I RISULTATI DELLA LINFOADENECTOMIA

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1 CAPITOLO 20 I RISULTATI DELLA LINFOADENECTOMIA 1) IL TRIAL OLANDESE Si tratta di un trial prospettico randomizzato che si propone di verificare la morbilità, la mortalità e l efficacia terapeutica della linfoadenectomia D2 nei confronti della D1. Per assicurare condizioni standard di trattamento chirurgico e di classificazione patologica, furono strettamente applicate le linee guida della Japanese Research Society for the Study of Gastric Cancer. I linfonodi vennero quindi raggruppati in 16 stazioni e divisi in 4 livelli (da N1 a N4) e gli interventi classificati in base al livello di linfectomia (da D1 a D4). La linfectomia D1 include la dissezione dei soli linfonodi perigastrici,cioé quelli numerati al massimo da 1 a 6 nella classificazione della JRSGC; la linfectomia D2 comprende invece, oltre ai precedenti, i linfonodi lungo i principali tronchi arteriosi a partenza dal tripode celiaco, e cioé le stazioni da 1 a 11 compresa. Lo studio fu condotto con un alto controllo di qualità garantito da un chirurgo giapponese che agì da supervisor nei primi 6 mesi del trial nei quali furono istruiti 11 chirurghi olandesi che a loro volta furono presenti a garantire l accuratezza della tecnica in tutti gli interventi successivi. Pazienti Sono stati reclutati 1078 pazienti; di questi ne furono elegibili 996 e resecati ad intento curativo 711. Tab. 1. Pazienti elegibili Pazienti elegibili D1 D2 Tot. Totale Resezione non curativa Resezione curativa Tab. 2. Caratteristiche di 711 pazienti randomizzati e resecati con finalità curative Caratteristiche D1 D2 di 711 pazienti resecati n pts % n pts % Età <

2 > Sesso maschi femmine Sede del T > di 2/ /3 sup /3 medio /3 inf Resezione totale distale Allargamenti milza coda pancreas L età mediana fu 64.9 (31-84) anni nel gruppo D1 e 63.1 nel D2. Entrambi i gruppi presentavano prevalenza del sesso maschile. Più della metà dei tumori era localizzata nella parte distale dello stomaco e la gastrectomia distale fu l intervento piu comune. La splenectomia e la pancreasectomia distale furono effettuate prevalentemente nel gruppo D2, a causa delle caratteristiche tecniche di questo intervento. I due gruppi differirono per il numero di linfonodi asportati (D1 media 18.4, range 0-73 vs D2 31.5, range 0-106). Risultati Tab. 3. Complicanze post-operatorie in 711 pazienti resecati a finalità curativa D1 D2 n pts % n pts % p Decessi p.o Complicanze <0.001 Reinterventi <0.001 Giorni di ricovero 18 (7-143) 25 (7-277) <0.001 Tra i pazienti trattati con resezione curativa D1 o D2, la mortalità operatoria fu significativamente più alta dopo D2 che dopo D1 (10 vs 4%, p=0.004). La frequenza delle complicanze e dei reinterventi e la degenza ospedaliera furono tutte maggiori nel gruppo D2. Tutte le complicanze si verificarono più comunemente nel gruppo D2 che nel D1, ma le deiscenze anastomotiche e le infezioni intraaddominali mostrarono le differenze più significative. Tab. 4. Tipi di complicanze in pazienti sottoposti a resezione curativa D1 D2 COMPLICANZE n pts % n pts % Chirurgiche Emorragia

3 Infez. Ferita Deisc. anastomosi Infez. intraaddom Fistola pancreatica Non chirurgiche Cardiache Polmonari Urinarie Tromboemboliche Altre ) IL TRIAL INGLESE Il Medical Research Council di Gran Bretagna ha lanciato nel 1986 un trial nazionale il cui obbiettivo primario è di stabilire se la dissezione linfonodale D2 sia in grado di assicurare sopravvivenze migliori della D1 in una popolazione occidentale con cancro dello stomaco potenzialmente curabile. Pazienti Il reclutamento prevedeva pazienti affetti da carcinoma gastrico istologicamente provato e potenzialmente curabile. I criteri di esclusione erano rappresentati dall intervento chirurgico eseguito in urgenza, dalla coesistenza di pregressi interventi chirurgici o di neoplasie in altra sede, dall età inferiore a 20 anni, o da altre affezioni che avrebbero potuto rendere la gastrectomia D2 potenzialmente pericolosa. I pazienti elegibili furono coloro che rientravano nei criteri di classificazione della JRSGC che prevedevano S0-S2, P0, H0, N0-N7, cioé gli stadi I-III in assenza metastasi nei linfonodi paraortici infracolici. Quattrocento pazienti furono di conseguenza randomizzati e distribuiti nei due bracci D1 e D2. La resezione D1 fu estesa ai linfonodi a non più di 3 cm di distanza dalla neoplasia, asportati in blocco con lo stomaco ed il grande omento. La resezione D2 fu estesa alla borsa omentale ed ai linfonodi lungo il tripode celiaco fino all aorta, ai linfonodi del legamento epatoduodenale e retroduodenali, ai linfonodi splenici e retropancreatici, a seconda della esatta localizzazione della neoplasia. In entrambi i bracci una resezione distale fu eseguita per neoplasie antrali, mentre una gastrectomia totale fu eseguita per i cancri del terzo medio e superiore. La mortalità operatoria fu considerata quella entro 30 gg dall intervento. Risultati In un periodo di 7 anni furono randomizzati 400 pazienti provenienti da 32 centri. La mortalità operatoria complessiva fu del 9% (37 pazienti), quella della D2 del 13% versus il 6% della D1 (p<0.04). La morbilità operatoria fu del 49% dopo D2, per pazienti con complicanze maggiori e potenzialmente fatali, versus il 31% dopo D1 (p<0.001). In particolare le fistole anastomotiche dopo D2 furono più del doppio che dopo D1; anche le complicanze cardiorespiratorie aumentarono in maniera significativa. Le resezioni pancreatiche e la splenectomia raddoppiarono la morbilità (29% vs 65%) e la mortalità (8% vs 16%) nel gruppo D2. Conclusioni

4 I risultati preliminari del trial dimostrano un aumento sostanziale della morbilità e mortalità operatoria con resezioni D2. Analisi ulteriori dei pazienti sottoposti a pancreasectomia o splenectomia indicano che questi pazienti hanno presentato un aumento della morbilità operatoria, in accordo con quanto sostengono gli Autori Giapponesi che consigliano le tecniche di linfoadenectomia pancreas preserving. Si ritiene dunque che la linfectomia di I livello debba ancora rappresentare il trattamento standard per il carcinoma dello stomaco nei paesi occidentali a meno che analisi successive sulla sopravvivenza a distanza dimostrino una differenza significativa tra la dissezione di I e II livello. 3) IL TRIAL TEDESCO Questo trial non è randomizzato come i precedenti e non si propone di dimostrare l efficacia della linfectomia come scopo principale. Tuttavia, basandosi su uno studio di Wagner (6) sulle basi anatomiche della linfoadenectomia nel cancro dello stomaco, si stabilì a posteriori che quando nel campione anatomopatologico erano presenti meno di 25 linfonodi, la linfectomia poteva esser definita standard, mentre poteva essere definita radicale quando nel campione erano presenti più di 25 linfonodi. La linfectomia standard è stata poi identificata con la D1 e la radicale con la D2 della JRSGC. Di conseguenza, dei 1654 pazienti comunque resecati, 558 sono stati sottoposti a linfectomia standard e 1096 a linfectomia radicale. Dei 1182 resecati R0 379 rispondevano ai requisiti della linfectomia standard, 803 alla linfectomia radicale. L analisi di questi dati ha fatto rilevare che: 1) la morbilità totale è stata del 29% per la linfectomia standard e del 30.6% per la linfectomia radicale. Delle varie complicanze considerate, le differenze percentuali rilevanti sono state: a) ascesso, con il 3.2 % a carico della linfectomia standard vs 4.7% a carico della radicale nella casistica globale; interessante risulta l incidenza della complicanza relativa alle due metodiche quando scorporata per stadio, con i valori più significativi allo stadio IA (3 vs 5.4%), allo stadio II (1 vs 2.8%), allo stadio IV (1.9 vs 4%); b) complicanze cardiopolmonari 7% per la standard vs 10.2% per la radicale allo stadio IB (9.5 vs 9.3 nella casistica globale). 2) la mortalità a 30 gg globale è stata del 5% per entrambe le procedure; 3) la mortalità a 90 gg è stata del 10% per la standard vs il 10.9% per la radicale per i dati globali. Le differenze più evidenti si sono avute allo stadio IA (3 vs 5.4 %) e IIIB (7 vs 10.6 %). A fronte di risultati immediati praticamente sovrapponibili, l analisi multivariata della sopravvivenza ha fatto rilevare che la linfectomia radicale rappresenta un fattore prognostico indipendente sulla sopravvivenza per gli stadi II e IIIA, con differenze statisticamente significative (55.2 vs 26.8% e 38.4 vs 25.3%). Linfectomia Standard (%) Radicale (%) Morbilità Mortalità 30 gg Mortalità 90 gg Sopravv 5 aa Stadio II Sopravv. 5 aa Stadio IIIA Tab. 5. Risultati della linfoadenectomia.

5 BIBLIOGRAFIA 1) Bonenkamp JJ, Bunt AMG, van de Velde CHJ: Gastric cancer: a prospective randomized trial of surgical treatment. Onkologie 15133, ) Bonenkamp JJ, Bunt AMG, van de Velde CJH, Sasako M, Boon MC: Radical lymphadenectomy for gastric cancer. A prospective randomized trial in the Netherlands. Surg Oncol North Am 2(3), July ) Bonenkamp JJ, Songun I, Hermans J, Sasako M et Al: Randomised comparison of morbidity after D1 and D2 dissection for gastric cancer in 996 Dutch patients. Lancet 345:745, ) Fayers P, Cuschieri A, Craven J, Fielding J, Bancewicz J: Postoperative morbidity and mortality in a randomised controlled trial comparing D1 and D2 resections: the U.K. experience. Proceedings of the 1st International Gastric Cancer Congress (Kyoto, 1995). Monduzzi, Bologna Italy, pp 43-46, ) Siewert JR, Bottcher K, Roder JD, Busch R et Al.: Prognostic relevance of systematic lymphnode dissection in gastric carcinoma. Br J Surg, 80:1015, ) Wagner PK, Ramaswamy A, Ruschoff J, et Al: Lymphnode counts in the upper abdomen: anatomical basis for lymphadenectomy in gastric cancer. Br J Surg 78:825, 1991.