Espressione fenotipica: effetto di molti geni + fattori ambientali

Transcript

1 GENETICA DEL CANCRO

2 CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE GENETICHE CROMOSOMICHE MALATTIE MONOGENICHE GENETICHE MULTIFATTORIALI MITOCONDRIALI

3 MALATTIE MULTIFATTORIALI Incidenza Tumori 1/4 Diabete (tipi I o II) 1/10 Cardiopatie congenite 1/110 Labio-palatoschisi 1/1.000 Difetti del tubo neurale (in Italia) 1/1.000 Espressione fenotipica: effetto di molti geni + fattori ambientali

4 Il termine cancro è stato utilizzato per la prima volta da Ippocrate, un medico greco vissuto intorno al 400 a. C. Ippocrate intravide una certa somiglianza tra l aspetto di alcuni tumori del seno e un granchio (karkinos in greco, cancer in latino)

5 IL CANCRO È UNA MALATTIA DEL GENOMA: il cancro ha origine da cellule che hanno acquisito tramite alterazioni genetiche sei proprietà caratteristiche: - Indipendenza da segnali di crescita - Insensibilità a segnali antiproliferativi esterni - Capacità di evitare l apoptosi ONCOGENESI - Capacità di replicazione indefinita - Capacità di stimolare l angiogenesi - Capacità di invadere altri tessuti (tumori maligni)

6 Il cancro è una malattia del genoma: ciò NON equivale a dire che esso sia EREDITARIO, ovvero geneticamente trasmissibile.

7

8 - Nel 95 % circa dei tumori le MUTAZIONI sono esclusivamente SOMATICHE % circa dei tumori : MUTAZIONI GERMINALI

9 L oncogenesi richiede NUMEROSE mutazioni SUCCESSIVE. Una singola mutazione NON è in grado di sopprimere le difese naturali e convertire una cellula normale in una tumorale

10 Sono necessarie almeno 6-7 mutazioni successive per convertire una normale cellula epiteliale in un carcinoma invasivo UN NUMERO COSÌ ALTO DI MUTAZIONI IN UNA SINGOLA CELLULA È UN EVENTO ESTREMAMENTE IMPROBABILE

11 Una mutazione INIZIALE aumenta la probabilità che la cellula possa acquisire successivamente ALTRE mutazioni, conferendole un VANTAGGIO PROLIFERATIVO formazione di un clone suscettibile alla mutazione successiva

12 Oppure una mutazione INIZIALE aumenta la probabilità che la cellula possa acquisire successivamente ALTRE mutazioni, inducendo INSTABILITA A LIVELLO GENOMICO formazione di un clone suscettibile alla mutazione successiva

13 I geni bersaglio delle mutazioni nei tumori sono: Gli ONCOGENI - promuovono la proliferazione cellulare - se mutati acquisizione di funzione (1 solo allele mutato) I geni ONCOSOPPRESSORI - contrastano la proliferazione cellulare - se mutati perdono la funzione (entrambi gli alleli devono essere mutati)

14 ONCOGENI = acceleratore GENI ONCOSOPPRESSORI = freni

15 Gli oncogeni Tumori animali e retrovirus I retrovirus trasformano le cellule in coltura Presenza di un gene in più nel genoma virale Vaccini anti-cancro? Proto-oncogeni 1976, dimostrazione che Src è la forma mutata di un proto-oncogene (J. Michael Bishop e Harold Varmus, Premio Nobel 1989)

16 1983, comprensione della funzione : oncogene virale proto-oncogene cellulare v-sis PDGFB (fattore di crescita B derivato dalle piastrine) v-myc MYC (fattore di trascrizione legante il DNA)

17 Gli oncogeni agiscono nelle vie di segnalazione della crescita Fattori di crescita Recettori cellulari di superficie Proteine nucleari di legame al DNA Fattori che regolano la progressione del ciclo cellulare

18 L attivazione di un oncogene comporta UN ACQUISIZIONE DI FUNZIONE di tipo quantitativo o qualitativo

19 Quattro modi per attivare gli oncogeni MECCANISMO DI ATTIVAZIONE ONCOGENE TUMORE Amplificazione ERBB2 (HER2) carcinoma mammario, ovarico, gastrico, ecc MYCN neuroblastoma Mutazione puntiforme HRAS cancro della vescica, del polmone e del colon, ecc Riarrangiamento cromosomico nuovo gene chimerico Traslocazione in una regione di cromatina >>> trascritta KIT BCR-ABL1 MYC tumori stromali gastr. leucemia mieloide cronica Linfoma di Burkitt, t(8;14)

20 Il primo esempio di anomalia cromosomica tumore-specifica è una forma di attivazione di un oncogene: consiste in un riarrangiamento cromosomico che produce un nuovo gene chimerico

21 LMC e cromosoma Philadelphia (Ph1) 1960, Peter Nowell e David Hungerford, Ph Janet Rowley t(9;22) 1984 oncogene di Abelson (abl) sul cromosoma 9 gene breakpoint cluster regionar (bcr) sul cromosoma Imantinib (Gleevec)

22

23 Il nuovo gene di fusione è una tirosin chinasi simile ad ABL ma non risponde ai meccanismi di controllo

24 LMC e cromosoma Philadelphia (Ph1) 1960, Peter Nowell e David Hungerford, Ph Janet Rowley t(9;22) 1984 oncogene di Abelson (abl) sul cromosoma 9 gene breakpoint cluster regionar (bcr) sul cromosoma Imantinib (Gleevec)

25 Azione del farmaco che cura la LMC

26 ONCOGENI = acceleratore GENI ONCOSOPPRESSORI = freni

27 I geni oncosoppressori MANTENGONO IL COMPORTAMENTO CELLULARE SOTTO STRETTO CONTROLLO: 1- limitando o sopprimendo divisioni inappropriate 2- mantenendo l integrità del genoma 3- assicurando che cellule con problemi siano indirizzate all apoptosi

28 Per sopprimere la funzione di un GENE ONCOSOPPRESSORE sono necessarie DUE MUTAZIONI INATTIVANTI (modalità recessiva) Predisposizione genetica al cancro e geni oncosoppressori

29 Il retinoblastoma (MIM ) - Tumore pediatrico dell occhio - Bilaterale o unilaterale - I casi bilaterali sono sempre ereditari - I casi unilaterali sono in genere NON ereditari - L ipotesi dei due eventi di Knudson

30 Esempi di geni oncosoppressori (controllano la progressione G 1 /S) Gene RB, proteina prb fattore di trascrizione Gene TP53, proteina p53 fattore di trascrizione

31 p53: il guardiano del genoma

32 La sindrome di Li Fraumeni (MIM , AD) è causata da mutazioni costituzionali nel gene TP53 I soggetti affetti mostrano tumori multipli tipicamente sarcomi dei tessuti molli, osteosarcomi, carcinoma mammario, del cervello, della corteccia surrenale e leucemie.