GP2013. Sinossi del protocollo dello studio CIGG013A2301J

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1 GP2013 dello studio CIGG013A2301J Studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, di Fase III, per confrontare l efficacia, la sicurezza d impiego e la farmacocinetica di GP2013 in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone in confronto a MabThera in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con GP2013 o MabThera in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato precedentemente non trattato Tipo di documento: Basato su: Protocollo emendato, Versione 1.1 datata Rilasciato il: data di rilascio

2 Novartis Pag. 2 di 13 Numero del protocollo Titolo CIGG013A2301J Studio randomizzato, controllato, in doppio cieco, di Fase III, per confrontare l efficacia, la sicurezza d impiego e la farmacocinetica di GP2013 in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone in confronto a MabThera in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con GP2013 o MabThera in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato precedentemente non trattato Sponsor e fase di sviluppo clinico Scopo e razionale Novartis Fase III Nonostante il positivo rapporto di costo-efficacia nella maggior parte degli studi farmacoeconomici condotti fino ad oggi, MabThera rimane un farmaco costoso e l accesso ai pazienti viene spesso limitato dal costo (vedi valutazione NICE). L introduzione di prodotti medicinali biosimilari è considerata auspicabile per diversi motivi. I prodotti biologici similari aumenteranno l accessibilità al paziente espandendo il settore dei trattamenti biotecnologici concorrenti. Inoltre, prodotti medicinali biosimilari possono aumentare la disponibilità di forniture sufficienti di prodotti biotecnologici, ovviare alla carenza di scorte se dovessero verificarsi e diminuire la dipendenza da un singolo produttore. Infine, i prodotti medicinali biosimilari hanno la potenzialità di consentire l accesso ai pazienti e ai medici mediante, ad esempio, la conduzione di ricerche cliniche con prodotti conosciuti. Il linfoma follicolare (FL) CD-20 positivo è il più comune dei linfomi indolenti e lo scopo del trattamento è il controllo della malattia. Pertanto, è possibile che i pazienti e gli sperimentatori acconsentano a partecipare a uno studio clinico con un anticorpo biosimilare nel linfoma follicolare. Il programma di sviluppo di GP2013 ha lo scopo di ottenere l autorizzazione alla commercializzazione di GP2013 come Prodotto Medicinale biologico Similare a MabThera nell Unione Europea, in conformità alle linee-guida e al quadro giuridico dell European Medicines Agency (EMA). Il farmaco GP2013 è stato sviluppato utilizzando i principi dell approccio quality by design (QbD). La dimostrazione che GP2013 e MabThera sono altamente confrontabili in termini di proprietà fisico chimiche e farmaceutiche, legame in vitro, attività biologica e farmacocinetica e capacità farmacodinamica negli animali, costituisce la base per il confronto clinico tra GP2013 e MabThera.

3 Novartis Pag. 3 di 13 GP2013 è stato sviluppato come prodotto medicinale proteico biosimilare a MabThera (rituximab; in alcuni Paesi, commercializzato anche con il nome di Rituxan ). Come per MabThera, il principio attivo di GP2013 è rituximab, un anticorpo monoclonale chimerico murino/umano (mab) IgG1 kappa, con regioni variabili per le catene pesanti e leggere murine (dominio Fab) e regioni costanti delle catene kappa e gamma-1 umane (dominio Fc). Rituximab si lega a CD20, una proteina transmembrana non glicosilata, idrofobica che è presente sulla superficie cellulare dei pre-linfociti B e dei linfociti B maturi, ma non sulle cellule staminali emopoietiche, nelle plasmacellule differenziate terminali e in altri tessuti. Di conseguenza, si prevede che l efficacia e la sicurezza d impiego di GP2013 in pazienti con linfoma follicolare sia altamente comparabile a quella di MabThera, che possiede un rapporto rischio-beneficio favorevole, stabilito in un ampio numero di studi clinici e da una sostanziale esperienza con il farmaco in commercio. Per ulteriori informazioni sulle proprietà fisiche, precliniche, cliniche e farmaceutiche di GP2013 (compresi i dettagli dei test di confronto tra GP2013 e MabThera ), consultare l ultima edizione dell Investigator Brochure di GP2013. Obiettivo primario Obiettivo primario: Dimostrare la comparabilità del tasso di risposta complessiva (ORR) in pazienti con linfoma follicolare (FL) in stadio avanzato precedentemente non trattato che ricevono il trattamento con l associazione GP2013-CVP in confronto al trattamento con l associazione MabThera -CVP. La ORR sarà determinata durante il periodo di trattamento con l associazione utilizzando i Criteri di Risposta Modificati per il Linfoma Maligno (vedi Appendice 1). Obiettivi secondari Altri obiettivi di efficacia: Valutare il tasso di risposta completa (CR) durante il periodo di trattamento con l associazione. Valutare il tasso di risposta parziale (PR) durante il periodo di trattamento con l associazione. Valutare la sopravvivenza libera da progressione (PFS), definita come il periodo dalla data della randomizzazione alla data della prima progressione documentata della malattia o del decesso dovuto a qualsiasi causa, con un periodo di follow up fino a 3 anni dopo la randomizzazione. Valutare la sopravvivenza complessiva (OS), definita come il periodo dalla data della randomizzazione alla data del decesso

4 Novartis Pag. 4 di 13 dovuto a qualsiasi causa, con un periodo di follow up fino a 3 anni dopo la randomizzazione. Obiettivi di sicurezza: Descrivere la sicurezza d impiego di GP2013 in confronto a MabThera in monoterapia o in associazione a CVP. Valutare l incidenza di immunogenicità (formazione di anticorpi contro il farmaco ADA) nei confronti di GP2013 e MabThera. Obiettivi farmacocinetici/ farmacodinamici Valutare la farmacocinetica di GP2013 e MabThera. Valutare la conta delle cellule B CD19+ periferiche come indicatore biologico farmacodinamico dopo il trattamento con GP2013-CVP e MabThera -CVP. Obiettivi esploratori Esplorare la farmacocinetica di popolazione di GP2013 e MabThera. Disegno dello studio Studio randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, multicentrico, a gruppi paralleli, di Fase III, per confrontare l efficacia e la sicurezza d impiego, la farmacocinetica e la farmacodinamica di GP2013 in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone in confronto a MabThera in associazione a ciclofosfamide, vincristina, prednisone, seguiti da terapia di mantenimento con GP2013 o MabThera in pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato precedentemente non trattato. Approssimativamente 618 pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato (stadio Ann Arbor III/IV), CD20 positivo con grado istologico 1-3a (WHO) saranno randomizzati, in un rapporto 1:1, stratificati in base al punteggio del gruppo di rischio FLIPI (Solal-Celigny et al 2004) e alla regione geografica, al trattamento con GP2013 in associazione a CVP o MabThera in associazione a CVP per 8 cicli. La stratificazione per gruppo di rischio FLIPI consiste in: rischio basso/intermedio (punteggio FLIPI 0-2) in confronto a rischio elevato (punteggio FLIPI 3-5). La stratificazione per regione viene definita approssimativamente in base alla localizzazione geografica dei Paesi partecipanti e sarà categorizzata in una delle 3 regioni seguenti: Asia Pacifica, America Latina ed Europa. Una coorte di circa 100 pazienti per gruppo di trattamento (Coorte 1), dal totale dei 618 pazienti, sarà sottoposta a prelievi per la valutazione farmacocinetica. Un ulteriore sottogruppo di approssimativamente 20 pazienti per braccio (Coorte 2), ossia 40 dei pazienti compresi nella Coorte 1, sarà sottoposta in aggiunta a valutazioni farmacocinetiche

5 Novartis Pag. 5 di 13 estensive durante il Ciclo 4 e a valutazioni farmacodinamiche durante il Ciclo 1. In tutti i pazienti saranno raccolti campioni per la valutazione dell immunogenicità. I pazienti che ottengono una Risposta Completa (CR) o una Risposta Parziale (PR) alla fine del periodo di trattamento con l associazione saranno eleggibili al trattamento di mantenimento con GP2013/MabThera in monoterapia, in base al trattamento inizialmente assegnato, per un periodo di 2 anni. Tutti i pazienti saranno seguiti per un periodo di tre anni a partire dalla randomizzazione. Un Data Monitoring Committee (DMC) indipendente garantirà la supervisione dello studio, sulla base di uno statuto concordato tra lo Sponsor e il DMC. Lo studio sarà condotto in approssimativamente 140 centri e 20 Paesi. L arruolamento in questo studio sarà competitivo e si prevede che il periodo di reclutamento duri approssimativamente 18 mesi. Lo studio comprende quattro periodi: Screening, Trattamento di associazione, Trattamento di Mantenimento e Follow up. Il disegno dello studio è illustrato nella Figura 4-2 e nella Figura 4-3 del protocollo. Periodo di Screening (fino a 28 giorni prima della randomizzazione) Il periodo di screening inizia il giorno in cui viene eseguita la prima procedura dello studio (Giorno -28) dopo che il paziente ha fornito il proprio consenso informato scritto alla partecipazione allo studio e termina il giorno della randomizzazione. Tutte le valutazioni di screening saranno eseguite durante una o più visite cliniche per determinare l eleggibilità allo studio. Campioni freschi o archiviati di un linfonodo tumorale o blocchi di paraffina o vetrini devono essere inviati al laboratorio patologico centralizzato designato e i risultati che confermano l istologia di linfoma follicolare, il grado istologico WHO e la positività CD20 devono essere disponibili prima della randomizzazione. Dopo la firma del consenso e prima della randomizzazione, il centro compilerà un modulo di prerandomizzazione che include i principali criteri di eleggibilità. Questo modulo sarà inviato allo sponsor per la conferma dell eleggibilità del paziente allo studio. Periodo di trattamento con l associazione (8 cicli; approssimativamente 6 mesi) Tutti i pazienti saranno randomizzati in un rapporto 1:1 a 8 cicli di trattamento con GP2013-CVP o MabThera -CVP. Il trattamento in doppio cieco con l associazione inizia il Giorno 1 del ciclo 1. I cicli si ripetono ogni 21 giorni per 8 cicli (approssimativamente 6 mesi) o fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità intollerabile, alla sospensione del trattamento o al ritiro del consenso al trattamento o allo studio. Nel caso in cui qualsiasi componente del regime di

6 Novartis Pag. 6 di 13 trattamento dell associazione (qualsiasi componente della chemioterapia o il farmaco biologico) debba essere sospeso (ad es: a causa di tossicità intollerabile) i pazienti possono ancora continuare a ricevere altri componenti del regime di trattamento dell associazione. Braccio 1 Braccio di trattamento in studio GP2013 (375 mg/m² e.v. il Giorno 1) Ciclofosfamide a (750 mg/m 2 e.v. il Giorno 1) Vincristina a [1,4 mg/m 2 (dose massima 2 mg) e.v. il Giorno 1] Prednisone b (100 mg per os nei giorni 1-5) Braccio 2 Braccio di controllo MabThera (375 mg/m² e.v. il Giorno 1) Ciclofosfamide a (750 mg/m 2 e.v. il Giorno 1) Vincristina a [1,4 mg/m 2 (dose massima 2 mg) e.v. il Giorno 1] Prednisone b (100 mg per os nei giorni 1-5) a Ciclofosfamide e vincristina possono essere somministrate il Giorno 2 se non fattibile dal punto di vista logistico il Giorno 1. b In un Paese in cui il prednisone non è disponibile in commercio possono essere utilizzate dosi equivalenti (100 mg) di prednisolone al posto di prednisone. Periodo di Terapia di Mantenimento (2 anni) Il periodo di trattamento di mantenimento con GP2013/MabThera segue il completamento del periodo di trattamento con l associazione. Ai pazienti che alla fine del Ciclo 8 rispondono al trattamento con l associazione, come evidenziato dalla dimostrazione di una CR o PR, utilizzando i criteri di risposta modificati per il linfoma maligno (vedi Appendice 1) sarà offerta la possibilità di essere trattati in doppio cieco con la terapia di mantenimento con GP2013/MabThera in monoterapia, in base all assegnazione del trattamento in origine, che sarà somministrata ogni 3 mesi per ulteriori 2 anni o fino alla progressione della malattia, alla comparsa di tossicità intollerabile, alla sospensione del trattamento o al ritiro del consenso al trattamento o allo studio. Periodo di Follow-up Tutti i pazienti saranno seguiti per la progressione della malattia e la sopravvivenza complessiva per un periodo totale di 3 anni dalla data della randomizzazione. I pazienti nei quali alla fine della fase di trattamento con l associazione la risposta al trattamento in studio è la malattia stabile (SD) (e quindi non sono eleggibili alla terapia di mantenimento) o i pazienti che sospendono il trattamento prima della progressione della malattia documentata/confermata saranno seguiti per la comparsa di progressione della malattia e per la sopravvivenza per un periodo totale di tre anni dalla data della randomizzazione. I pazienti, nei quali viene documentata la progressione della malattia in qualsiasi momento, sospenderanno il trattamento in studio ma

7 Novartis Pag. 7 di 13 continueranno a essere seguiti per la sopravvivenza per 3 anni dalla data della randomizzazione. Inoltre, tutti i pazienti saranno seguiti per la valutazione della sicurezza d impiego per almeno 30 giorni dopo la somministrazione dell ultima dose del trattamento in studio (sia per quanto riguarda la terapia in associazione sia per quanto riguarda la terapia di mantenimento). I pazienti che sospendono il trattamento anticipatamente per la comparsa di eventi avversi devono essere monitorati fino alla risoluzione o alla stabilizzazione dell'evento. Popolazione La popolazione in studio consiste di pazienti adulti (>= 18 anni) con linfoma follicolare in stadio avanzato non precedentemente trattato (stadio Ann Arbor III/IV) con grado istologico 1-3a (WHO). Numero di pazienti Si prevede che approssimativamente 618 pazienti siano randomizzati al trattamento con GP2013-CVP e MabThera -CVP, secondo un rapporto 1:1. Criteri d inclusione I pazienti eleggibili all inclusione nel presente studio devono soddisfare tutti i criteri seguenti: 1) Pazienti con linfoma follicolare in stadio avanzato, CD20 positivo non precedentemente trattato: a. Stadio III/IV della classificazione Ann Arbor; b. Grado istologico 1, 2 o 3a (WHO), confermato dalla valutazione patologica centralizzata e c. Necessità di trattamento per il linfoma follicolare, secondo le linee-guida locali o secondo l opinione del medico che segue il paziente. 2) Pazienti di età >= 18 anni. 3) Pazienti con almeno una lesione misurabile (misurabile con precisione in almeno 2 dimensioni perpendicolari): a. almeno 1 lesione linfonodale misurabile con asse maggiore > 20 mm OPPURE b. almeno 1 lesione extra-linfonodale misurabile con entrambi gli assi, maggiore e minore >= 10 mm. 4) Pazienti con ECOG performance status 0, 1 o 2. 5) Pazienti con funzionalità cardiaca adeguata, definita da frazione di eiezione >= 45%, misurata mediante ecocardiografia o MUGA scan, senza alterazioni cliniche rilevanti.

8 Novartis Pag. 8 di 13 6) Pazienti con i seguenti valori di laboratorio ottenuti durante lo screening (fino a 28 giorni prima della randomizzazione): a. Emoglobina >= 10 g/dl (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall istologia); b. Conta dei neutrofili assoluta (ANC) >= 1,5 x 10 9 /L (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall istologia); c. Conta piastrinica >= 100 x 10 9 /L (a meno che le alterazioni non siano dovute a coinvolgimento midollare del linfoma, confermato dall istologia); d. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (limite superiore della norma) (se presente sindrome di Gilbert-Meulengracht sono consentiti valori fino a 2,0 x ULN); e. Transaminasi < 2,5 x ULN; f. Livello di creatinina sierica < 2 x ULN o clearance della creatinina calcolata > 50 ml/min; g. Marcatori sierologici o virologici negativi per infezioni da virus dell epatite B e C in fase attiva o latente. 7) pazienti di sesso maschile che acconsentono a utilizzare un preservativo durante i rapporti sessuali durante il periodo di assunzione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento poiché devono astenersi dal concepire un figlio in questo periodo di tempo. E richiesto l utilizzo del preservativo anche nei pazienti vasectomizzati (così come durante il rapporto sessuale con partner di sesso maschile) per prevenire il passaggio del farmaco attraverso il liquido seminale. 8) Donne potenzialmente fertili, definite come tutte le donne fisiologicamente capaci di iniziare una gravidanza, comprese le donne la cui carriera, stile di vita, orientamento sessuale preclude i rapporti sessuali con partner maschili e donne il cui partner è stato sterilizzato mediante vasectomia o altri metodi che accettano di utilizzare un metodo contraccettivo di efficacia elevata (definito nella Sezione ) durante la somministrazione del trattamento in studio e per 12 mesi dopo la sospensione del trattamento OPPURE Donne considerate in post-menopausa e quindi non potenzialmente capaci di iniziare una gravidanza, ossia quelle donne che hanno avuto 6 mesi di amenorrea fisiologica (spontanea), con un profilo clinico adeguato (ad esempio, età appropriata, storia di sintomi vasomotori) o sono state sottoposte a ovariectomia bilaterale (con o

9 Novartis Pag. 9 di 13 Criteri d esclusione senza isterectomia) o legatura delle tube almeno nelle sei settimane precedenti (nel caso della sola ovariectomia solo se lo stato riproduttivo della donna viene confermato dalla valutazione dei livelli ormonali). 9) Pazienti che hanno firmato e datato i documenti di consenso informato in base alle linee-guida locali. I pazienti eleggibili al presente studio non devono presentare alcuno dei seguenti criteri: 1) Pazienti con linfoma follicolare di Grado 3b (aggressivo) o qualsiasi diagnosi istologica diversa da linfoma follicolare di grado 1, 2 o 3a. 2) Pazienti con evidenza istologica di trasformazione a linfoma di grado alto o linfoma diffuso a grandi cellule B. 3) Pazienti precedentemente sottoposti a qualsiasi terapia per il linfoma (ad es: farmaci citostatici o citotossici, radioterapia, anticorpi, vaccino anti-linfoma, trattamenti sperimentali). 4) Evidenza di malattia leucemica rilevante, definita da cellule di linfoma CD20+ circolanti > 10 x 10 9 /L. 5) Pazienti con evidenza clinica di interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte del linfoma o qualsiasi evidenza di compressione midollare da parte del linfoma. 6) Pazienti con evidenza di qualsiasi infezione, acuta o cronica attiva, non controllata (virale, batterica o micotica). 7) Pazienti in trattamento con dosi croniche (> 3 mesi) elevate (> 20 mg di prednisone o > approssimativamente 3 mg di desametasone al giorno o dosaggio equivalente di altro corticosteroide) di corticosteroide sistemico. 8) Pazienti con qualsiasi neoplasia maligna nei 5 anni precedenti la data della randomizzazione, a eccezione di carcinoma in situ della cervice uterina adeguatamente trattato, carcinoma a cellule basali o a cellule squamose o carcinoma cutaneo non melanomatoso. 9) Pazienti con un ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del trattamento, ad es. anticorpi umani ricombinanti. 10) Pazienti con patologie concomitanti serie, condizioni mediche non controllate o altre patologie presenti in anamnesi comprese alterazioni clinicamente rilevanti dei risultati degli esami di laboratorio che, secondo l opinione dello sperimentatore, possano interferire con la partecipazione del paziente allo studio o con l interpretazione dei risultati: a. Malattie neurologiche non controllate (ad es: crisi epilettiche ricorrenti nonostante il trattamento anticomiziale);

10 Novartis Pag. 10 di 13 b. Neuropatia >= grado 1, malattia neuromuscolare; c. Alterazione grave della funzionalità epatica; d. Stipsi grave; e. Cistite o altre infezioni in corso; f. Disturbi della minzione; g. Broncopneumopatia ostruttiva cronica grave con ipossiemia clinicamente evidente; h. Ipertensione non controllata (definita da pressione sistolica > 160 mmhg o pressione diastolica > 100 mmhg); i. Anamnesi positiva per ictus o ischemia cerebrale (nei 6 mesi precedenti lo screening); j. Anamnesi positiva per infarto miocardico o altre miocardiopatie clinicamente rilevanti (nei 6 mesi precedenti lo screening) o angina instabile (>= NYHA di grado II); k. Infezione nota da HIV o qualsiasi altro stato di immunocompromissione grave, in base all anamnesi del paziente (se richiesto dalle legislazioni locali o dalle linee-guida della pratica clinica locale, il paziente dovrebbe essere valutato durate il periodo di screening per confermare lo stato HIV); l. Evidenza di abuso di alcool o sostanze stupefacenti non legali (droghe) nei 6 mesi precedenti lo screening; m. Infezione tubercolare in fase attiva. I pazienti con evidenza di tubercolosi latente, in base al risultato del test per lo screening della tubercolosi e durante il follow up successivo possono entrare nello studio dopo valutazione da parte di uno specialista e dopo l inizio di un trattamento sufficiente in base alla pratica clinica locale. 11) Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore, biopsia aperta o trauma, nelle 4 settimane precedenti la data dello screening (la biopsia linfonodale non viene considerata un intervento chirurgico maggiore) o che prevedono la necessità di intervento chirurgico maggiore durante il corso del trattamento in studio. 12) Pazienti in allattamento (al seno o mediante tiralatte ), in gravidanza o che hanno programmato una gravidanza entro 12 mesi dall ultima infusione del trattamento in studio; la gravidanza viene definita dallo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio hcg positivo (> 5 mlu/ml). 13) Pazienti in trattamento con qualsiasi altro farmaco sperimentale

11 Novartis Pag. 11 di 13 entro 30 giorni o 5 emivite, qualunque accada prima, precedenti lo screening. 14) Pazienti che intendono sottoporsi a vaccinazioni con vaccini vivi durante lo studio o hanno ricevuto vaccini vivi nelle 4 settimane precedenti la data dello screening. Esempi di vaccini vivi comprendono: antiinfluenzale per via nasale, morbillo, parotite, rosolia, antipolio per via orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccino antitifico TY21a. 15) Pazienti che utilizzano fattori di crescita o trasfusioni per soddisfare i requisiti di eleggibilità durante il periodo di screening. Terapia sperimentale e di riferimento Il periodo di trattamento consiste di 2 parti: Periodo del trattamento in associazione Consiste di 8 cicli di trattamento di GP2013/MabThera -CVP somministrati ogni 21 giorni (+/- 3 giorni), ossia circa un periodo di 6 mesi. I pazienti che presentano PR o CR al completamento degli 8 cicli di trattamento in associazione continueranno a ricevere il trattamento di mantenimento in base all assegnazione originale del trattamento con GP2013/MabThera. Periodo di mantenimento del trattamento Consiste di 8 cicli di trattamento con GP2013/MabThera (+/- 3 giorni), in monoterapia somministrato ogni 3 mesi (+/- 14 giorni), per ulteriori 2 anni. Trattamenti non consentiti Valutazioni di Durante il trattamento in studio non è consentito l uso dei seguenti farmaci e delle seguenti terapie: Fattori di crescita o trasfusioni per consentire l eleggibilità del paziente allo screening. Impiego per la profilassi primaria di fattori di crescita prima del Giorno 1 del ciclo 1. Farmaci immunosoppressori. Vaccini vivi, ad es: anti-influenzale per via nasale, morbillo, parotite, rosolia, antipolio per via orale, BCG, febbre gialla, varicella e vaccino antitifico TY21a. Altri trattamenti che sono o possono essere attivi nei confronti del linfoma, compresi farmaci sperimentali. Radioterapia.

12 Novartis Pag. 12 di 13 efficacia Gli endpoint di efficacia comprendono il tasso di risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza complessiva (definite nella Sezione 10 del protocollo). L efficacia sarà valutata utilizzando i criteri di risposta modificati per il linfoma maligno (vedi Appendice 1) basati sulle valutazioni TAC con mezzo di contrasto o RMN e del midollo osseo. Al momento delle valutazioni tumorali saranno anche determinati i Sintomi B. Le valutazioni tumorali (TAC/RMN) devono essere eseguite fino alla progressione della malattia nei seguenti tempi: Screening Fino a -28 giorni dalla data della randomizzazione. Periodo del trattamento in associazione: Ciclo 4 e 8, Giorno 21 (+/- 7 giorni). Periodo del trattamento di mantenimento: Ogni 6 mesi: cicli 2, 4, 6 e 8, Giorno 21 (+/- 14 giorni). Follow-up post-trattamento: Ogni 6 mesi dalla data dell ultima valutazione tumorale completata (+/- 14 giorni rispetto alla data in cui è stata pianificata la valutazione). Nei pazienti che sospendono anticipatamente il trattamento in studio senza progressione della malattia documentata è necessario eseguire una valutazione tumorale di fine trattamento, se sono trascorse > 4 settimane dall ultima valutazione. Scansioni aggiuntive possono essere eseguite se clinicamente indicato. Valutazioni di sicurezza Analisi dei dati La sicurezza d impiego e la tollerabilità comprenderanno il monitoraggio degli eventi avversi e le variazioni rispetto al basale dei valori degli esami di laboratorio e dei segni vitali. La tollerabilità sarà valutata mediante l incidenza degli eventi avversi che comportano ritardo della somministrazione del trattamento in studio o interruzione del trattamento (vedi Sezione 8 per le informazioni sulla raccolta dei dati e sulla segnalazione). I riscontri rilevanti presenti prima della firma del modulo di consenso informato devono essere inclusi nell anamnesi/condizioni cliniche attuali della ecrf. I riscontri rilevanti di nuova insorgenza che iniziano o peggiorano dopo la consegna del consenso informato, che soddisfano la definizione di evento avverso devono essere registrati nella pagina AE della ecrf. Gli eventi avversi saranno raccolti a partire dalla data del consenso informato fino al completamento dello studio. In questo studio saranno eseguite due analisi dei dati clinici. L analisi primaria ha lo scopo di dimostrare la similarità del trattamento con l associazione GP2013-CVP nei confronti del trattamento con l'associazione MabThera -CVP in riferimento all endpoint primario: ORR.

13 Novartis Pag. 13 di 13 Questa analisi primaria sarà eseguita quando tutti i pazienti randomizzati avranno completato il periodo di trattamento con l associazione (GP2013/ MabThera -CVP). La seconda analisi dei dati clinici sarà eseguita quando tutti i pazienti avranno completato il periodo di mantenimento e il periodo di followup, come descritto nel protocollo. La valutazione primaria dell equivalenza di GP2013 al farmaco di riferimento sarà basata sull intervallo di confidenza a due code del 95% per la differenza del tasso di OR. L ipotesi nulla (H0) rispetto all ipotesi alternativa (HA) sarà: H0: pt - ps > δ versus HA: pt - ps δ dove pt = tasso di risposta per GP2013, ps = tasso di risposta per MabThera e δ = margine di equivalenza pre-specificato di 0.12 (vedi Sezione 10.7 del protocollo per la giustificazione del margine selezionato). L equivalenza sarà eseguita se l intero intervallo di confidenza al 95% si situa all interno dell intervallo (-δ,+δ), ossia (-0.12, +0.12).