EMOSTASI. I sistemi fisiologici che controllano la fluidità del sangue sono complessi ed eleganti!

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1 EMOSTASI I sistemi fisiologici che controllano la fluidità del sangue sono complessi ed eleganti! In condizioni normali, una delicata bilancia previene sia la trombosi che l emorragia e permette una fibrinolisi fisiologica! Emostasi primaria Emostasi secondaria Fibrinolisi Aggregazione piastrinica Coagulazione Fibrinolisi

2 EMOSTASI: aggregazione piastrinica Emostasi primaria e formazione del tappo piastrinico ASA Tienopiridine Antagonisti rec GP IIb/IIIaIIIa Piastrine Cellule endoteliali Tessuto sub-endoteliale Lesione vascolare Formazione del tappo piastrinico Esposizione del tessuto sub-endoteliale

3 EMOSTASI: coagulazione Emostasi secondaria e formazione del coagulo Eparina Eparine basso peso molecolare Anticoagulanti orali Inibitori diretti trombina Protrombina,II Fattore Xa Trombina, IIa Fibrinogeno Fibrina Via intrinseca Via estrinseca La cascata della coagulazione porta alla formazione del coagulo Crescita del coagulo Filamenti di fibrina

4 EMOSTASI: fibrinolisi Fibrinolitici: streptochinasi, urochinasi... Attivatori plsminogeno (t- PA ricombinante, reteplasi...) Fibrinolisi Plasminogeno t-pa Plasmina Dissoluzione del coagulo t-pa = attivatore del plasminogeno prodotto dalle cellule endoteliali

5 Antiaggreganti piastrinici FANS e FANS non selettivi: Acido acetil salicilico TIENOPIRIDINE: Ticlopidina Clopidogrel ANTAGONISTI REC. GP IIb/IIIa IIIa: Abciximab Eptifibatide Tirofiban Gli antiaggreganti inibiscono la formazione del trombo bianco, un agglomerato di piastrine che precede il coagulo vero e proprio (trombo rosso) che è formato da un reticolo di fibrina.

6 Siti di Azione Tienopiridine ASA Tre meccanismi dimostrati per i farmaci ad azione piastrino-inibitoria: inibitoria: Inibitori GP IIb/IIIa

7 ASA (acido acetil salicilico) Analgesico Antipiretico Antifiammatorio Inibitore dell aggregazione piastrinica

8 ASA Prevenzione primaria e secondaria di eventi cardiovascolari Nella prevenzione primaria, l aspirina è indicato quando il rischio di eventi vascolari a 10 anni è maggiore del 10%. Nella prevenzione secondaria, l aspirina fa diminuire l incidenza di re-infarto del miocardio del 30%. L aspirina è una terapia di lunga durata che non dovrebbe essere interrotta dopo un evento coronarico o cerebrovascolare. Reazioni avverse: gastrointestinali dispepsia, pirosi gastrica, ulcere peptiche, emorragie..

9 Ticlopidina (Ticlid Ticlid ) Tienopiridine Clopidogrel (Plavix ) Seconda scelta rispetto l ASA Meccanismo d azione: Inibiscono la via dell attivazione ADP ADP-dipendente delle GP IIb/IIIa.; Durata d Azione: La durata dell effetto è di 7-10 giorni. La funzione piastrinica viene ripristinata dopo 7 giorni dall interruzione della somministrazione

10 Ticlopidina Indicazioni Stent coronarico (con aspirina) Ictus Bypass coronarico Effetti collaterali gravi: neutropenia (insorge dopo 3 mesi di assunzione, regredisce alla sospensione) porpora trombotica trombocitopenica (raro) anemia aplastica monitorizzare l emocromo dei pz Clopidogrel Indicazioni Profilassi vs. eventi trombotici in pazienti con recenti IMA o Ictus; Profilassi vs. eventi trombotici in pazienti con diagnosi di arteriopatia periferica o angina pectoris; Profilassi vs. eventi trombotici in pazienti da sottoporre a PTCA (Angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea) Effetti collaterali gravi: porpora trombotica trombocitopenica ulcere e sanguinamenti g.e.; emorragia cranica anemia, agranulocitosi, neutropenia

11 Abciximab Meccanismo d azione: Blocca il legame del fibrinogeno al recettore GP IIb/IIIa IIIa sulla superficie piastrinica; Indicazioni Angioplastica Coronarica Transluminale Percutanea Angina instabile in PTCA programmata IMA Meccanismo d azione: Eptifibatide azione antagonista competitiva sul recettore; Indicazioni Pazienti sottoposti a PTCA Pazienti con sindromi coronariche acute Inibitori IIb/IIIa: effetti collaterali Gravi: Emorragia grave Trombocitopenia Ictus emorragico Dissecazione aortica Meccanismo d azione: Tirofiban azione antagonista competitiva sul recettore; Indicazioni sindromi coronariche acute in pazienti sottoposti ad angioplastica o in terapia medica ad alto rischio per lo sviluppo di infarto miocardico entro i primi 3-4 giorni successivi all'inizio dei sintomi di angina acuta

12 Anticoagulanti

13 I componenti del sistema della coagulazione Fattori della coagulazione: Serino-proteasi presenti nel sangue in forma di proenzimi Eccezione il Fatt V; FattVІІІ ІІІ; fibrinogeno Per la rapida attivazione dei proenzimi è necessaria la formazione di complessi costituiti da un cofattore, ioni Ca 2+ Maggior parte sintetizzati dal fegato Essenziale la vitamina K per la loro sintesi Queste componenti sono assemblate sul complesso fosfolipidico (FP3) espresso sulla superficie delle piastrine e tenute assieme dagli ioni calcio 2+.

14 Anticoagulanti.. la cascata!

15 EPARINA NON FRAZIONATA L eparina è costituita da una miscela eterogenea di mucopolisaccaridi solforati; è presente nei mastociti in prossimità della parete dei vasi sanguigni e sulla superficie delle cellule epiteliali. Peso molecolare: in media dalton Meccanismo d azione Si lega all ATIII e ne aumenta l attività di circa 1000 volte. ATIII: fisiologicamente inibisce la trombina e altre proteasi seriniche, legandosi ai siti serinici attivi dell enzima. L eparina non viene assorbita dal tratto GI a causa della carica della molecola e delle sue grosse dimensioni; viene perciò somministrata per via ev o sottocutanea. NB. La somministrazione im è da evitare per la possibilità di formazione di ematomi

16 EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE Le eparine a basso peso molecolare (LMWH) hanno un peso molecolare medio di 5000 dalton La principale differenza risiede nella capacità relativa di inibizione del fattore Xa e della trombina (fattore IIa). Mentre entrambi i farmaci sono in grado di catalizzare l inattivazione del fattore Xa, l inibizione del fattore IIa richiede la formazione di un complesso ternario eparina-antitrombina-trombina e perché ciò accada è necessario che la catena polisaccaridica sia lunga almeno 18 residui saccaridici. HMW LMWH

17 LE EPARINE A BASSO PESO MOLECOLARE: Ardeparina, Bemiparina, Certoparina, Dalteparina, Enoxaparina, Nadroparina, Parnaparina, Reviparina, Tinzaparina SONO TUTTE UGUALI??

18 LMWH Profilassi TVP (chirugia gener. ortop) INDICAZIONI REGISTRATE Sintesi Profilassi TVP (med. Pz. a rischio) Trattamento TVP Trattamento Patologie venose ad ez. trombotica (Tromb.flebite acuta superf... Trattamento angina instabile, infarto nonq Prevenzione coagulazione in corso di dialisi Nadroparina X X X X Enoxaparina X X X X X Dalteparina X X X X Parnaparina X X X Reviparina X X Bemiparina X X X Le diverse ed il maggior numero di indicazioni derivano dalla maggior quantità di studi clinici

19 Indicazioni alla terapia eparinica Profilassi del tromboembolismo venoso (TEV) Trattamento di TEV e EP Prevenzione di patologie coronariche Prevenzione dell embolia cerebro-vascolare Trattamento di disordini della coagulazione Mantenimento della pervietà di accessi venosi Controindicazioni alla terapia eparinica Controindicazioni assolute: emorragia interna in atto recente emorragia endocranica spontanea trauma cranico nelle ultime ore malattie emorragiche congenite Controindicazioni relative: Ricorda: eseguire il conteggio piastrinico frequentemente intervento chirurgico maggiore, biopsia organo entro 10 gg emorragia gastrointestinale entro 10 gg trauma grave negli ultimi 15 gg neurochirurgia o chirurgia oftalmica entro 1 mese ipertensione arteriosa grave non controllata (PAS>180 mmhg; PAD > 110mmHg) conta piastrinica < retinopatia diabetica emorragica

20 Trombocitopenia indotta da eparina (Heparin-Induced Thrombocytopenia, HIT) Piastrinopenia immunologica, che compare durante o subito dopo il trattamento eparinico, in genere dal 5 al 15 giorno dopo l'inizio della terapia, ma che può insorgere anche in 2ª giornata se il paziente è stato già trattato con eparina negli ultimi 3 mesi E causata da immunoglobuline IgG che attivano le piastrine attraverso i loro recettori Fc (RII) La sua incidenza varia tra lo 0,3% e il 4% La comparsa di piastrinopenia in corso di terapia eparinica deve far sospettare una piastrinopenia da eparina se il numero delle piastrine è ridotto di almeno il 50% o numero di piastrine < se: - eparina in corso o entro 2 settimane - comparsa di trombosi o necrosi cutanea con eparina in corso o entro 2 settimane - chirurgia cardiaca Denunciare l episodio alla farmacovigilanza

21 Protamina Solfato Indicazioni: sanguinamento indotto da terapia eparinica Meccanismo d azione: forma un sale stabile con l eparina che in tal modo è incapace di legarsi con all ATIII. La protamina ha emivita più breve dell eparina, per cui vi può essere sanguinamento residuo da presenza di eparina non più neutralizzata. Effetti collaterali: anafilassi, ipotensione, bradicardia,, insufficienza respiratoria, flushing, nausea, vomito, ipocalcemia Interazioni: inibizione di cefalosporine e penicilline Farmacocinetica: T ½= 2 ore inizio azione: entro 5 minuti La somministrazione di protamina deve avvenire lentamente (< effetti collaterali)

22 Anticoagulanti Orali WARFARIN (Coumadin ) Bloccano l ossidazione della vitamina K, necessaria per attivare i fattori della Coagulazione (II,VII,IX,X) Latenza dell effetto dopo l inizio della terapia: h (Coumadin ) Durata dell effetto da sospensione della terapia: 2 5 gg (Coumadin )

23 Indicazioni per la terapia con TAO Profilassi e terapia dell'embolia polmonare e della TVP Profilassi e terapia della tromboembolia arteriosa associata a fibrillazione atriale cronica, a protesi valvolari cardiache meccaniche o biologiche, a trombosi murale intracardiaca, a infarto miocardico acuto. Profilassi del reinfarto. Controindicazioni Diatesi emorragica, chirurgia recente, traumi Epatopatie, patologie aneurismatiche Chirurgia del SNC e della retina Pz. sottoposti a puntura lombare o blocco anestetico regionale Ulcere del tratto G.I., genitourinario, varici esofagee Interazioni farmaco-farmaco e farmaco-altro altro Emorragie, malformazioni e teratogenicità. Mai in GRAVIDANZA

24 Nuovi farmaci anticoagulanti ORALI TF/VIIa PARENTERALI TFPI X IX Apixiban Rivaroxaban IXa VIIIa Va Xa Fondaparinux Dabigatran II IIa Irudina Bivalirudina Argotraban Fibrinogeno Fibrina

25 Meccanismo d azione DABIGATRAN Inibitore diretto TROMBINA RIVAROXABAN Inibitore diretto FXa APIXABAN Inibitore diretto FXa Biodisponibilità 6.5% 80% 50% Via di somministrazione Pro-farmaco Interazioni alimentari Orale SI NO Orale Clearance renale 85% 66% (36% NO NO (36% immodif.) Orale NO NO.) 27% Emivita (T1/2) h h T max h 2-4 h 3 h Interazioni farmacologiche P-gp inhibitors P-gp inducers (Es: amiodarone) CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors CYP3A4 inhibitors CYP3A4 inducers P-gp inhibitors Ansell J. Haematology 2010

26 Eliquis (apixaban), Pradaxa (dabigatran etexilato) e Xarelto (rivaroxaban) Anticoagulanti orali che hanno recentemente ricevuto l autorizzazione per indicazioni per le quali vengono usati da decenni gli antagonisti della vitamina K o le eparine a basso peso molecolare (EBPM). A differenza degli antagonisti della vitamina K, questi nuovi medicinali non richiedono il monitoraggio di routine dell attività anticoagulante. Tuttavia, negli studi clinici e nell esperienza post-marketing è stato dimostrato che gli eventi di sanguinamento maggiore, inclusi eventi fatali, non sono limitati al solo uso degli antagonisti della vitamina K/EBPM ma sono rischi significativi anche per i nuovi anticoagulanti orali. AIFA

27 Dabigatran PRADAXA Prevenzione primaria di episodi tromboembolici in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell'anca o del ginocchio. Prevenzione di ictus e embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare con uno o più dei seguenti fattori di rischio: Precedente ictus, attacco ischemico transitorio o embolia sistemica (ES) Frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40 % Insufficienza cardiaca sintomatica, Classe 2 della classificazione della New York Heart Association (NYHA) Età 75 anni Età 65 anni associata con una delle seguenti condizioni: diabete mellito, coronaropatia o ipertensione. Non è richiesto il monitoraggio di routine della coagulazione. Controindicazioni Cl Cr<30 ml/min Epatopatia grave

28 Rivaroxaban XARELTO Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. - Non è richiesto il monitoraggio di laboratorio Non occorre aggiustare la dose per età, peso corporeo ma va aggiustata nell insufficienza renale. Da evitare la somministrazione nei pz epatopatici Apixaban ELIQUIS Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell'anca o del ginocchio. - Controindicazioni Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Sanguinamento clinicamente significativo in atto. Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante

29 Questioni aperte Mancanza di antidoti specifici Semplificazione eccessiva della terapia (uso inappropriato? ) Mancanza di test coagulativi efficaci in circostanze d urgenza Monitoraggio della compliance dei pazienti Comportamento nell insufficienza renale Gestione perioperatoria Costi Quale paziente trattare?