 (47) 0,82 Trattamenti ITP concomitanti Piastrine 15 Gi/L Terapie Precedenti no. (%) 6 (21) 10 (33) 12 (40) 10 (36) 38 (32) 0,43 14 (48 ) 15 (50) 12 (40) 15 (54) 56 (48) 0,82 0, (97) 29 (97) 30 (100) 26 (93) 113 (97) 2 21 (72) 26 (87) 24 (80) 16 (57) 87 (74) 3 14 (48) 17 (57) 18 (60) 11 (39) 60 (51) 4 12 (41) 12 (40) 12 (40) 6 (21) 42 (36) Tabella 6. Analisi dei pazienti rispondenti a 43 giorni (first interim analysis) (TRA100773A). Rispondenti al giorno 43 N = 27 Eltrompobag 30mg N = 29 Eltrompobag 50mg N = 27 Eltrompobag 75mg N = 26 Rispondenti, n (%) 3 (11,1) 8 (26,6) 19 (70,4) 21 (80,8) Odds ratio (attivo rispetto al placebo) NA 3,09 21,96 38,82 95% CI NA 0,69; 13,75 4,72; 102,23 7,62; 197,73 p-value (1-sided) NA 0,070 < 0,001 < 0,001 C A P I T O L O 4 3 5

8 Tabella 7. Caratteristiche dei pazienti dello Studio TRA100773B. Caratteristiche Pazienti (N = 38) 50 mg (N= 76) Totale (N = 114) Età anni Mediana Range Media (SD) 48 (16) 51 (17) 50 (17) Sesso no. (%) Femmine 27 (71) 43 (57) 70 (61) Maschi 11 (29) 33 (43) 44 (39) Razza no. (%) Neri 0 1 (1) 1 (< 1) Bianchi 26 (68) 58 (76) 84 (74) Altro 12 (32) 17 (22) 29 (25) Variabili di stratificazione no(%) Splenectomia 14 (37) 31 (41) 45 (39) Trattamenti ITP concomitanti 17 (45) 32 (42) 49 (43) Piastrine 15 Gi/L 17 (45) 38 (50) 55 (48) Terapie precedenti no. (%) 1 38 (100) 76 (100) 114 (100) 2 26 (68) 56 (74) 82 (72) 3 16 (42) 42 (55) 58 (51) 4 9 (24) 30 (39) 39 (34) 5 7 (18) 16 (21) 23 (20) Tabella 8. Analisi dei pazienti rispondenti (TRA100773B; ITT population). Pazienti rispondenti al giorno 43 N = 38 N = 74 Valutabili Rispondenti, n (%) 6 (16,2) 43 (58,9) Odds ratio (attivo rispetto al placebo) 9,61 95% CI 3,31; 27,86 p-value (1-sided) < 0,001 del 37% al giorno 8 e un massimo del 56% al giorno 36. Al contrario, nel gruppo di controllo i rispondenti sono stati tra il 7% e il 19%. Una settimana dopo l interruzione del trattamento, oltre il 40% dei pazienti trattati con eltrombopag ha mantenuto una conta piastrinica tra 50 e 400x10 9 /L, rispetto al 15% nel gruppo con placebo. A due settimane dalla fine del trattamento le conte piastriniche del gruppo sperimentale hanno raggiunto i valori del gruppo di controllo. Si è reso necessario un aggiustamento delle dosi al fine di mantenere la conta piastrinica all interno del range desiderato (50-400x10 9 /L) (Figura 6). Analisi dei dati di efficacia secondaria Aggiustamento della dose di trattamento Durante lo studio era possibile modificare il dosaggio terapeutico per mantenere la conta piastrinica nel range prestabilito (50-400x10 9 /L). Tra tutti i soggetti trattati con eltrombopag, C A P I T O L O 4

9 Figura 5. Percentuale di pazienti rispondenti secondo le variabili di stratificazione al baseline (TRA100773B; ITT popolazione). Tabella 9. Caratteristiche dello Studio TRA RAISE. Studio RAISE Metodo La dose iniziale, 50mg, è stata scelta sulla base dello studio di dose-finding TRA100773A; le compresse sono state somministrate una volta al giorno per 6 mesi ai pazienti randomizzati 2:1 eltrombopag:placebo e stratificati sulla base della splenectomia, che abbiano ricevuto precedenti terapie e con una conta piastrinica inferiore o uguale a 15Gi/L. La dose giornaliera è stata modificata sulla base della conta piastrinica fino a un massimo di 75 mg; il trattamento è stato interrotto se la conta piastrinica eccedeva 400Gi/L e ripreso se tornava < 150x10 9 /L. Alla fine del trattamento i pazienti hanno eseguito visite di follow-up dopo 1,2, 4 settimane e 3 e 6 mesi. Criteri di inclusione Età > 18 anni ITP cronica Conta piastrinica <30x10 9 /L all arruolamento Almeno una precedente terapia per ITP Risposta ad un trattamento precedente o esame del midollo osseo coerente con diagnosi di ITP entro 3 anni Creatinina ed enzimi epatici nella norma Criteri di esclusione Concomitante patologia maligna e/o storia di trattamento con chemio-radioterapia Storia di trombosi arteriosa o venosa in presenza di 2 o più fattori di rischio per eventi tromboembolici Trombocitopenia immune secondaria Aritmie o disturbi cardiovascolari pre-esistenti Gravidanza o allattamento Precedente partecipazione ad uno studio clinico con eltrombopag Outcome primari Probabilità di raggiungere una conta piastrinica compresa tra 50 e 400 x109i /L durante i sei mesi di trattamento. Outcome secondari Proporzione di pazienti riceventi terapie di supporto durante i sei mesi di trattamento Proporzione di pazienti con almeno il 75% delle conte piastriniche tra 50 e 400x10 9 /L Durata massima della risposta di ogni paziente Proporzione di pazienti che raggiungono una conta piastrinica tra 50 e 400x10 9 /L durante le settimane 2-6 dello studio Proporzione di pazienti con ridotto ricorso a terapie concomitanti Incidenza e severità dei sintomi correlati all ITP Sicurezza e tollerabilità HR-QoL C A P I T O L O 4 3 7

10 Tabella 10. Caratteristiche pazienti al baseline, per variabili di stratificazione: Studio TRA (RAISE). Caratteristiche Età media (anni) Età media (anni) (intervallo) Sesso, n(%) Femmine Maschi Etnia,n(%) Ispanici/Latini NonIspanici/ Latini Non Splenectomizzati N=41 N=85 52,3 46,5 56,0 47,0 (18-77) (18-85) 31 (76) 10 (24) 61 (72) 24 (28) 4 (10) 6 (7) 37 (90) 79 (93) Splenectomizzati N=21 N=50 48,6 46,5 48,0 47,0 (25-72) (22-67) 12 (57) 9 (43) 32 (64) 18 (36) 2 (10) 7 (14) 19 (90) 43 (86) Conta piastrinica baseline 15 Gi/L N=31 N=67 49,3 45,4 52,0 46,0 (18-72) (18-83) 21 (68) 10 (32) 48 (72) 19 (28) 2 (6) 7 (10) 29 (94) 60 (90) Conta piastrinica baseline >15 Gi/L N=31 N=68 52,7 47,6 53,0 48,5 (25-77) (19-85) 22 (71) 9 (29) 45 (66) 23 (34) 4 (13) 6 (9) 27 (87) 62 (91) Nessun trattamento concomitante per ITP N=31 N=72 50,7 45,8 56,0 46,5 (18-77) (20-83) 20 (65) 11 (35) 50 (69) 22 (31) 1 (3) 6 (8) 30 (97) 66 (92) Concomitante trattamento per ITP N=31 N=63 51,3 47,2 52,0 48,0 (25-77) (18-85) 23 (74) 8 (26) 43 (68) 20 (32) 5 (16) 7 (11) 26 (84) 56 (89) 3 8 C A P I T O L O 4

11 Tabella 11. Risposte in base allo stato del paziente, splenectomizzato o non dataset primario (TRA102537; popolazione ITT). Gruppo di trattamento Momento della valutazione N = 62 N = 135 Non splenectomizzati (N=41) Splenectomizzati (N=21) Non splenectomizzati (N=85) Splenectomizzati (N=50) N n (%) N n (%) N n (%) N n (%) Giorno (8) 20 1 (5) (39) (34) Giorno (10) 20 1 (5) (52) (35) Giorno (10) 20 1 (5) (57) (42) Giorno (13) 20 1 (5) (52) (23) Giorno (10) 20 1 (5) (60) (50) Giorno (15) 19 2 (11) (60) (46) Settimana (17) 17 3 (18) (55) (46) Settimana (21) 17 2 (12) (48) (42) Settimana (16) 16 3 (19) (48) (44) Settimana (16) 16 4 (25) (50) (47) Settimana (18) 20 3 (15) (60) (37) 1 sett follow-up 35 6 (17) 19 2(11) (44) (38) 2 sett follow-up 36 6 (17) 19 4 (21) (23) 43 9 (21) 4 sett follow-up 38 6 (16) 20 2 (10) (21) 46 9 (20) (70%) hanno richiesto un incremento di dosaggio, mentre 54 (40%) hanno richiesto un decremento di dosaggio/frequenza durante il periodo di trattamento. Dei 94 pazienti che hanno richiesto un incremento, 75 (80%) hanno aumentato la dose di eltrombopag da 50mg a 75 mg. 17 pazienti dei 94 trattati con eltrombopag (18%) inizialmente hanno diminuito la dose da 50mg a 25mg, successivamente è stato necessario tornare a 50mg. In un solo paziente il dosaggio di eltrombopag è stato diminuito al di sotto dei 25mg al giorno, ma successivamente riportato al dosaggio iniziale. Durata della risposta La durata della risposta è stata valutata considerando tutti i dati raccolti durante le visite prefissate nello studio e specificata sia come numero continuativo di settimane di trattamento che come numero cumulativo delle settimane di trattamento. La durata mediana della risposta massima continuativa per i pazienti nel gruppo placebo è stata di 0 settimane mentre 8,1 settimane nel gruppo in terapia con eltrombopag. Similmente, la mediana delle settimane cumulate di risposta per i soggetti nel gruppo placebo è stata di 0 settimane comparato con 10,9 settimane nel gruppo di eltrombopag. Riduzione o sospensione di terapie concomitanti per ITP Al momento dell arruolamento, i pazienti riceventi terapie concomitanti per ITP (per C A P I T O L O 4 3 9

12 Tabella 12. Risposte in base alla conta piastrinica al baseline primary dataset (TRA102537; popolazione ITT). Gruppo di trattamento Momento della valutazione Conta piastrinica 15x10 9 /L (N=31) N = 62 Conta piastrinica > 15 x10 9 /L (N=31) Conta piastrinica 15 x10 9 /L (N=67) N = 135 Conta piastrinica > 15 x10 9 /L (N=68) N n (%) N n (%) N n (%) N n (%) Giorno (10) 30 1 (3) (21) (53) Giorno (7) 30 3 (10) (29) (63) Giorno (3) 30 4 (13) (35) (67) Giorno (7) 30 4 (13) (31) (67) Giorno (0) 30 5 (17) (42) (70) Giorno (10) 29 5 (17) (43) (66) Settimana (8) 21 6 (29) (38) (67) Settimana (7) 23 7 (30) (38) (54) Settimana (8) 23 6 (26) (39) (54) Settimana (9) 24 7 (29) (39) (58) Settimana (10) 29 7 (24) (42) (61) 1 sett follow-up 28 1 (4) 26 7 (27) (21) (61) 2 sett follow-up 29 3 (10) 26 7 (27) (17) (28) 4 sett follow-up 29 2 (7) 29 6 (21) 60 9 (15) (25) esempio corticosteroidi o azatioprina) dovevano aver ricevuto tale trattamento da almeno 4 settimane prima della randomizzazione. I pazienti trattati con ciclosporina A, micofenolato o danazolo dovevano ricevere un dosaggio stabile da almeno 3 mesi prima della randomizzazione. Tutti i trattamenti concomitanti dovevano essere somministrati alla dose definita per le prime 6 settimane dello studio. Al completamento delle prime 6 settimane dello studio, i trattamenti concomitanti per ITP potevano essere ridotti o modificati se il soggetto presentava una conta piastrinica >100x10 9 /L da 2 almeno settimane. Al baseline, 31 soggetti nel gruppo placebo (50%) e 63 pazienti (47%) nel gruppo trattato con eltrombopag utilizzavano farmaci per l ITP, di questi 10 (32%) e 37 (59%) pazienti rispettivamente, hanno ridotto o interrotto l assunzione contemporanea di farmaci per ITP. Questa differenza risulta statisticamente significativa: la probabilità di ridurre o interrompere i trattamenti concomitanti per ITP è 3 volte maggiore nel gruppo di eltrombopag che nel gruppo placebo (p=0,016). Rescue therapy La rescue therapy viene definita come un incremento del dosaggio dei trattamenti effettuati al baseline o la necessità di un nuovo trattamento per l ITP, trasfusioni piastriniche o splenectomia. Nello studio il 40% dei soggetti nel gruppo placebo ha richiesto una terapia rescue in confronto ai 18% del gruppo eltrombopag. Questa differenza è statisticamente significativa, 4 0 C A P I T O L O 4

13 Tabella 13. Analisi delle risposte equazioni di stima generale (TRA102537, ITT population). Rispondenti alla terapia Odds-ratio per eltrombopag/placebo 8,2 99% CI 3,59; 18,73 p-value (2-sided vs placebo) < 0,001 Figura 6. Somma delle risposte dal baseline alle visite di follow-up (TRA102537; popolazione ITT). essendo la probabilità di iniziare un nuovo trattamento per l ITP inferiore del 67% nel gruppo in trattamento con eltrombopag rispetto al gruppo placebo (p=0,001). Incidenza e severità dei sanguinamenti Nello studio RAISE si è evidenziato che i pazienti trattati con eltrombopag durante i 6 mesi hanno dimostrato nel 50% dei casi la riduzione degli eventi di sanguinamento di tutti i tipi (WHO grado 1-4) e anche dei sanguinamenti clinicamente rilevanti (WHO grado 2-4). Quando comparato con il placebo, l odds-ratio di qualsiasi sanguinamento (grado 1-4) e l odds-ratio dei sanguinamenti clinicamente rilevanti (grado 2-4) sono 76% e 65% di meno rispettivamente nei pazienti trattati con eltrombopag comparati ai pazienti trattati con placebo. Durante lo studio 14 pazienti trattati con eltrombopag (10%) e 4 pazienti (6%) nel gruppo placebo sono stati sottoposti a procedura chirurgica/diagnostica con elevati rischi di sanguinamento. Nel gruppo placebo 2 pazienti (50%) hanno richiesto la terapia rescue anche se la procedura non era così severa. Nessun evento di sanguinamento è stato riportato durante queste procedure. Nel gruppo eltrombopag 4 dei 14 pazienti (29%) hanno ricevuto una terapia rescue, di questi, 3 pazienti non hanno risposto costantemente ad eltrombopag ed hanno mantenuto una conta piastrinica inferiore a 40x10 9 /L durante le procedure. Uno di questi pazienti è incorso in un sanguinamento intraaddominale che ha richiesto una trasfusione piastrinica seguita da una operazione chirurgica per asportare un tumore intestinale. Il quarto paziente trattato con eltrombopag ha ricevuto un trattamento rescue anche se aveva una conta piastrinica di 123x10 9 /L e pur avendo ricevuto una trasfusione piastrinica durante un intervento a cuore aperto per un aneurisma aortico addominale. C A P I T O L O 4 4 1

14 Health-related quality of life (HRQoL) Durante lo studio RAISE sono stati utilizzati i questionari SF-36v2, FACT-Th6 e FACIT-fatigue per la rilevazione della qualità di vita dei pazienti. La qualità di vita dei pazienti trattati con eltrombopag risulta migliore rispetto al gruppo di controllo. La compilazione del questionario SF-36v2 ha evidenziato una differenza statisticamente significativa nei parametri riguardanti l aspetto fisico (p=0,030), la vitalità (p=0,045), il ruolo emozionale (p=0,023) e la somma dei diversi componenti per l analisi della salute mentale (p=0,030). Il trattamento con eltrombopag comporta un aumento non significativo in tre domini addizionali comparato con il placebo: funzioni fisiche (p=0,154), salute generale (p=0,243) e salute mentale (p=0,154). Inoltre, si è rilevata una correlazione statisticamente significativa tra l aumento nel valore HRQoL e l aumento nella conta piastrinica e nella riduzione dei sintomi da sanguinamento (p<0,05 per tutti gli otto domini nei punteggi). Dalle 6 domande del questionario FACT-Th6 si rileva la stessa differenza statisticamente significativa (p=0,004) nei punteggi ottenuti nel gruppo in trattamento con eltrombopag rispetto al placebo, indicando un aumento nelle attività e nelle attitudini associate alla trombocitopenia e all ITP. Cambiamenti positivi si rilevano anche dalla scala FACIT-fatigue: un livello di significatività del 10% è stato osservato nel gruppo eltrombopag rispetto al placebo [22]. La probabilità di valutare un miglioramento clinicamente rilevante nel valore HRQoL (minima differenza importante (MID), definita come un aumento maggiore o uguale alla metà della deviazione standard ai valori del baseline) è stata calcolata per ogni dominio di SF-36v2, FACT- Th6 e FACIT-fatigue. Durante tutto il periodo di trattamento, la probabilità di ottenere un MID per il valore FACIT-fatigue (p=0,059) e FACT- Th6 (p<0,001) è risultata maggiore nel gruppo eltrombopag che nel gruppo placebo [22-23]. Profilo di sicurezza di eltrombopag Dall analisi degli studi del programma di sviluppo clinico e basandosi sui dati di 422 pazienti emerge un chiaro profilo di sicurezza del farmaco. è stato ben tollerato in tutto il programma di sviluppo clinico dell ITP (ossia i 3 studi in doppio cieco verso placebo ed i 2 studi openlabel), con simili incidenze di AEs (eventi avversi), SAEs (eventi avversi gravi) ed AEs che abbiano richiesto la sospensione del trattamento in studio. Negli studi a 6 settimane TRA100773A e TRA100773B, i più comuni AEs durante il trattamento sono stati mal di testa, nasofaringite, nausea, fatica ed artralgia. La nausea è stata riportata più frequentemente nel gruppo eltrombopag, fatica ed artralgia nel gruppo placebo. Nessuna correlazione con il dosaggio è stata osservata nei gruppi dello studio TRA100773A. Nello studio RAISE, l incidenza totale di AEs verificatisi durante la terapia è stata simile tra il braccio eltrombopag e quello placebo. I più comuni AEs sono stati mal di testa, diarrea, nausea, faringite, fatica ed infezioni del tratto respiratorio superiore. Nausea e vomito sono stati riscontrati più frequentemente nel braccio con eltrombopag ( 5%). Diciotto AEs si sono registrati più frequentemente nel braccio placebo ( 5%): si trattava soprattutto di sanguinamenti ed effetti collaterali associati alla terapia con steroidi. Un analisi combinata dei due studi TRA100773A e TRA100773B, riguardante l incidenza dei SAEs durante la terapia, ha evidenziato una incidenza più alta nel braccio placebo (7%) rispetto al braccio eltrombopag (4%). Come atteso, i sanguinamenti hanno rappresentato le complicazioni più frequenti tra non responsivi, in entrambi i bracci in studio. Nello studio RAISE, i SAEs si sono osservati in una più alta proporzione di soggetti del gruppo placebo (placebo 18%, eltrombopag 11%). Anche sanguinamenti e cataratta si sono osservati più frequentemente nel gruppo placebo (7% e 5%, rispettivamente). Al contrario, mal di testa ed eventi tromboembolici (SAEs) si sono invece verificati più frequentemente nel gruppo eltrombopag (2% ciascuno vs 0%). I più comuni AEs negli studi EXTEND e REPEAT sono stati simili a quanto osservato negli studi in doppio cieco. La maggior parte dei soggetti inclusi nello studio EXTEND aveva già precedentemente ricevuto un trattamento con eltrombopag, e questo potrebbe aver influito sul profilo di sicurezza. Va sottolineato che qualora in un precedente studio i pazienti avessero sperimentato un SAEs, non erano candidabili a questo studio, a meno che non si trovassero nel braccio con placebo. Nello studio REPEAT non c è stato un incremento degli AEs nei pazienti che sono andati incontro ai 3 cicli di trattamento. Nello studio EXTEND, mal di testa, infezioni del tratto respiratorio superiore e diarrea, sono stati riportati in almeno il 10% dei soggetti. L incidenza dei SAEs è stata più bassa in entrambi gli studi (2% ed 8% rispettivamente per REPEAT ed EXTEND). Nessun paziente nello studio REPEAT e soltanto 1 nello studio EXTEND ha sperimentato un sanguinamento (SAEs) nel periodo di trattamento. 4 2 C A P I T O L O 4

15 Eventi avversi di interesse speciale Anomalie epatobiliari I test di laboratorio hanno riscontrato un innalzamento dei livelli di ALT (alaninoaminotrasferasi), AST (aspartatoaminotrasferasi) e bilirubina indiretta più comunemente nei soggetti in trattamento con eltrombopag rispetto al placebo. Secondo un analisi congiunta degli studi TRA100773A e TRA100773B, 5 (8%) dei soggetti trattati con placebo presentava i criteri per una Drug Induced Liver Injury (DILI), in confronto agli 11 (10%) dei soggetti trattati con eltrombopag. Un paziente nel gruppo eltrombopag 50 mg presentava un incremento della concentrazione delle ALT tre volte superiore al limite normale; insieme ad un valore di bilirubina totale due volte superiore al limite normale. Questo paziente, deceduto per collasso cardiocircolatorio, probabilmente in seguito ad una sepsi di origine polmonare, presentava anche altri fattori confondenti. Ad eccezione di questo paziente, in entrambi gli studi le anomalie epatobiliari nei test di laboratorio si sono risolte; la maggior parte dei casi non presentava sintomi clinici e in nessun caso sono rimaste sequele. Seri eventi avversi epatobiliari sono stati riportati in un paziente del gruppo con placebo (1,5%) e in un paziente trattato con eltrombopag. Nello studio RAISE, 4 soggetti (7%) nel braccio con placebo e 17 (13%) in quello con eltrombopag hanno presentato i criteri per una DILI. Nessun paziente nei due gruppi ha presentato un incremento delle transaminasi superiore a 3 volte il limite normale, in associazione ad un incremento della bilirubina superiore di 1,5 volte il limite normale. In tutti i pazienti, l iperbilirubinemia è stata dovuta ad un incremento della bilirubina indiretta, tra questi pazienti 3 avevano la sindrome di Gilbert, un paziente ha avuto un incremento isolato che si è risolto durante il trattamento e un paziente aveva già pre-esistente patologia epatica. Seri eventi avversi epatobiliari sono stati riportati per un paziente del gruppo con placebo (2%) e per un paziente (1%) del gruppo con eltrombopag. Tutte le anomalie riguardanti i livelli di transaminasi sono state risolte, in 6 pazienti in trattamento con eltrombopag e in 3 con placebo dopo sospensione o momentanea sospensione dei farmaci. Negli studi open-label, 3/66 soggetti (5%) nel REPEAT e 12/207 (6%) nell EXTEND hanno mostrato i criteri per una DILI [24,25]. Nel REPEAT, nessun paziente ha presentato un incremento delle transaminasi superiore di 3 volte il valore normale in associazione ad un incremento della bilirubina superiore a 1,5 volte il valore di limite normale. Nello studio EXTEND, 2 pazienti hanno presentato un incremento delle transaminasi superiore di 3 volte il valore normale, insieme ad un elevazione della bilirubina (indiretta) di 1,5 volte il valore di limite normale. Questi 2 soggetti (1%) rientravano tra i casi di SAEs epatobiliari ed hanno pertanto interrotto il trattamento in studio. La riesposizione ad eltrombopag si è avuta in 13 soggetti partecipanti allo studio EXTEND che avevano precedentemente mostrato DILI (studi TRA100773A, TRA100773B, RAISE e REPEAT). Nessuno dei 13 pazienti aveva sospeso il trattamento con eltrombopag negli studi precedenti a causa della DILI. Alla riesposizione, 11 dei 13 soggetti hanno manifestato alterazioni di almeno un paramentro epatico (non necessariamente quello precedentemente alterato) ed 8 degli 11 soggetti non hanno comunque mostrato i criteri per una diagnosi di DILI; mentre un paziente è stato sospeso dal trattamento nello studio EXTEND, per il ripresentarsi di anomalie epatiche negli esami di laboratorio. Negli studi sui pazienti con trombocitopenia da virus dell epatite C (HCV) (TPL102357) e con trombocitopenia indotta da chemioterapici (SB497115/003) non c è stata evidenza di episodi gravi di DILI in soggetti trattati con eltrombopag. Questi riscontri assumono una notevole importanza se si considera che questi individui hanno spesso una compromissione di base della funzionalità epatica, causata da infezione da HCV o da agenti chemioterapici [26,27]. Un altro riscontro interessante è che i soggetti di razza asiatica potrebbero essere maggiormente suscettibili dei soggetti di razza bianca nei confronti dello sviluppo di anomalie epatiche negli esami di laboratorio. In sintesi, il trattamento con eltrombopag può associarsi al riscontro di anomalie dei parametri epatobiliari nei test di laboratorio; queste sono generalmente modeste, reversibili e non accompagnate da una sintomatologia suggestiva delle alterazioni della funzionalità epatica. Eventi tromboembolici Eventi tromboembolici sono stati osservati in 14 (3.3%) dei 422 soggetti trattati con eltrombopag. Nessun evento tromboembolico (TE) si è registrato nei soggetti trattati con placebo in un periodo di 26 anni/paziente. Considerando il periodo precedente all arruolamento, 16 (3.2%) soggetti, sull intera popolazione ITP presa in esame (493 pazienti), C A P I T O L O 4 4 3

16 avevano avuto almeno un TE. Le percentuali osservate sono in linea con quanto descritto in letteratura per i pazienti con ITP (3% di eventi tromboembolici [28]) e con l incidenza rilevata in uno studio epidemiologico sponsorizzato da GSK (6.9%) [29]. I 14 pazienti che hanno sviluppato un TE avevano almeno un fattore di rischio: i più comuni erano l uso di steroidi [30], l ospedalizzazione prima dell evento (senza trattamento di profilassi per la trombosi) e l uso di immunoglobuline EV [31]. La conta piastrinica raggiunta non appare essere associata allo sviluppo di un TE. Otto dei 14 soggetti avevano una conta piastrinica inferiore a <100x10 9 /L al momento dell evento e 4 di loro <50x10 9 /L (range: 14 a 407x10 9 /L). Valutando i 5 principali studi condotti su pazienti affetti da ITP cronica, il 6-21% dei soggetti ha superato la conta di 400 x 10 9 /L piastrine almeno una volta nel corso del trattamento con eltrombopag. Questi dati non supportano l ipotesi che l elevazione della conta piastrinica oltre il range normale costituisca un fattore di rischio per eventi tromboembolici. In ogni caso, è verosimile che pazienti con ITP cronica siano predisposti allo sviluppo di tromboembolie per le caratteristiche di base che si accompagnano alla malattia ed al trattamento della stessa. Potenziale formazione di fibre reticoliniche a livello del midollo osseo Fibre reticoliniche possono essere presenti nel midollo osseo di pazienti con ITP [32]. Vi sono delle preoccupazioni in merito alla possibilità che una stimolazione cronica dei megacariociti, attraverso il recettore per la trombopoietina endogena, possa incrementare le fibre reticoliniche o collagene nel midollo osseo determinando una situazione simile all osteomielofibrosi. La migliore metodologia per una valutazione delle fibre reticoliniche o collagene presenti nel midollo osseo è la biopsia osteomidollare; trattandosi tuttavia di una procedura invasiva, molti pazienti con ITP sono spesso riluttanti a sottoporsi a tale esame. Per tale motivo, internamente al programma di sviluppo clinico nell ITP, si è adottato un approccio multistep. Nello specifico: nei 5 studi in oggetto, ad ogni visita veniva effettuato un esame dell emocromo completo di formula leucocitaria. In presenza di reperti dubbi per la presenza di cellule immature o displastiche, la procedura prevedeva l esecuzione di uno striscio di sangue periferico che, solo in caso di conferma positiva dei test citologici, avrebbe reso necessaria l esecuzione di una biopsia osteomidollare. Cinque soggetti hanno presentato un singolo striscio di sangue periferico anomalo, con anomalie comunque non riproducibili nonostante la continuazione del trattamento. Nei protocolli degli studi TRA100773A e TRA100773B, non era previsto l esame del midollo osseo mentre negli studi RAISE, REPEAT ed EXTEND, questo ultimo è stato effettuato in 3 differenti momenti: prima dell inserimento nello studio nel caso di pazienti non responsivi a precedenti trattamenti per ITP (definito come incremento conta piastrinica sopra le 100x10 9 /L), nel corso dello studio nel caso di pazienti con cellule immature o displastiche all esame emocromocitometrico, confermate nello striscio di sangue periferico, dopo 12 mesi di trattamento con eltrombopag nello studio EXTEND (emendato in seguito a feedback da parte delle autorità regolatorie ricevuto nel mese di Agosto 2007). Inoltre, anche se non richiesto dai protocolli, le valutazioni del midollo osseo potevano essere effettuate per qualsiasi altra motivazione clinica, sulla base degli standard di trattamento locali. Nello studio RAISE sono state effettuate 59 biopsie midollari, 12 delle quali riportavano la presenza di fibre reticoliniche, presenti in più della metà (7) di questi soggetti anche al baseline. Nessuna delle biopsie effettuate nello studio RAISE si è resa necessaria a seguito del riscontro di cellule immature a livello del sangue periferico. Un paziente trattato con placebo presentava un quadro di sindrome mielodisplastica con una percentuale di cellule blastiche del 10-15% e fibrosi di grado moderato. Delle altre 4 biopsie effettuate, nessuna ha evidenziato la presenza di alterazioni midollari a seguito del trattamento con eltrombopag. Ad oggi, nello studio EXTEND, un totale di 46 pazienti, trattati per una mediana di 12 mesi (range: 2-19 mesi) hanno effettuato una biopsia osteomidollare. Nessun esame si è reso necessario a seguito del riscontro di anomalie cellulari a livello periferico e nessuno dei soggetti ha presentato eventi avversi o sintomi potenzialmente collegabili a una disfunzione midollare. La maggior parte dei soggetti testati ha presentato fibrosi midollare di Grado MF 0-1 secondo i criteri della European Consensus Guidance on grading of bone marrow fibrosis [33]. Due referti non hanno evidenziato la presenza di fibre reticoliniche; in 3 soggetti è stata invece documentata la presenza di fibrosi reticolinica in 4 4 C A P I T O L O 4

17 associazione a fibre di collagene, per 2 pazienti si trattava di un incremento rispetto alla situazione prima del trattamento, in un caso invece non era disponibile un referto precedente. Nessuno dei soggetti con fibre reticoliniche o collagene ha mostrato segni o sintomi indicativi di una disfunzione midollare o comunque associabili a una condizione di mielofibrosi. La validità dell analisi è limitata dal numero di biopsie attualmente disponibile a 12 mesi e dalla mancanza di biopsie pre-trattamento, utili per poter effettuare un confronto nella maggior parte dei pazienti. Dati aggiuntivi verrano raccolti nel corso dello studio EXTEND, con l intento di caratterizzare meglio i potenziali effetti a livello midollare a seguito di un trattamento a lungo termine con eltrombopag. Neoplasie Non è stato evidenziato un aumento del rischio di neoplasie confrontando l incidenza nei soggetti trattati con eltrombopag (5/422=1.2%) con l incidenza nei soggetti esposti al placebo (1/71=1.4%) nei 5 studi in oggetto. Questi risultati sono in linea con i riscontri di preclinica che evidenziano come il farmaco non promuova la proliferazione di cellule neoplastiche [34]. Posizione della Commissione Farmaci Orfani di EMA su eltrombopag Dopo che il Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)di EMA ha espresso parere positivo alla concessione dell autorizzazione all immissione in commercio di eltrombopag, una specifica commissione dei Farmaci Orfani della stessa Agenzia Europea dei Farmaci (EMA) ha verificato che la condizione di farmaco per una malattia orfana, riconosciuta ad eltrombopag, sia tuttora valida anche dopo l autorizzazione di altri farmaci per il trattamento della stessa condizione (romiplostin Nplate ) [35]. La posizione di questa specifica Commissione è riportato di seguito : basandosi sul corpo di evidenze presentato in sede registrativa, la condizione di farmaco indicato per una malattia orfana attualmente concessa ad eltrombopag continua ad essere valida, soprattutto in presenza di alcune differenze tra i due farmaci della stessa categoria elencate nella Tabella 14. Tabella 14. Commissione farmaci orfani dell Agenzia Europea del Farmaco (EMA): Differenze tra eltrombopag e romilostim 9 [35]. Somministrazione orale Non peptidico con attivazione a valle del TPO Dose richiesta per aumentare la conta piastrinica costante tra i pazienti Interazioni con cibi contenenti cationi Conta piastrinica valutata nei 6 mesi Equamente efficace sia nei pazienti splenectomizzati che non Romiplostim Somministrazione subcutanea Peptidico con stessa trasmissione TPO Necessità di titolare il dosaggio nei singoli pazienti Nessuna interazione con il cibo Conta piastrinica valutata per 6 delle ultime 8 settimane, in un trattamento di 6 mesi Minore efficacia nei pazienti splenectomizzati Riduzione dei sanguinamenti Leggera nausea e vomito Anormalità epatobiliari Riduzione nella dispepsia, edema periferico e iperglicemia Nessun segno clinico di disfunzione del midollo osseo Lievi problemi di intollerabilità (antralgia, vertigini, insonnia, mialgia, dolore alle estremità, dolore addominale, dispepsia) Nessuna anormalità epatobiliare In MDS aumento dei blasti o progressione citogenetica Lo striscio del midollo evidenzia presenza di nucleotidi RBCs C A P I T O L O 4 4 5

18 La Commissione prosegue inoltre facendo notare che l alternativa rappresentata da un farmaco orale anziché un farmaco subcutaneo offra un significativo beneficio per la cura del paziente; questo è soprattutto rilevante in quei pazienti in cui ci possono essere dei problemi per la somministrazione di un farmaco subcutaneo. Inoltre in questo genere di pazienti la riduzione dei sanguinamenti è da considerarsi come un elemento che giustifica il significativo beneficio di eltrombopag. Valutazione conclusiva L ITP cronica è una malattia grave che rappresenta a tutt oggi una sfida terapeutica irrisolta. Tutte le opzioni terapeutiche al momento disponibili si focalizzano sull aspetto della distruzione piastrinica, nel tentativo di minimizzarla. Molti pazienti di fatto, hanno esaurito le loro opzioni terapeutiche e spesso gli effetti collaterali dei trattamenti impiegati sono così importanti che si preferisce correre il rischio di sanguinamento piuttosto che protrarre cronicamente il trattamento con farmaci (quali Azatioprina, Ciclofosfamide, Steroidi ad alte dosi) che hanno profili di tossicità noti e ben definiti. Come ulteriore alternativa terapeutica a tutt oggi, molti pazienti sono sottoposti a splenectomia (in seconda-terza linea di trattamento), un intervento di chirurgia maggiore che lascia il paziente in uno stato di immunodepressione con un aumentato rischio di infezioni, per tutto il resto della sua vita., indirizza il problema dell inadeguata produzione piastrinica fornendo una nuova opzione terapeutica a questi pazienti ed evitando l immunosoppressione. Dalle evidenze emerse dal programma di sviluppo clinico, eltrombopag incrementa la conta piastrinica e riduce il rischio di sanguinamenti in pazienti con ITP cronica pretrattati, indipendentemente dalla conta piastrinica al baseline, dall uso o meno di terapie concomitanti e dall aver già effettuato o meno una splenectomia Il profilo di safety emerso sul farmaco è buono anche considerando quello delle altre terapie oggi disponibili (immunosoppressori). Il trattamento con eltrombopag può essere associato ad un incremento delle anomalie epatobiliari di laboratorio; questi rilievi sono stati in massima parte moderati, reversibili e non accompagnati ad una sintomatologia clinica indicativa di un danno epatico. I pazienti con ITP cronica sono a rischio di eventi tromboembolici e questi eventi sono stati osservati anche durante il trattamento con eltrombopag, per quanto l incidenza non si discosta al momento da quanto descritto in letteratura su popolazioni simili. Al momento non vi è evidenza di alterazioni cliniche e anatomopatologiche rilevanti connesse ad una alterazione midollare in soggetti trattati con eltrombopag, né di incrementato rischio di sviluppo di neoplasie legate al trattamento., oltre a determinare un incremento della conta piastrinica associata ad una riduzione degli episodi di sanguinamento, ha consentito una riduzione dell uso delle altre terapie (in massima parte steroidi). Tale rilievo assume valore in considerazione della natura cronica della malattia e della necessità di terapie a lungo termine che si accompagnano invariabilmente a effetti collaterali. I vantaggi di una sua somministrazione sono quindi valutabili anche in termini di miglioramento della qualità della vita e riduzione dell utilizzo delle risorse. Infine i soggetti trattati con eltrombopag sono stati sottoposti a procedure di tipo chirurgico senza la necessità di trattamenti aggiuntivi. è inoltre differente anche dall altro agente trombopoietico (romiplostim) il cui studio registrativo presenta un endpoint primario focalizzato unicamente sulle ultime 8 settimane di trattamento in un periodo di 6 mesi [36] e nel quale si evidenziavano delle percentuali di risposta differenti in pazienti pre-splenectomia (61%) e post-splenectomia (38%). La via di somministrazione orale di eltrombopag, come affermato dalla Commisione dei Farmaci Orfani di EMA, potrebbe infine offrire un vantaggio aggiuntivo rispetto alle alternative esistenti, specialmente nei pazienti che possono avere problemi durante la somministrazione di trattamenti per via subcutanea. Bibliografia 1) Arnold D, Dentali F, Crowther MA, et al. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 2007; 146: ) Cooper N, Evangelista ML. Should rituximab be used before or after splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura? Curr Opin Hematol 2007;14: ) Kojouri K, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura: a systematic review to assess long-term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004;104: ) Stasi R, Evangelista ML, Amadori S. Novel thrombopoietic agents: a review of their use in idiopathic thrombocytopenic purpura. Drugs 2008;68(7): C A P I T O L O 4

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