DESENSIBILIZZAZIONE DOWN-REGULATION E UP-REGULATION DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR)

Dimensione: px

Iniziare la visualizzazioe della pagina:

Download "DESENSIBILIZZAZIONE DOWN-REGULATION E UP-REGULATION DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR)"

Gastone Castelli
6 anni fa
Visualizzazioni

1 DESENSIBILIZZAZIONE DOWN-REGULATION E UP-REGULATION DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR)

2 DESENSIBILIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR) Riduzione o perdita della risposta di un recettore a seguito di una stimolazione prolungata o ripetuta da parte di un AGONISTA At the end of the day, receptors get tired too Il principale meccanismo alla base della desensibilizzazione è la fosforilazione del recettore

3 DESENSIBILIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR) La fosforilazione può essere omologa o eterologa La fosforilazione eterologa del recettore avviene ad opera di chinasi dipendenti da secondi messaggeri come PKA, PKC, PI3K La fosforilazione omologa avviene ad opera di chinasi indipendenti da secondi messaggeri denominate GRKs (G protein-coupled receptor kinases)

4 DESENSIBILIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G (GPCR)

5 GRKs: organizzazione strutturale 7 membri suddivisi in 3 famiglie GRK1-like 1 e 7: fotocettori GRKS-2 like 2 e 3: ubiquitarie GRK-3 like: 4 (cervelletto e rene), 5 e 6 (ubiquitarie, anche a livello nucleare)

Regolazione dell'attività e dell'espressione delle GRKs 1: regolazione dell'attività agonista-selettiva PKC Morfina Agonisti dei recettori MOP

6 Regolazione dell'attività e dell'espressione delle GRKs 1: regolazione dell'attività agonista-selettiva PKC Morfina Agonisti dei recettori MOP (OPPIOIDI) GRK DAMGO 2: regolazione dell'espressione aumentata espressione dopo stimolazione cronica con agonisti ( tolleranza; insufficenza cardiaca)

7 DESENSIBILIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G La fosforilazione di per se è insufficente a causare desensibilizzazione e si completa con il legame delle ARRESTINE al recettore fosforilato dalle GRKs Adaptor protein-2 (AP-2)

8 ARRESTINE: piccola famiglia di proteine citosoliche adattatrici

9 LE MULTIFORMI FUNZIONI DELLE BETA-ARRESTINE DESENSIBILIZZAZIONE ENDOCITOSI SIGNALING Disaccoppiamento delle proteine G Degradazione dei secondi messaggeri internalizzazione del recettore Trafficking intracellulari del recettore Chemiotassi Apoptosi Metastasi Traslazione delle proteine

10 DESENSIBILIZZAZIONE DEI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G

11 DOWNREGULATION La dimunizione del numero dei recettori sulla superfice della cellula bersaglio che rende la cellula meno sensibile ad un trasmettitore o ad un ormone Può verificarsi seguito di una prolungata esposizione all'agonista o in condizioni patologiche (diminuzione dei recettori dell'insulina nel diabete di tipo 2)

12 UPREGULATION Aumento del numero di recettori sulla membrana cellulare a seguito di un'esposizione prolungata ad un antagonista (aumento dei recettori beta-adrenergici durante terapia con beta-bloccanti) Può verificarsi in condizioni fisiologiche (aumento dei recettori dell'ossitocina nel terzo trimestre di gravidanza) o patologiche (ischemia)

13 UPREGULATION Fenomeno associato ad una ipersensibilità alla somministrazione di un agonista ed è comune a molti/tutti? i sistemi recettoriali (adrenergico, colinergico, serotoninergico, dopominergico, oppioidi) Come la downregulation, può essere omloga od eterologa

14 UPREGULATION Diversi meccanismi: Aumento della sintesi del recettore per aumento della sintesi del rispettivo mrna Traslocazione della proteina recettoriale dal citosol alla membrana Ridotta degradazione del recettore

15 UPREGULATION OMOLOGA SISTEMA ADRENERGICO La brusca sospensione della somministrazione dei betabloccanti può causare crisi anginose, infarto del miocardio, fino alla morte improvvisa Questi sintomi sono dovuti ad un aumento dell'attività simpatica conseguente all'upregulation dei recettori causata dal blocco dell'attività simpatica L'intensità dei sintomi dipende dalla velocità con cui i recettori vanno incontro a upregulation (emivita di ore): più frequente con antagonisti a breve durata d'azione (propranololo) rispetto ai composti a lunga durata d'azione (nadololo)

16 UPREGULATION ETEROLOGA Ischemia cerebrale: aumento dei recettori che mediano vasocostrizione a livello cerebrale serotonina (5-HT1B) Angiotensina II (AT1) Endotelina (ETB) sulla muscolatura liscia dei vasi all'interno della regione ischemica che, riducendo ulteriormente il flusso locale, aggrava il danno tissutale Meccanismo: attivazione della via delle MAPK

17 UPREGULATION ETEROLOGA L'insulina determina upregulation dei recettori AT1 dell'angiotensina II nelle cellule muscolari lisce vasali (stabilizzazione del mrna del recettore via calcio e MAP chinasi) con aumento della risposta contrattile all'ang II L'esposizione ripetuta a cocaina ed etanolo determina upregulation dei recettori degli oppioidi, contribuendo al rafforzamento della dipendenza indotta dagli oppioidi stessi

Documenti analoghi

INDICE INTRODUZIONE. Breve resoconto della scoperta dell'insulina. Generalità sull'azione dell'insulina e sul diabete

INDICE INTRODUZIONE. Breve resoconto della scoperta dell'insulina. Generalità sull'azione dell'insulina e sul diabete INDICE INTRODUZIONE Breve resoconto della scoperta dell'insulina Generalità sull'azione dell'insulina e sul diabete INSULINA: CHIMICA, SINTESI E SECREZIONE La molecola dell'insulina Struttura primaria