ASMA BRONCHIALE. Rosa Di Matteo Specialista in Allergologia. Mario Caputi Ordinario di Malattie Respiratorie

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1 Mario Caputi Ordinario di Malattie Respiratorie Rosa Di Matteo Specialista in Allergologia Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie: Sezione di Malattie, Fisiopatologia e Riabilitazione Respiratoria

2 G lobal IN itiative for A sthma Programma sviluppato da un Gruppo di Lavoro con l Istituto Statunitense per le Malattie Polmonari, Cardiache e del Sangue (NHLBI), l Istituto di Sanità Nazionale (NHI) e l Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) Tutto il materiale è disponibile sul sito web del GINA

3 Obiettivi del Programma Aumentare la consapevolezza che l asma costituisce un problema di salute pubblica globale Presentare raccomandazioni essenziali diagnosi ed il trattamento dell asma per la Delineare strategie per adattare le raccomandazioni ad ogni necessità, servizio e risorse sanitari Identificare i settori di particolare importanza per la comunità mondiale verso cui indirizzare la ricerca futura GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

4 Rapporto del Gruppo di Lavoro del GINA Categoria di evidenza A B C D Fonti di evidenza Studi clinici randomizzati Grande numero di dati Studi clinici randomizzati Piccolo numero di dati Studi non randomizzati Studi osservazionali Giudizio di un gruppo di esperti

5 1. Definizione 2. Epidemiologia 3. Fattori di rischio 4. Etiopatogenesi 5. Anatomia Patologica 6. Fisiopatologia 7. Clinica 8. Diagnosi 9. Classificazione 10. Terapia

6 Definizione di Asma L asma è una malattia infiammatoria cronica delle vie aeree in cui hanno un ruolo molte cellule ed elementi cellulari L infiammazione cronica determina un aumento associato della responsività bronchiale,, che porta ad episodi ricorrenti di respiro sibilante, dispnea, costrizione del torace e tosse, specialmente di notte o nelle prime ore del mattino Questi episodi sono solitamente associati a broncoostruzione generalizzata ma variabile, spesso reversibile spontaneamente o in seguito al trattamento GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

7 Meccanismi alla base della definizione di Asma Fattori di rischio (per lo sviluppo di asma) INFIAMMAZIONE Iperreattività delle vie aeree Broncostruzione Fattori di rischio (per le riacutizzazioni) Sintomi GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

9 Fonte: ISAYA in Italia

10 Epidemiologia ed impatto socio-economico dell asma L asma è una delle patologie più diffuse al mondo La prevalenza dell asma è in aumento in molti paesi, soprattutto nei bambini L asma è una delle cause principali di assenza dal lavoro o da scuola Un aumento generale della gravità dell asma porta all aumento del numero di pazienti a rischio di vita

11 Epidemiologia e impatto socio-economico dell asma Considerevole spesa sanitaria Nei paesi industrializzati si prevede una spesa per l asma l pari all 1-2% della spesa sanitaria totale. Nei Paesi in via di sviluppo è probabile che la domanda in questo settore aumenti L asma mal controllata è costosa: gli investimenti nei farmaci preventivi potrebbero portare, in futuro, a minori costi per gli interventi d emergenzad

12 Mondo 2025 Incidenza 400 milioni OMS Persi 15 milioni/anni di vita per disabilità DALY U.E. Prevalenza varia tra il 4-7% (ISAAC, Lancet 1998) Italia ASMA BRONCHIALE 2. EPIDEMIOLOGIA Incidenza 4,5% della popolazione: 2,6 milioni (de Marco for ISAYA , Allergy, 2003) Prevalenza Italia meridionale 2,9% Prevalenza Italia insulare 2,8% Campania Prevalenza 2,8% Il tasso standardizzato per età della regione risulta superiore all osservato (3,2%) e comunque leggermente superiore alla media nazionale (3,1%)

13 2. EPIDEMIOLOGIA Incidenza enormemente aumentata negli ultimi anni Più diffusa nei paesi industrializzati Infanzia: infezioni batteriche e virali Th2 Th1: < incidenza asma Età adulta: infezioni virali: > incidenza asma Inquinamento: > incidenza asma Italia ASMA BRONCHIALE Infanzia 5 15% 8% Età adulta 5 6% 4% GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

14 2. EPIDEMIOLOGIA: prevalenza Worldwide Variation in Prevalence of Asthma Symptoms International Study of Asthma and Allergies in Children (ISAAC) Lancet 1998;351:1225

15 Aumento della prevalenza di asma in bambini/adolescenti adolescenti Finlandia (Haahtela et al) Svezia (Aberg et al) Giappone (Nakagomi et al) Scozia (Rona et al) UK (Omran et al) USA (NHIS) Nuova Zelanda (Shaw et al) Australia (Peat et al) { { { { { { { { Prevalenza (%)

16 Andamento della prevalenza di asma per età,, U.S Tasso/1,000 Persone Età (anni) < Totale (Tutte le età) Anno 95 96

17 Tassi di Ospedalizzazione per Asma per Età,, U.S., Tasso/100,000 Persone < Anno

18 2. EPIDEMIOLOGIA Mortalità Tassi di mortalità che non tendono a diminuire nonostante l efficacia terapeutica del trattamento Italia: 1-2/ abitanti GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

19 Tassi di mortalità per asma per razza, sesso,, U.S., Tasso/100,000 Persone 5 Donne di razza nera 4 3 Uomini di razza nera Donne caucasiche Anno Uomini caucasici

20 TREND DEI DECESSI PER ASMA IN ITALIA: MASCHI ISTAT Femmine Maschi GINA - Linee-Guida Italiane Aggiornamento 2003

22 Fattori di Rischio per Asma Fattori individuali: predispongono l individuo all asma o lo proteggono da essa Fattori ambientali: influenzano la probabilità di sviluppare asma in soggetti predisposti, scatenano le riacutizzazioni e/o causano la persistenza dei sintomi

23 3. FATTORI DI RISCHIO Allergeni Inquinanti atmosferici Infezioni delle vie respiratorie Esercizio ed iperventilazione Cambiamenti metereologici Anidride solforosa Cibo, additivi, farmaci Stress Ciclo mestruale mod da GINA: Global Strategy fo Asthma Managent and prevention.. NIH/NHLBI, 2002

24 Interazione geni-ambiente Tra i paesi europei c è un gradiente est-ovest nella prevalenza dell asma nel bambino L unificazione della Germania nel 1989 ha fornito l opportunità di studiare popolazioni con le stesse caratteristiche genetiche ma che vivevano in contesti socio-economici e ambientali diversi La prevalenza di asma e rinite era nettamente superiore nella Germania dell Ovest rispetto a quella dell Est La migrazione da paesi a più bassa a regioni a più alta prevalenza di asma e atopia sembra aumentare o diminuire la prevalenza negli immigranti rispetto alla popolazione indigena Malattie complesse quale l asma e le condizioni allergiche sono probabilmente determinate da interazioni tra più geni maggiori e minori e coinvolgono importanti fattori ambientali

25 Fattori di rischio che portano all insorgenza di asma Fattori individuali Predisposizione genetica Atopia Iperresponsività delle vie aeree Sesso Razza/etnia Fattori ambientali Allergeni degli ambienti interni Allergeni degli ambienti esterni Sensibilizzanti professionali Fumo di tabacco Inquinamento atmosferico Infezioni delle vie respiratorie Infezioni parassitarie Fattori socio-economici Dimensioni del nucleo familiare Abitudini alimentari e farmaci Obesità

27 4. ETIOPATOGENESI Infiammazione cronica delle vie aeree Bronco-ostruzione reversibile Iper-reattività bronchiale

28 4. ETIOPATOGENESI La flogosi cronica è caratterizzata dalla presenza di linfociti, mastociti e eosinofili, ed è sempre presente anche durante i periodi di remissione sintomatologica. S in to m i Il co n cetto d i in fiam m azio n e m in im a pers isten te Soglia dei sintom i In fiam m azio n e stim ulo

29 4. ETIOPATOGENESI L ostruzione bronchiale, reversibile, è determinata da: contrazione muscolare edema della mucosa ipersecrezione mucosa processi di rimodellamento della parete bronchiale

30 4. ETIOPATOGENESI L iperreattività bronchiale consiste in un eccessiva contrazione delle vie aeree a stimoli aspecifici di varia natura. Può derivare da: prevalenza di alcune isoforme della miosina alterazione dei canali ionici della membrana cellulare meccanismi nervosi meccanismi infiammatori

31 4. ETIOPATOGENESI Interazione tra fattori genetici e ambientali Fattori genetici: Atopia Iperreattività bronchiale Fattori ambientali: Allergeni Inquinamento Virus Batteri Fumo ASMA BRONCHIALE Atopia: : predisposizione ad abnorme produzione di IgE

32 Allergeni Cellule dendritiche Allergeni LinfocitiTh0 IL-4, IL-13 Mastociti IL-4 Linfociti Th2 IL-5 Cellule Epiteliali Fibroblasti Cellule muscolari liscie Linfociti B Eosinofili Citochine, Chemochine,, fattori di crescita mediatori proinfiammatori Produzione IgE Ist,, LT, Pg,, Trip, Chemochine Broncocostrizione Acuta Asma Cronico

33 4. ETIOPATOGENESI: Tipi di Asma Asma allergico (estrinseco) Asma non allergico (intrinseco) Asma professionale Asma da sforzo Asma da aspirina Asma da RGE RGE: reflusso gastro-esofageo

34 4. ETIOPATOGENESI: Asma Allergico Allergen binding B IgE Mast cell Allergeni inalatori e alimentari in soggetti atopici possono determinare l attacco asmatico Histamine Leucotrieni Prostaglandine Contrazione del muscolo liscio

35 4. ETIOPATOGENESI: Asma Professionale Composto Diisocianati Acari delle derrate Formaldeide, gluteraldeide Polveri di legno Metalli (cromo, nichel) Anidridi Penicilline Persolfati, coloranti Derivati epidermici di animali non domestici Categoria a rischio Verniciatori, conciatori, chimici Fornai, pasticceri Infermieri, chimici Falegnami Saldatori, galvanisti Plasticisti Industria farmaceutica Parrucchieri, estetisti Veterinari, allevatori, stabularisti

36 4. ETIOPATOGENESI Asma Intrinseco Quadri asmatici a patogenesi ignota Asma da esercizio fisico E caratterizzata da un decremento del FEV 1 dopo esercizio fisico Insorge nel 40-80% degli asmatici non trattati E attribuita alla perdita di vapore acqueo con l espirazione di grandi volumi d aria e quindi ad un aumento dell osmolarità nelle vie aeree con conseguente rilascio di mediatori dai mastociti Norzila M et al Respirology 2001

37 4. ETIOPATOGENESI Asma da Aspirina E attribuita all inibizione della cicloossigenasi con diminuita sintesi di prostaglandine ed aumentata sintesi di leucotrieni provenienti dall attivazione della lipoossigenasi. I leucotrieni prodotti sono quindi in grado di stimolare i recettori bronchiali (CysLTR), causando broncocostrizione. Può accompagnarsi a poliposi nasale e ad ipersensibilità ai coloranti tetrazinici.

38 4. ETIOPATOGENESI Asma da Reflusso Gastro-Esofageo Meccanismi differenti sono probabilmente coinvolti nella patogenesi dei disturbi respiratori dovuti a RGE 1)Rigurgito verso l alto di contenuto gastrico nelle vie aeree, con stimolazione di recettori irritativi delle vie aeree superiori 2)Rigurgito del contenuto gastrico determina incremento del tono bronchiale (spasmo bronchiale) tramite un riflesso colinergico 3)Incremento della responsività bronchiale, secondario al coinvolgimento infiammatorio dell esofago distale

40 5. Anatomia Patologica: Esame Istologico

44 6. Fisiopatologia Nella valutazione degli aspetti fisiopatologici importanza centrale hanno le relazioni tra biologia e funzione polmonare asma acuto (modelli sperimentali): discreta relazione tra marcatori di fase acuta (eosinofili) e funzione polmonare asma cronico: scarsa relazione tra indici di infiammazione e indici clinico-funzionali (sintomi, FEV 1, iperreattività) contributo del rimodellamento contributo della disfunzione muscolare infiammazione non rappresentata da un unico indice (ad es. eosinofilia)

45 6. Fisiopatologia Disfunzione muscolo liscio Infiammazione bronchiale Broncocostrizione Iperreattività Iperplasia Liberazione di mediatori infiammatori Infiltrazione/attivazione di cellule infiammatorie Edema della mucosa Proliferazione cellulare Danno epiteliale Ispessimento della membrana basale Sintomi \ esacerbazioni

47 7. Clinica ASMA BRONCHIALE Episodi ricorrenti di respiro sibilante Tosse notturna Tosse o respiro sibilante in seguito a sforzo Tosse,respiro sibilante o senso di costrizione toracica dopo esposizione ad allergeni o inquinanti aerei Le malattie da raffreddamento vanno al petto o richiedono più di 10 giorni per la guarigione

48 7. CLINICA: Segni Clinici Assenza di reperti obbiettivabili Presenza di uno o più segni clinici Torace in inspirazione forzata FVT ridotto Iperfonesi diffusa MV ridotto fino all assenza Fischi, sibili, gemiti Ronchi

50 Diagnosi di asma Anamnesi ed insieme dei sintomi Esame obiettivo Prove di funzionalità respiratoria Prove allergometriche per identificare i fattori di rischio

51 6. Fisiopatologia: diagnosi strumentale Altre cause ostruzione bronchiale NEG. Spirometria Ostruzione bronchiale Normale Test di Broncodilatazione Test alla Metacolina POS. NEGATIVO POSITIVO (ASMA) Valore Predittivo Negativo 100% Valore Predittivo Positivo 60-80%

52 8. DIAGNOSI: Prove di Funzionalità resp. Normale Ostruzione Il quadro ostruttivo è caratterizzato da: riduzione dei flussi espiratori principalmente del FEV1, con FVC normale o lievemente diminuito riduzione dell indice di Tiffenau (FEV1/FVC ~ 70% FVC)

53 8. DIAGNOSI: Test di Broncodilatazione Spirometria con quadro ostruttivo Somministrazione di 200 γ Salbutamolo per via aerosolica. La broncodilatazione è significativa quando l aumento del FEV1 è > del 12% rispetto al valore basale o di almeno 200 ml., rispetto ai valori basali, dopo circa min. dalla somministrazione del beta-agonista.

54 BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA 8. Diagnosi: Test di broncoreversibilità con corticosteroidi Ciclo terapeutico: Glucocorticoidi os.*: prednisone 0,5 1 mg/kg o dosi equivalenti degli altri corticosteroidi per 10 giorni. Glucocorticoidi inalatori a dosi abituali: 6 settimane 3 mesi. Aumento FEV1 > 15% oppure di almeno 200 ml rispetto ai valori iniziali del paziente in esame dopo broncodilatazione con beta2-agonisti. *Poco predittivo della risposta a lungo termine ai glucocorticoidi per via inalatoria (1,2) 1) Burge P.S. et al. BMJ ) Senderovitz T. et al. Resp. Med. 1999

55 8. DIAGNOSI: Test di Provocazione Bronchiale aspecifico Valuta la presenza e il grado di iperreattività bronchiale Solitamente viene effettuato con la metacolina (MCch) somministrata per aerosol in dosi crescenti (20-30 mcg -> 1600 mcg = normoreattività) Il test è significativo se si ha una caduta del FEV1 del 20% rispetto al basale

56 Test di stimolazione aspecifica con metacolina

57 8. DIAGNOSI: Test cutanei Skin Prick Test Consistono nell applicazione di una goccia di estratto allergenico su pelle integra (in genere sull avambraccio) seguita da una puntura degli strati superficiali della cute con lancetta sterile. Sono in grado di identificare - La sensibilizzazione agli allergeni - Il grado di positività della sensibilizzazione Applicazione test cutanei Risultati (10-15 dopo)

58 8. DIAGNOSI: sintesi conclusiva Età insorgenza Sintomi Atopia Spirometria e Curva flusso/volume PEF Test di broncodilatazione Test con Metacolina Sputo indotto Trial con steroidi inalatori/orali Qualsiasi Tosse, respiro sibilante e dispnea spesso episodici (ma anche persistenti) Frequentemente correlata (ma non sempre) Normale o con segni di ostruzione bronchiale Spesso ridotto e variabile Positivo se FEV1>12% dopo broncodilatazione Notevole iperreattività bronchiale aspecifica Presenza di eosinofili (neutrofili in asma grave) positivo

59 8. DIAGNOSI DIFFERENZIALE BPCO Insufficienza cardiaca congestizia Tosse durante assunzione di farmaci (ACE inibitori) Disfunzione del laringe Ostruzione meccanica delle vie aeree (tumori, compressione) Disfunzione delle corde vocali Reflusso gastroesofageo

60 8. DIAGNOSI DIFFERENZIALE A ASMA Anamnesi: Asma Allergeni, sforzo, etc. Infiammazione bronchiale: Linfociti T CD4+, Eosinofili CD4+/CD8+ Riduzione flusso aereo: reversibile VR: incremento minore e reversibile DLCO: minore riduzione NO test: incremento NO espirato BPCO Anamnesi: Fumo di tabacco Fumo di sigaretta, altri inquinanti in-out door Infiammazione bronchiale, Linfociti T CD8+, Macrofagi, neutrofili CD4+/CD8+ Riduzione flusso aereo: irreversibile VR: incremento severo e persistente DLCO: riduzione significativa in rapporto al danno anatomo- funzionale NO test: non significativo incremento

62 Classificazione della gravità CLASSIFICAZIONE DI GRAVITA (Caratteristiche cliniche prima del trattamento) Sintomi Sintomi notturni FEV 1 o PEF LIVELLO 4 Grave Persistente LIVELLO 3 Moderata Persistente LIVELLO 2 Lieve Persistente LIVELLO 1 Intermittente Continui Attività fisica limitata Quotidiani Le riacutizzazioni turbano le normali attività > 1 volta alla settimana,, ma < 1 volta al giorno < 1 volta alla settimana Asintomatico e PEF normale in fase intercritica Frequenti > 1 volta alla settimana > 2 volte al mese 2 volte al mese 60% del teorico Variabilità > 30% 60-80% del teorico Variabilità > 30% 80% del teorico Variabilità 20-30% 80% del teorico Variabilità < 20% La presenza di una caratteristica di un livello di gravità specifico è sufficiente per la classificazione del paziente in quella categoria.

64 Programma in sei parti per il trattamento dell asma 1. Educare il paziente alla collaborazione al trattamento dell asma 2. Valutare e controllare il più possibile la gravità dell asma tramite registrazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria 3. Evitare l esposizione a fattori scatenanti 4. Elaborare piani di trattamento farmacologico per la gestione cronica nei bambini e negli adulti. 5. Elaborare piani individuali per la gestione delle riacutizzazioni 6. Fornire assistenza di follow-up regolare

65 Programma in sei parti per il trattamento dell asma Obiettivi del trattamento a lungo termine Raggiungere e mantenere il controllo dei sintomi Prevenire gli episodi asmatici e le riacutizzazioni Mantenere la funzionalità respiratoria il più possibile a livelli normali Mantenere i normali livelli di attività, incluse le attività fisiche Evitare gli effetti collaterali del trattamento farmacologico dell asma Prevenire lo sviluppo di una limitazione irreversibile al flusso aereo Prevenire la mortalità per asma

66 Programma in sei parti per il il trattamento dell asma Parte 1: Formare i pazienti allo sviluppo della cooperazione Le linee guida per la gestione dell asma devono essere disponibili ma adattate e adottate per l uso locale dai gruppi locali di pianificazione del trattamento Una chiara comunicazione tra operatori sanitari e pazienti asmatici è la chiave per aumentare l aderenza al trattamento

67 Programma in sei parti per il il trattamento dell asma Fattori associati alla mancata aderenza al trattamento dell asma Uso di Farmaci Difficoltà associate all uso di inalatori Piani terapeutici complicati Paura o presenza di effetti collaterali Costo Paziente/Medico Incomprensione/carenza di informazioni Sottovalutazione del livello di gravità Atteggiamento nei confronti dello stato di malattia Fattori culturali Comunicazioni carenti

68 Programma in sei parti per il trattamento dell asma Parte 2: Valutazione e monitoraggio della gravità dell asma mediante segnalazione dei sintomi e misure della funzionalità respiratoria Segnalazione dei sintomi Uso di farmaci sintomatici Sintomi notturni Limitazione alle attività Spirometria per la valutazione iniziale. Picco di flusso espiratorio per le valutazioni seguenti: Valutazione della gravità Valutazione della risposta al trattamento Monitoraggio domiciliare del PEF Importante per i pazienti con scarsa percezione dei sintomi Riportare in un diario le misurazioni quotidiane Valuta la gravità e predice i peggioramenti Guida l uso di un sistema a zone per l autogestione dell asma Emogasanalisi arteriosa per riacutizzazioni gravi

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70 Curve Spirometriche (VEMS) Tipiche Volume Soggetto Normale VEMS Soggetto asmatico (dopo broncodilatatore) Soggetto asmatico (prima del broncodilatatore) Tempo (sec) Nota: Ciascuna curva di VEMS rappresenta il valore più alto tra tre misurazioni consecutive

71 Un indice semplice di variazione del PEF 800 Highest PEF (670) PEF (L/min) Lowest morning PEF (570) Morning PEF Evening PEF Days Minimum morning PEF ( % recent best): 570/670 = 85% (From Reddel, H.K. et al. 1995)

72 Programma in sei parti per il trattamento dell asma Parte 3: Evitare l esposizione ai fattori di rischio Non sono ancora disponibili metodi per prevenire l insorgenza di asma, ma la loro elaborazione rimane un obiettivo importante Non appena possibile, dovrebbero essere adottate misure per ridurre l esposizione ai fattori scatenanti le riacutizzazioni asmatiche (p. es. allergeni, inquinanti, alimenti e farmaci)

73 Programma in sei parti per il trattamento dell asma Parte 3: Evitare l esposizione ai fattori di rischio Ridurre l esposizione l agli allergeni degli ambienti interni Evitare il fumo di tabacco Evitare le emissioni degli autoveicoli Identificare gli irritanti presenti sul luogo di lavoro Analizzare il ruolo delle infezioni nello sviluppo dell asma, specialmente in bambini e lattanti

74 Parte 4: Trattamento farmacologico a lungo termine per l asma Approccio graduale al trattamento dell asma La scelta del trattamento dovrebbe essere guidata da: Gravità dell asma del paziente Attuale trattamento del paziente Proprietà farmacologiche e disponibilità delle varie forme di trattamento per l asma Considerazioni di tipo economico Devono essere presi in considerazione le differenze culturali e i diversi sistemi di sanità pubblica

75 8. Terapia: obbiettivi del trattamento Controllare l infiammazione bronchiale farmaci di prima scelta: corticosteroidi inalatori Controllare i sintomi e la funzione polmonare farmaci di prima scelta: beta 2 -agonisti a rapida azione per uso occasionale al bisogno beta 2 -agonisti inalatori a lunga durata d azione per uso regolare

76 Parte 4: Trattamento farmacologico a lungo termine per l asma Trattamento Farmacologico Farmaci di fondo: Glucocorticoidi per via inalatoria Glucocorticoidi per via sistemica Cromoni Metilxantine β 2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata d azione β 2 -agonisti per via orale a lunga durata d azione Antileucotrienici

77 8. Terapia: effetti dei CS inalatori - efficaci su: - controllo dell asma (sintomi, funzione) - prevenzione delle esacerbazioni - miglioramento dell iperreattività bronchiale - miglioramento dell infiammazione bronchiale - prevenzione del deterioramento cronico ( rimodellamento rimodellamento ) effetto sulla storia naturale? - parzialmente efficaci su: - funzione polmonare - scomparsa della iperreattività bronchiale - guarigione dell asma

78 NORMAL ASTHMA Inflammatory stimuli Corticosteroids COPD Cigarette smoke Oxidative stress Peroxynitrite NF-κB GR NF-κB Histone acetylation HDAC2 HDAC2 Histone acetylation TNFα IL-8 MMP-9 Histone deacetylation TNFα IL-8 MMP-9 Barnes PJ, Ito K, Adcock IM. Lancet 279: , 2004

79 oxidative stress pro-inflammatory cytokines growth factors Cell membrane Glucocorticoids Common pathways MAPK JNK MAPK p38 MAPK ERK MAPK inhibitors Transcription factors Inflammation Apoptosis Proliferation Nuclear membrane Gene transcription Pelaia G, Cuda G, Vatrella A, Gallelli L, Caraglia M, Marra M, Abbruzzese A, Caputi M, Maselli R, Costanzo FS, and Marsico SA. J Cell Physiol 202: , 2005

80 A possible regulatory loop for the control of pro-inflammatory mediator synthesis GR TNFα MAPK MKP-1 GR TNFα MAPK MKP-1 Clark AR, J of Endocrinology 2003

81 Parte 4: Trattamento farmacologico a lungo termine per l asma Trattamento Farmacologico Farmaci sintomatici: β 2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza d azione Glucocorticoidi per via sistemica Anticolinergici Metilxantine β 2 -agonisti per via orale a breve durata d azione

82 Parte 4: Trattamento farmacologico a lungo termine per l asma Approccio graduale al trattamento dell asma- Adulti Risultato: controllo dell asma Risultato: migliori risultati possibili Farmaci di fondo: Nessuno Glucocorticoidi per via inalatoria? Farmaci di fondo: Glucocorticoidi per via inalatoria quotidiani Farmaci di fondo: Glucocorticoidi per via inalatoria quotidiani β 2 -agonisti a lunga durata d azione quotidiani Farmaci di fondo: Glucocorticoidi per via inalatoria quotidiani β 2 - agonisti a lunga durata d azione quotidiani più (al bisogno): Sintomatici al bisogno: β 2 -agonisti per via inalatoria a rapida insorgenza LIVELLO 1: Intermittente LIVELLO 2: Lieve Persistente LIVELLO 3: Moderata Persistente - Teofillina - Leucotrienici - β 2 -agonisti per via inalatoria a lunga durata - Glucocorticoidi orali LIVELLO 4: Grave Persistente Quando l asma è sotto controllo, ridurre il trattamento Monitorare Riduzione del trattamento Si possono prendere in considerazione farmaci di fondo e sintomatici alternativi (s.v. testo).