Probabilità clinica pre-test e D-Dimero nella diagnosi di embolia polmonare

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1 Articolo originale Probabilità clinica pre-test e D-Dimero nella diagnosi di embolia polmonare L. Masotti, 1,3 R. Vecce, 1 F. Antonelli, 2 L. Villani, 2 R. Cappelli, 3 P. Rottoli, 4 G. Landini 1 1 UO Medicina Interna, 2 U.O. Chimica Clinica, Ospedale di Cecina, ASL 6 Livorno; 3 Dipartimento di Medicina Interna, Cardiovascolare e Geriatrica, 4 Dipartimento di Medicina Clinica e Scienze Immunologiche, Sezione di Malattie dell Apparato Respiratorio, Università degli Studi di Siena, Siena GIMI 2006;5 Riassunto L embolia polmonare rappresenta una patologia frequente, spesso non diagnosticata, soprattutto in pazienti anziani, e gravata da elevata morbilità e mortalità se non tempestivamente ed adeguatamente trattata. Negli ultimi anni sono stati compiuti notevoli passi in avanti in campo diagnostico e sono state proposte interessanti strategie diagnostiche: tra queste, l uso di scores per la valutazione della probabilità clinica pre-test come guida al dosaggio del D-Dimero e all esecuzione di indagini strumentali è divenuto un passaggio diagnostico irrinunciabile. Gli Autori passano in rassegna le attuali strategie diagnostiche nel campo dell EP, evidenziando il ruolo centrale della probabilità clinica pre-test e del D-Dimero all interno di esse. Parole chiave: D-Dimero, diagnosi, embolia polmonare. PRE-TEST CLINICAL PROBABILITY AND D-DIMER IN THE DIAGNOSIS OF PULMONARY EMBOLISM Summary Nevertheless pulmonary embolism remains a common disease in clinical practice, it is often misdiagnosed, especially in elderly patients, resulting in high morbidity and mortality if early and correctly untreated. In recent years many new concepts and interesting strategies have emerged from a vast body of scientific literature in the field of diagnosis of PE. Between these, the use of scores for assessing the pretest clinical probability as drive to assay of D-Dimer and to perform instrumental examinations has become a non discussible diagnostic step. The Authors review the actual diagnostic strategies in the field of PE, highlighting the pivotal role of pre-test clinical probability evaluation and D-Dimer assay within these. Key words: D-Dimer, diagnosis, pulmonary embolism. To diagnose PE, one must think of a PE as a diagnostic possibility Goldhaber SZ and Elliott CG, Circulation 2003;108: Per la corrispondenza: Luca Masotti U.O. Medicina Interna Ospedale di Cecina via Montanara, Loc. Ladronaia Cecina (Li) luca.masotti@tin.it INTRODUZIONE L embolia polmonare (EP) rappresenta, da un punto di vista epidemiologico, la terza emergenza medica in campo cardiovascolare dopo le sindromi coronariche acute e la malattia cerebrovscolare ischemica. Incidenza, prevalenza, morbilità e mortalità aumentano esponenzialmente con l incrementare dell età. 1 L incidenza di EP come diagnosi di ammissione ospedaliera non sembra comunque essere aumentata negli ultimi venti anni, risultando di circa lo 0,4% delle ammissioni ospedaliere negli ospedali americani. 2 In una recente analisi di 10 anni sui ricoveri in un policlinico uni- 42

2 La diagnosi di embolia polmonare versitario, la percentuale di EP come prima diagnosi di dimissione è risultata dello 0,23%, passando dallo 0,08% in pazienti con età inferiore a 64 anni allo 0,74% in pazienti con età 85 anni. 3 La diagnosi di EP è spesso difficoltosa, soprattutto nel paziente anziano, 4 per la frequente aspecificità e atipicità del quadro clinico, strumentale e di laboratorio; essa si basa in prima istanza sul sospetto clinico, derivante dall integrazione di adeguata anamnesi, valutazione dei fattori di rischio per malattia tromboembolica venosa e risultato degli esami strumentali considerati di primo livello quali elettrocardiogramma a 12 derivazioni, emogasanalisi (EGA), radiografia del torace ed ecocardiogramma transtoracico Negli ultimi anni è sorta in letteratura la sempre più evidente necessità di valutare, una volta emerso il sospetto clinico di EP, la probabilità clinica pre-test da utilizzarsi in maniera complementare con gli esami strumentali diagnostici (ultrasonografia venosa degli arti inferiori, scintigrafia polmonare, angiotomografia computerizzata polmonare, angiorisonanza magnetica polmonare o angiografia polmonare) 13 e come guida al dosaggio del D-Dimero, prodotto di degradazione della fibrina, che, come è noto, si innalza, seppur aspecificamente, nelle situazioni di tromboembolismo venoso. 14 VALUTAZIONE DELLA PROBABILITÁ CLINICA PRE-TEST Effettuare una stima della probabilità clinica pretest significa quantificare a priori con l uso di un test che può essere di vario tipo (scala di valutazione, esame di laboratorio, esame strumentale ecc.) la percentuale di presenza di una malattia, comparando il suddetto test con l esame diagnostico gold standard per quella determinata patologia. Nel caso dell EP il primo tentativo di stimare la probabilità pre-test fu effettuato nello studio PIOPED, 15 in cui il risultato della scintigrafia polmonare ventilatoria/perfusionale fu comparato con quello dell angiografia polmonare. Bassa, moderata e alta probabilità scintigrafica di EP significava riscontrare angiograficamente una EP nel 9%, 30% e 68% dei pazienti, rispettivamente. Più recentemente la stima della probabilità clinica pre-test nell EP è stata validata mediante l effettuazione di scale in cui a un determinato reperto (anamnestico, clinico, laboratoristico, strumentale ecc.) viene assegnato un punteggio (score) che in ultima analisi identifica generalmente tre classi di pazienti a differente probabilità di avere realmente una EP a completamento diagnostico: bassa, moderata, alta probabilità clinica pre-test. I tre modelli attualmente validati per la stima della probabilità clinica pretest di EP sono lo score di Wells, validato da un gruppo di ricercatori canadesi, 16 quello di Wicky o di Ginevra, validato da ricercatori svizzeri, 17 quello di Miniati o di Pisa. 18 Da segnalare anche l algoritmo di Kline, applicato da medici operanti in dipartimenti di emergenza americani, 19 che non prevede il risultato di uno score, basandosi altresì su un processo decisionale determinato dalla presenza o assenza di reperti obiettivo-strumentali considerati tipici, anche se aspecifici, di EP. Tra questi reperti da segnalare come caratteristica di questo algoritmo l utilizzo del cosiddetto indice di shock (rapporto tra frequenza cardiaca in battiti per minuto e pressione arteriosa sistolica). In ogni caso, i modelli più utilizzati e diffusi per la stima della probabilità clinica pre-test sono attualmente lo score di Wells e quello di Ginevra, che risultano più pratici, maneggevoli e rapidi. Lo score di Miniati, sicuramente apprezzabile e attendibile, tanto che in un recente confronto con i precedenti sembrerebbe più efficace a detta dell Autore, 20 è al momento limitato dalla necessità di utilizzare formule matematiche e coefficienti di regressione. In allegato vengono riportati i quattro modelli sopra descritti. IL D-DIMERO NELLA DIAGNOSTICA DELL EMBOLIA POLMONARE L attivazione della coagulazione si manifesta con una scissione del fibrinogeno da parte della fibrina. Le molecole di fibrina risultanti si aggregano spontaneamente e diventano insolubili mediante il Fattore XIII; questo produce un coagulo di fibrina. L attivazione del sistema fibrinolitico provoca la trasformazione del plasminogeno nella forma attiva della proteasi plasmina che scinde il fibrinogeno e la fibrina nei frammenti D ed E. A causa dei legami crociati tra i D-domains nel coagulo di fibrina, l azione della plasmina libera i prodotti di degradazione della fibrina con D-domains insolubili. L unità più piccola è il D- Dimero. L identificazione dei prodotti di degradazione della fibrina e di D-Dimeri risulta pertanto indicativa di fibrinolisi reattiva. Il dosaggio del D-Dimero è rilevante nella diagnosi di eventi tromboembolici. Concentrazioni elevate sono indicative della presenza di un coagulo e sono state descritte nella trombosi venosa profonda, nell embolia polmonare e nella coagulazione intravascolare disseminata. Se i risul- 43

3 Giornale Italiano di Medicina Interna 2006;5:???-??? tati del D-Dimero sono inferiori alla soglia decisionale, gli eventi tromboembolici possono essere esclusi con un valore negativo predittivo specifico (NPV) del tessuto. Dalle prime segnalazioni in letteratura sull uso del D-Dimero nella diagnosi di EP e sulle linee guida del suo utilizzo nel tromboembolismo venoso in cui veniva sottolineato che il suo dosaggio poteva essere importante se risultava inferiore a 500 ng/ml ai fini di una eventuale esclusione dell EP e che comunque doveva essere dosato in tutti i pazienti con sospetta EP, 21,22 attualmente esistono indicazioni precise sull uso del D-Dimero in questo campo di patologia, in particolare sulle metodiche di dosaggio da utilizzare, quando effettuarlo e come utilizzarlo. I metodi per il dosaggio del D-Dimero possono essere sia qualitativi che quantitativi con diversa sensibilità e specificità, fondamentali per le ripercussioni cliniche, soprattutto alla luce del largo utilizzo della valutazione della probabilità clinica pre-test. In particolare, la sensibilità del D-Dimero è di estrema importanza poiché anche la più piccola diminuzione della sensibilità può avere serie ripercussioni per il paziente che potrebbe non ricevere la giusta diagnosi e conseguentemente l appropriato trattamento terapeutico. Le principali metodiche per il dosaggio del D- Dimero sono rappresentate dal metodo di agglutinazione al lattice, compresa la variante immunoturbidimetrica, dal metodo ELISA (quantitativo, semiquantitativo rapido e qualitativo rapido) e dal metodo di agglutinazione su sangue intero. 23 I metodi ELISA, attualmente in commercio esistono e sono da preferire i test rapidi (esempio commerciale VIDAS, BioMerieux, Francia, adottato anche nel Laboratorio del Presidio Ospedaliero di Cecina, sede di lavoro di parte degli Autori del presente articolo), hanno alta sensibilità (96-100% il VIDAS) e bassa specificità (VIDAS 40%); i metodi di agglutinazione al lattice hanno più bassa sensibilità e relativa elevata specificità; il metodo di agglutinazione su sangue intero conosciuto con il nome commerciale SimpliRED ha 85-90% di sensibilità e 70% di specificità. Il vantaggio di quest ultima metodica è la possibilità di utilizzarla al letto del paziente con risposta quasi immediata. I metodi immunoturbidimetrici (esempio Tinaquant, Roche, Germania) sono particolari metodi di agglutinazione al lattice, altamente sensibili rispetto ai tradizionali. Per essere considerati sicuri i vari metodi di dosaggio del D-Dimero devono garantire una percentuale 2% di eventi tromboembolici venosi nei tre mesi successivi alla dimissione di pazienti valutati per sospetta EP, esclusa sulla base di D-Dimero negativo e bassa probabilità clinica pre-test. 23 Una recente metaanalisi ha concluso che le metodiche ELISA in generale (standard e rapide) offrono vantaggi in termini di sicurezza clinica avendo maggiore sensibilità e alto potere predittivo negativo; la negatività del D-Dimero mediante metodica ELISA rapida equivale alla negatività di una scintigrafia polmonare o di una ultrasonografia venosa agli arti inferiori. 14 Sono comunque da raccomandare per l uso nella pratica clinica le metodiche immunoturbidimetrica ed ELISA 14,23 seppur nel paziente con bassa probabilità clinica, la negatività del D-Dimero con metodica di agglutinazione al lattice possa escludere ugualmente la diagnosi di EP. 6 Nel paziente con alta/moderata probabilità clinica la negatività del D-Dimero con metodica di agglutinazione al lattice impone l esecuzione del D-Dimero con metodica più affidabile o la prosecuzione di indagini diagnostiche. 6 La Tabella 1 riporta i valori medi di sensibilità, specificità e valore predittivo negativo delle varie metodiche di dosaggio del D-Dimero. TABELLA 1 Specificità, sensibilità e potere predittivo negativo per EP delle metodiche disponibili per il dosaggio del D-Dimero (valori medi) Metodica Sensibilità Specificità Potere predittivo negativo ELISA 95% 44% 87% ELISA rapido quantitativo 95% 39% 87% ELISA rapido semiquantitativo 93% 36% 80% ELISA rapido quantitativo 93% 68% 89% Latex quantitativo 89% 45% 76% Latex semiquantiativo 92% 45% 83% Agglutinazione sangue intero 78% 74% 69% 44

4 La diagnosi di embolia polmonare Sospetta EP Valutazione probabilità clinica pre-test Alta Moderata Bassa TC Torace Scintigrafia polmonare* positivo D-Dimero negativo Figura 1. Algoritmo diagnostico per EP proposto dalla BTS, Thorax EP Trattare No EP Diagnosi alternativa *Effettuabile come alternativa alla TC polmonare se disponibile in loco, Rx Torace negativo e non anamnesi di malattia cardiopolmonare cronica Le evidenze scientifiche attualmente presenti in letteratura portano alla conclusione che l uso del D-Dimero è da raccomandare nel soggetto con bassa o moderata probabilità clinica pre-test. Il dosaggio del D-Dimero non è al contrario raccomandato nel paziente con alta probabilità pretest (Fig. 1), nei pazienti ospedalizzati secondo le indicazioni di Goldhaber ed Elliott (Fig. 2) e nel paziente anziano secondo le più recenti indicazioni di Righini e coll. 6-11,24 (Fig. 3) Il risultato del dosaggio del D-Dimero dovrebbe sempre essere interpretato in maniera complementare alla probabilità clinica pre-test, al fine di proseguire nell iter diagnostico dell EP. Come sopra riportato l uso del D-Dimero è sconsigliato nei soggetti con alta probabilità clinica. Nel caso Pazienti esterni/pazienti in PS Pazienti ricoverati D-Dimero Normale No EP Elevato TC Torace Figura 2. Algoritmo diagnostico per EP proposto da Goldhaber e Elliott, Circulation TC Torace 3 a generazione TC Torace 1 a Generazione No EP EP No EP EP Eco-color-Doppler venoso arti inferiori TVP NO TVP Angiografia polmonare se persiste il sospetto 45

5 Giornale Italiano di Medicina Interna 2006;5:???-??? Negativa TC polmonare spirale Negativa Alta probabilità clinica Angiografia polmonare Sospetto di EP Valutazione della probabilità clinica pre-test Ultrasonografia venosa a compressione arti inferiori Positiva Bassa/Moderata probabilità clinica NO EP/Diagnosi alternativa Positiva EP Trattare Figura 3. Algoritmo diagnostico per EP nel paziente anziano proposto da Righini e coll., JAGS tuttavia dovesse essere dosato e risultasse negativo, occorre comunque proseguire nelle indagini diagnostiche di conferma per EP. Nei soggetti con bassa probabilità clinica la negatività del D- Dimero, dosato con qualsivoglia metodica, impone la sospensione dell iter diagnostico per EP e l esecuzione di indagini mirate a una diagnosi alternativa. La positività del D-Dimero presuppone la prosecuzione di indagini diagnostiche per EP. Nel paziente con moderata probabilità clinica pre-test, si può escludere la diagnosi di EP se il D-Dimero è negativo con metodica immunoturbidimetrica o ELISA, mentre valgono le considerazioni effettuate in precedenza per la bassa probabilità se dosato con altra metodica e risultato negativo; se positivo occorre procedere con le indagini diagnostiche per EP. Le raccomandazioni sopra riportate evidenziano pertanto che la razionalizzazione del dosaggio del D-Dimero in base alla probabilità clinica pre-test dovrebbe ridurre le richieste di dosaggio nel paziente con sospetta EP e quindi ridurre i costi. La Tabella 2 riassume i punti chiave sull uso del D-Dimero nell EP. ATTUALI RACCOMANDAZIONI NELL ITER DIAGNOSTICO DELL EP Negli ultimi cinque anni ( ) molte Società Scientifiche internazionali e nazionali hanno prodotto le proprie linee guida per la diagnosi di EP (American Thoracic Society, ATS, British Thoracic Society, BTS, American College of Emergency Physicians, ACEP, European Society of Cardiology, ESC, vedi Fig. 4, Federazione Italiana di Cardiologia, FIC, Società Italiana per lo studio dell Emostasi e della Trombosi, SISET) 5-10, oltre a gruppi di ricercatori di provata esperienza nel campo dell EP che hanno proposto i propri algoritmi diagnostici (Fig. 2 e 5). 11,12 La Tabella 3 riassume e confronta i principali orientamenti presenti nelle linee guida elaborate dalle sopra citate Società Scientifiche. Da quanto emerso in precedenza, nel paziente con sospetto clinico di EP, una volta valutata la sua probabilità clinica pre-test e dosato il D- TABELLA 2 Punti chiave nell utilizzo del dosaggio del D-Dimero nel paziente con sospetta EP Prodotto di degradazione della fibrina, che risulta elevato nella patologia tromboembolica venosa e in molte altre condizioni come l età avanzata, la gravidanza, le neoplasie, la CID, le emorragie, gli stati infiammatori, i traumi, gli interventi chirurgici ecc. Varie metodiche di dosaggio, con diverse sensibilità e specificità Agglutinazione al lattice, ELISA, immunoturbidimetrico, Simpli-RED (colorimetrico) Deve essere sempre utilizzato in associazione alla probabilità clinica pre-test Il dosaggio del D-Dimero è sempre conseguenza del sospetto clinico e non viceversa Pertanto il suo dosaggio non deve avvenire in maniera indiscriminata Il dosaggio non è raccomandato nel paziente con alta probabilità clinica, nel paziente ospedalizzato o anziano Nel paziente con bassa o intermedia probabilità clinica pre-test, la negatività (<500 ng/ml) esclude la diagnosi 46

6 La diagnosi di embolia polmonare Sospetta EP Valutazione della probabilità clinica pre-test D-Dimero <500 ng/ml No EP > 500 ng/ml Ultrasonografia venosa arti inferiori TVP EP No TVP Scintigrafia polmonare Normale/quasi normale Non diagnostica Compatibile con EP EP Bassa probabilità clinica pre-test No EP Alta/moderata probabilità clinica pre-test Angiografia polmonare EP No EP Figura 4. Algoritmo diagnostico per EP proposto dalla ESC, Eur Heart J Dimero secondo le raccomandazioni sopra indicate, deve essere confermata la diagnosi con indagini diagnostiche strumentali. Premesso che le indicazioni all uso dell ecocardiogramma in fase diagnostica sono riservate solo al paziente con presentazione di EP massiva, al fine di escludere diagnosi alternative (infarto del miocardio, dissecazione aortica, tamponamento cardiaco ecc.), ma rivestono particolare importanza ai fini della terapia qualora si evidenzi una compromissione ventricolare destra emodinamica, che indirizza all uso della trombolisi, e della stratificazione prognostica, la diagnosi di EP è confermata dall esecuzione di scintigrafia polmonare ventilatoria/perfusionale secondo i criteri PIO- PED 15 o solo perfusionale, secondo i criteri PISA- PED 25 o dall esecuzione di una angio TC polmonare (o TC spirale) o angio RM polmonare o in ultima analisi dall angiografia polmonare. Quest ultima fino a pochi anni fa era considerata il gold standard diagnostico. Attualmente è riservata a una minoranza di casi per la scarsa disponibilità e i potenziali effetti collaterali legati al mezzo di contrasto con, in prima istanza, l insufficienza renale acuta e le reazioni allergiche. La TC polmonare è divenuta negli ultimi anni l esame di prima istanza per l ampia diffusione, i relativi bassi costi e i tempi di esecuzione piuttosto rapidi. Nelle strumentazioni di prima generazione il limite della TC polmonare è rappresentato dall incapacità di rilevare forme di EP periferica, subsegmentale. 26 Nelle strumentazioni di terza generazione invece l esame riesce a identificare anche le forme periferiche, tanto che attualmente in letteratura è emerso il concetto che se negativa una TC polmonare di terza generazione (multistrato), l iter diagnostico di EP può essere concluso, 11 mentre se negativa una TC polmonare di prima generazione in paziente con moderata/alta probabilità clinica, dovrebbe essere effettuata o scintigrafia polmonare o angiografia polmonare, in base alla disponibilità in loco della strumentazione o, nel caso della scintigrafia, se la radiografia del torace è negativa e il paziente non 47

7 Giornale Italiano di Medicina Interna 2006;5:???-??? TABELLA 3 Riassunto delle principali linee guida sulla EP di Società Scientifiche Internazionali e Nazionali dal 1999 al BTS 6 ATS 5 ACEP 8 ESC 7 IFC 9 SISET 10 Anno Uso della probabilità RS NR RS RS RS RS clinica pre-test EGA RS RS RS RS RS RS NS NS NS NS NS NS D-Dimero R In associazione RS R In associazione RS RS R In associazione alla probabilità alla probabilità alla probabilità clinica pre-test clinica pre-test clinica pre-test ECG l RS RS RS RS RS RS derivazioni NS NS NS NS NS NS Rx Torace RS RS RS RS RS RS Ecocardiogramma Per EP Per EP Per EP Per EP Per EP anche non Per EP massiva massiva massiva massiva massivaper definire il massiva trattamento e la prognosi Scintigrafia R V/Q solo se RS V/Q RS V/Q RS V/Q o Q RS Q Alternativa polmonare disponibile in se presente alla angio-tc loco e con altre in loco se presente limitazioni* in loco Angio TC R Prima scelta Alternativa Alternativa Alternativa Alternativa alla scinti RS prima scelta polmonare per EP non alla scinti alla scinti alla scinti Q se essa non disponibile massiva VQ V/Q V/Q o Q in loco Angiografia Gold standard Gold Gold Gold Gold Gold standard polmonare ma solo limitata standard standard standard standard ma solo limitata a pochi casi a pochi casi Ultrasonografia R solo se R solo R solo RS dopo dosaggio R se positiva R se angio venosa presenti segni se scinti se presenti D-Dimero e prima per TPN non TC o scinti clinici di TVP V/Q non segni clinici di eseguire scinti interrompe iter V/Q o Q diagnostica di TVP V/Q o Q se non positiva per TVP diagnostica interrompe iter BTS British Thoracic Society; ATS American Thoracic Society; ACEP American College of Chest Physicians; ESC European Society of Cardiology; FIC Federazione Italiana di Cardiologia; SISET Società Italiana per lo studio dell Emostasi e della Trombosi RS: raccomandato sempre; R raccomandato; NR non raccomandato; V/Q Ventilazione/perfusione; Q Perfusione; TVP = trombosi venosa profonda; NS = non specifico *Rx torace normale, assenza di concomitanti significative malattie cardiopolmonari, presenza di criteri standardizzati, un risultato non diagnostico dovrebbe essere seguito da approfondimenti diagnostici strumentali 48

8 La diagnosi di embolia polmonare Sospetto clinico di PE Valutazione della probabilità clinica pre-test bassa/moderata alta D-Dimero <500ng/ml Non trattare D-Dimero >500ng/ml Eco-color-Doppler venoso arti inferiori Negativo Positiva per TVP trattare Figura 5. Algoritmo diagnostico proposto da Bounameaux H e Perrie A, Hematol J TC Torace Negativa per EP Positiva per EP trattare Scintigrafia polmonare o angiografia polmonare è affetto da importante malattia cardiopolmonare pre-esistente. 6,11 L angio-rm polmonare è poco diffusa, costosa e per il momento dovrebbe essere riservata solamente a donne in gravidanza con sospetta EP o a pazienti con nota allergia al mezzo di contrasto. 9 Infine, l ultrasonografia venosa, con metodica a compressione o color, dovrebbe essere riservata a pazienti con sospetta TVP o in quelle situazioni in cui non è disponibile altra strumentazione, oppure c è alto rischio di effetti collaterali legati a tale strumentazione oppure si scelga un approccio iniziale meno invasivo, come raccomandato da Righini e coll. per il paziente anziano. 6-12,24 Nel paziente con alta probabilità clinica per EP, la presenza di una TVP impone la sospensione delle indagini diagnostiche e l inizio della terapia anticoagulante con eparina ev o con eparine a basso peso molecolare. In una recente meta-analisi sono stati analizzati gli esami strumentali capaci di escludere o confermare la diagnosi di EP nelle diverse classi di probabilità. Nei pazienti con alta probabilità pre-test, la positività di un test tra ecocardiogramma, TC polmonare, scintigrafia polmonare, angio-rm polmonare o ultrasonografia venosa degli arti inferiori si associa all 85% di diagnosi di EP mediante angiografia polmonare. Nei pazienti con bassa probabilità pre-test la negatività di D-Dimero, TC polmonare, scintigrafia polmonare o angio-rm polmonare si associa al 5% di diagnosi di EP all angiografia polmonare. In tutti gli altri casi sono necessarie indagini aggiuntive per escludere o confermare una EP. La Tabella 4 riassume i risultati di questa meta-analisi. 27 CONCLUSIONI L EP rappresenta ancora oggi una sfida per il clinico, soprattutto di fronte a un paziente anziano o con polipatologia. Rispetto al passato, tuttavia, le indagini diagnostiche a disposizione sono maggiori e soprattutto sono state codificate e proposte secondo algoritmi relativamente semplici e potenzialmente applicabili anche in Centri minori. La conoscenza di tali algoritmi è presupposto fondamentale per effettuare in tempi rapidi la diagnosi, instaurare adeguata terapia, ridurre gli errori e contenere i costi, criteri primari per gli attuali orientamenti di disease management. 49

9 Giornale Italiano di Medicina Interna 2006;5:???-??? TABELLA 4 Test diagnostici per escludere o confermare il sospetto clinico di EP in base alla valutazione clinica pre-test Esclusione di EP Conferma di EP Bassa probabilità Qualsiasi D-Dimero <500 ng/ml Angiografia positiva Scintigrafia polmonare negativa Angio TC polmonare negativa Angio RM polmonare negativa Moderata probabilità ELISA D-Dimero <500 ng/ml Ultrasonografia venosa arti Scintigrafia polmonare negativa inferiori positiva per TVP Angio TC polmonare negativa Scintigrafia polmonare Ultrasonografia venosa positiva arti inferiori negativa Angio TC polmonare Angio RM polmonare positiva positiva Angiografia polmonare negativa Angiografia positiva Alta probabilità Angiografia negativa Ecocardiogramma compatibile Ultrasonografia venosa arti inferiori Positiva per TVP Scintigrafia polmonare positiva Angio TC polmonare positiva Angio RM polmonare positiva Angiografia polmonare positiva BIBLIOGRAFIA 1. White RH. The epidemiology of venous thromboembolism. Circulation 2003;107: Stein PD, Beemath A, Olson RE. Trends in the incidence of pulmonary embolism and deep venous thrombosis in hospitalized patients. Am J Cardiol 2005;95: Masotti L, Cappelli R. Dimissioni per embolia polmonare in un ospedale universitario: analisi retrospettiva di 10 anni ( ). Atti del XXXVI Congresso Nazionale ANMCO, Firenze Masotti L, Ceccarelli E, Forconi S, Cappelli R. Diagnostic and therapeutic features of pulmonary embolism in elderly patients. Ital Heart Journal 2003;4 (Suppl): Tapson VF, Carroll BA, Davidson BL, et al. The diagnostic approach to acute venous thromboembolism. Clinical practice guideline. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute pulmonary embolism. Thorax 2003;58: ESC Task Force. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur Heart J 2000;21: ACEP. Clinical policy: critical issues in the evaluation and management of adult patients presenting with suspected pulmonary embolism. Ann Emerg Med 2003;41: Zonzin P, Agnelli G, Casazza F, et al. Commento alle linee guida della Task Force sull embolia polmonare della Società Europea di Cardiologia. Ital Heart J 2001;2(Suppl): Società Italiana per lo Studio dell Emostasi e della Trombosi. Linee guida per la diagnosi, profilassi e terapia del tromboembolismo venoso. Haematologica 2003;88:(Suppl 18): Goldhaber SZ, Elliott CG. Acute pulmonary embolism: part I. Epidemiology, pathophysiology, and diagnosis. Circulation 2003;108: Bounameaux H, Perrier A. Diagnostic approaches to suspected deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Hematol J 2003;4: Chunilal SD, Eikelboom JW, Attia J, et al. Does this patient have pulmonary embolism? JAMA 2003;290: Stein PD, Hull RD, Patel KC, et al. D-Dimer for the exclusion of acute venous thrombosis and pulmonary embolism. A systematic review. Ann Intern Med 2004;140: The PIOPED Investigators. Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism. Results of the Prospective Investigation of Pulmonary Embolism Diagnosis (PIOPED). JAMA 1990;263: Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Arch Intern Med 1998;129: Wicky J, Perneger TV, Junod AF, Bounameaux H, Perrier A. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward. Arch Intern Med 2001;161: Miniati M., Monti S, Bottai M. A structured clini- 50

10 La diagnosi di embolia polmonare ALLEGATO 1 Score di Wells punti Sospetta TVP 3,0 Una diagnosi alternativa è 3,0 meno probabile dell EP Frequenza cardiaca > 100 bpm 1,5 Immobilizzazione o interventi chirurgici nel mese precedente 1,5 Precedenti TVP/EP 1,5 Emottisi 1,0 Neoplasie 1,0 <2,0 bassa 3% 2-6 moderata 28% >6,0 alta 78% Variabile ALLEGATO 3 Score di Miniati Coefficiente di regressione Sesso maschile 0,81 Età anni 0,59 >73 anni 0,92 Preesistenti malattie Cardiovascolari -0,56 Respiratorie -0,97 Trombosi venosa 0,69 Dispnea 1,29 Dolore toracico 0,64 Emottisi 0,69 Temperatura corporea >38 C -1,17 ECG compatibile con 1,53 interessamento acuto ventricolo dx RX torace Oligoemia distrettuale 3,86 Amputazione di un arteria polmonare 3,92 Addensamento (infarto) 3,55 Addensamento (non infarto) -1,23 Edema polmonare -2,83 Probabilità = 1:(1+K-somma dei coefficienti) K = costante pari 3,26 Bassa probabilità 4% Moderata probabilità 26% Alta probabilità 98% ALLEGATO 2 Score di Wicky (Ginevra Score) punti Età anni 1 Età > 79 anni 2 Precedenti TVP/EP 2 Recenti interventi chirurgici 3 Frequenza cardiaca > 100 bpm 1 PaCO 2 mmhg <36 2 PaCO 2 mmhg PaO 2 mmhg <49 4 PaO PaO PaO 2 >71 1 Rx Torace Atelectasia 1 Elevazione di un emidiaframma bassa 10% 5-8 moderata 38% 9-12 alta 81% Sospetta EP ALLEGATO 4 Algoritmo di Kline Frequenza cardiaca/ no Bassa pressione arteriosa probabilità sistolica >1 sì Ipossia non si Alta spiegabile probabilità no Edema arto inferiore sì Alta monolaterale probabilità no Intervento chirurgico sì Alta nell ultimo mese probabilità no Emottisi sì Alta probabilità Bassa probabilità Bassa probalità = 13% Alta probabilità = 42% 51

11 Giornale Italiano di Medicina Interna 2006;5:???-??? cal model for predicting the probabilità of pulmonary embolism. Am J Med 2003;114: Kline JA, Nelson RD, Jackson RE, Courtney DM. Criteria for the safe use of D-Dimer testing in emergency department patients with suspected pulmonary embolism: a multicenter US study. Ann Emerg Med 2002;39: Miniati M, Bottai M, Monti S. Comparison of 3 clinical models for predicting the probability of pulmonary embolism. Medicine 2005;84: Bounameaux H, Cirafici P, de Moerloose P, et al. Measurement of D-dimer in plasma as diagnostic aid in suspected pulmonary embolism. Lancet 1991;337: ACCP Consensus Committee on Pulmonary Embolism. Opinions regarding the diagnosis and management of venous thromboembolic disease. Chest 1996;109: Kelly J, Hunt BJ. A clinical probability assessment and D-Dimer measurement should be the initial step in the investigation of venous thromboembolism. Chest 2003;124: Righini M, Le Gal G, Terrier A, Bounameaux H. The challange of diagnosing pulmonary embolism in elderly patients: influence of age in commonly used diagnostic tests and strategies. J Am Geriatr Soc 2005;53: Miniati M, Prediletto R, Formichi B, et al. Accuracy of clinical assessment in the diagnosis of pulmonary embolism. Am J Respir Crit Care Med 1999;159: Patel S, Kazerooni EA. Helical CT for the evaluation of acute pulmonary embolism. AJR Am J Roentgenol 2005;185: Roy PM, Colombet I, Durieux P, Chatellier G, Sors H, Meyer G. Systematic review and meta-analysis of strategies for the diagnosis of suspected pulmonary embolism. BMJ 2005;331: