Situazioni controverse in epatologia Savona 29/10/05. Co-infezione HIV/HCV. Dr. P. De Leo UOC Malattie Infettive Ospedale San Paolo Savona

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1 Situazioni controverse in epatologia Savona 29/10/05 Co-infezione HIV/HCV Dr. P. De Leo UOC Malattie Infettive Ospedale San Paolo Savona

2 Caratteristiche virali Famiglia Distribuzione Produzione di virioni Genotipi maggiori Emivita (h) HCV Flavivirus (RNA) Ubiquitaria /die 6 3* ; 2** HIV Retrovirus (RNA) Ubiquitaria /die 11 < 6 * genotipo 1; ** genotipo 2

3 Caratteristiche differenziali Frequenza di mutazione HIV elevata HCV elevata Carica virale prognostica non prognostica Obiettivo della terapia ridurre HIV-RNA mantenere/aumentare i linfociti T-CD4+ T guarigione clinica ridurre la flogosi ridurre la fibrosi migliorare l istologia evitare lo sviluppo di cirrosi e tumori eradicare il virus Vaccino no no

4 Dimensioni del problema Prevalenza di HCV e HIV 40 milioni di HIV+ nel mondo milioni di HCV+ nel mondo 5-10 milioni di HCV+ in Europa 1.5 milioni di HCV+ in Italia di HIV+ in Italia prevalenza HIV negli USA: prevalenza HCV negli USA: 4 milioni HCV: morti/anno negli USA Coinfezione con HCV: 50-80% delle infezioni da HIV acquisite per via parenterale

5 Prevalenza della coinfezione da HIV-HCV HCV (% riportate in alcuni studi pubblicati tra il 1999 ed il 2001) EuroSIDA : 33.5% Canada: 69% Germania: % Spagna: 90% Svizzera: 49.8%* Martinica: 18% Francia: 29.3% Grecia: 13.8% Italia: 69% Tailandia: 13% USA: % Brasile: % India: 92%* Singapore: 2.7% Argentina: 58.5% Sudafrica: 1%

6 Prevalenza di coinfezione HCV e HBV in Italia. In Italia pz con HIV/HCV Bergamo Brescia1-2 Busto Cremona Ferrara Firenze Lecco Pavia P. Ligure Verbania 10 3,2 4 3,3 4,8 0 Italian Cohort I C O N A Naive Antiretroviral HCVAb+ HBsAg+ HBsAg+/HCVAb+ I.Co. N.A pz. MASTER DBASE 8183 pz. pz. ICONA, Bari giugno 2002

7 I.Co.N.A.: Baseline characteristics IVDUs MSM Heterosex % HCV coinfection De Luca, Arch Intern Med 2002

8 Perché è un problema emergente Dalla metà degli anni 90, la terapia antiretrovirale di combinazione ha aumentato significativamente l aspettativa di vita dei pazienti con infezione da HIV. Nello stesso tempo è progressivamente aumentata la mortalità per end-stage liver disease (ESLD) in quelli con coinfezione HIV- HCV. La progressione della fibrosi ed eventualmente l evoluzione in epatocarcinoma sono, rispettivamente, più rapida e probabile nei pazienti con infezione HIV. La terapia antiretrovirale, se da un lato ha prodotto un miglioramento in termini di sopravvivenza, dall altro contribuisce attraverso meccanismi di epatotossicità alla progressione del danno epatico.

9 Storia della terapia antiretrovirale CBV ddi TZV ddi 3TC EC QD EFV 600 3TC+ABC FTC+TDF 04 AZT 3TC EFV ABC NFV FTC ddc d4t IDV RTV SQV APV LPV TDF ATV

10 Mortalità per AIDS ed insufficienza epatica (ESLD) in una coorte di pazienti di Torino e Verona, Dead from Aids Dead from liver failure Di Perri G. et al., 2001

11 AIDS 2003; 17(12): Mortality due to hepatitis C-related C liver disease in HIV-infected patients in France (Mortavic( 2001 study) Eric Rosenthal; Marilyne Poirée; ; Christian Pradier; ; Christian Perronne; ; Dominique Salmon- Ceron; Loic Geffray; ; Robert P. Myers; Philippe Morlat; ; Gilles Pialoux; Stanislas Pol; ; Patrice Cacoub; ; for the GERMIVIC Joint Study Group

12 HIV e HCV Storia naturale HCV Fibrosi ESLD in 5% 30% dopo 30 anni HIV CD4 AIDS in 85% Dopo anni (Selwyn 92) HAART Aspettativa di vita

13 HCV, Cofattori e progressione di malattia Epatite cronica Cirrosi HCC Decesso correlato a malattia epatica Fattori dell ospite (sesso, età, razza, fattori genetici obesità, diabete,steatosi) HBV HIV-1 Alcoool

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15 Trattare l epatite C nei pazienti HIV è diventato un obiettivo prioritario Tuttavia una recente indagine che fotografava gestione della coinfezione in 25 paesi europei ha rilevato che solo il 5-25% 5 dei pazienti elegibili aveva ricevuto un trattamento per HCV Tra i motivi di questa bassa percentuale -difficoltà di accesso alla terapia -scarsa tollerabilità della terapia -riluttanza da parte dei medici e dei pazienti stessi ad aggiungere una ulteriore terapia

16 Elegibilità alla terapia anti HCV nei pazienti HIV 180 HIV/HCV 173 completano la valutazione 24 HCV RNA- (esclusi) 149 HCV RNA (70% inelegibili) 44 (30%) elegibili, 28 non aderiscono al protocollo 16 (9%) iniziano il trattamento Fleming.. Clin Infec Dis HIV/HCV 100 % in HAART 8 (2,4%) elegibili 7 iniziano il trattamento Sax... Infection HIV/HCV 25 HCVRNA- 107 HCV RNA+ 82 (77% inelegibili) 25 (23%) elegibili, 16 non aderiscono al protocollo 9 (8%) iniziano il trattamento Rauch.. J. AIDS 2005

17 Published treatment guidelines for HCV in HIV-infected persons DHHS Guidelines, last update April 7, 2005 American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Diseases Society of America Hepatology 2004;39(4): CDC,, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America MMWR Recommendations and Reports.. December 17, 2004 / 53(RR15):

18 Published treatment guidelines for HCV in HIV-infected persons International Consensus Panel. AIDS 2004;18(1): BHIVA Guidelines: Coinfection with HIV and Chronic Hepatitis C Virus. HIV Medicine 2003;4:52 ;4:52-62 plus update 2005 Short Statement of the First European Consensus Conference on the Treatment of Chronic Hepatitis C and B in HIV Co-infected Patients. J Hepatol 2005;42:

19 Consensus Italiana Sirmione maggio 2005

20 Screening per HCV Tutti i pazienti HIV-positivi devono effettuare la ricerca di HCV Ab. Se positivo il test HCV è opportuno eseguire la valutazione di HCVRNA. HCVAb negativo esclude l infezione tranne che nell epatite acuta o nei pazienti con grave immunodepressione nei quali è necessario ricercare HCVRNA per documentare l infezione EASL Consensus, J Hepatol May 2005

21 Trattamento per HCV Tutti i pazienti HIV-positivi con infezione cronica HCV sono potenziali candidati alla terapia anti-hcv HCV. Soriano, AIDS 2004 L obiettivo primario della terapia anti-hcv è la risposta virologica sostenuta (SVR) definita da un valore sierico di HCV-RNA (test molecolare sensibile) negativo 24 settimane dalla fine della terapia. EASL Consensus,, J Hepatol May 2005

22 Decorso clinico dell HCV nei pz coinfetti: effetti a lungo termine della SVR. Soriano, Antiv Ther 2004

23 Quale terapia nella coinfezione L associazione peginterferone e ribavirina è la terapia di scelta Genotipo 1-4 Genotipo 2-3 Peg-IFN alfa2a 180 mcg/w o alfa2b 1,5 mcg/kg/w + Ribavirina (800 bassa viremia) mg/die Peg-IFN alfa2a 180 mcg/w o alfa2b 1,5 mcg/kg/w + Ribavirina 800 mg/die

24 Quando trattare Nei pazienti naïve al trattamento per entrambi i virus è consigliabile individuare l opzione terapeutica prioritaria dopo attenta valutazione del grado dell immunodeficienza, della evolutività della malattia da HIV e della gravità della malattia da HCV.

25 QUANDO TRATTARE Pz naive Pz in HAART Linfociti CD4>500/ >500/mmc Fortemente consigliato Linfociti CD Linfociti CD Considerato se HIV stabile Trattare prima HIV Consigliata Considerata Linfociti CD4 <200 Prioritario HIV Valutare caso per caso

26 QUALI PAZIENTI TRATTARE

27 Quali pazienti trattare La terapia offre la possibilità di eradicare HCV in un periodo di tempo definito. Questo è un potenziale vantaggio nella gestione del paziente con infezione HIV, pertanto ogni paziente dovrebbe essere considerato per la terapia quando il beneficio supera il rischio. EASL Consensus,, J Hepatol May 2005

28 Quali pazienti trattare Nei pazienti anti-hiv+, HCV RNA+, che presentino almeno una delle due seguenti condizioni: ALT ripetutamente alterate da almeno 6 mesi; fibrosi F2 (score Metavir); il trattamento anti-hcv è raccomandato. Predittori di risposta SVR al trattamento anti-hcv sono: genotipo 2 o 3; HCV RNA < IU/ml; assenza di cirrosi; età <40 anni; livello di ALT (>3 x v.n.). EASL Consensus,, J Hepatol May 2005

29 Ruolo della biopsia La biopsia definisce il grado di infiammazione e lo stadio della fibrosi. Aiuta a meglio definire il danno epatico da altri fattori (alcool, l, farmaci). La decisione di sottoporre il paziente alla biopsia deve essere adattata al singolo caso. La biopsia è particolarmente importante nei pazienti con basse probabilità di risposta, quando il rischio-beneficio è dubbio, quando il paziente è poco motivato. I metodi non invasivi per valutare la fibrosi non sono ancora validati. EASL Consensus, J Hepatol May 2005

30 QUANDO INTERROMPERE IL TRATTAMENTO

31 Durata della terapia HCV Genotipo 1/4: 48 settimane Genotipo 2/3: 24 setimane Soriano, AIDS 2004 Genotipo 1: 48 settimane Genotipo 2/3: 24 o 48 settimane CDC Recommendations, December Indipendentemente dal genotipo: 48 settimane EASL Consensus, J Hepatol May 2005

32 Quando interrompere il trattamento Indipendentemente dal genotipo la durata del trattamento anti-hcv nel paziente coinfetto HIV-HCV è di 48 settimane. La risposta virologica precoce (negativizzazione o riduzione di almeno 2 log 10 alla 12 settimana di trattamento dei valori di HCV RNA = EVR) è predittiva, anche se non in maniera assoluta, di risposta sostenuta. Di converso la mancata risposta precoce ha un valore predittivo negativo prossimo al 100%. I pazienti con coinfezione HIV-HCV che non ottengono una risposta precoce devono sospendere il trattamento antivirale

33 Peg-IFN IFN/RBV: /RBV:preditività della RVS in base alla EVR alla 12 settimana Torriani,, NEJM 2004

34 Risposta alla terapia

35 HIV/HCV Coinfection Trials PEG IFN/RBV Study RIBAVIC (JAMA 04) France (N = 412) Laguno (AIDS 04) Spain (N = 95) ACTG 5071 (NEJM 04) USA (N = 133) APRICOT (NEJM 04) International (N = 868) Treatment Regimen PEG IFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV 800 mg IFN alfa-2b 3 MIU + RBV 800 mg PEG IFN alfa-2b 1.5 µg/kg + RBV mg IFN alfa-2b 3 MIU + RBV mg PEG IFN alfa-2a 180 µg + RBV 600 mg 1 g/d IFN alfa-2a 6 MIU 3 MIU + RBV 600 mg 1 g/d PEG IFN alfa-2a 180 µg + RBV 800 mg IFN alfa-2a 3 MIU + RBV 800 mg PEG IFN alfa-2a 180 µg + RBV placebo 800 mg

36 Laguno and Apricot Studies End of Treatment vs Sustained Virologic Responses with Peg-IFN + RBV % Response 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Laguno PEG 2b/RBV 41% 38% End of treatment 68% 53% End of follow-up 38% APRICOT PEG 2a/RBV 29% 64% 62% HCV G1/4 HCV G2/3 HCV G1 HCV G2/3 n = 59 n = 34 n = 176 n = 95

37 Sustained Virological Response by Genotype and Viral Load (HCV RNA 800,000 vs >800,000 IU/mL ml) 80% 70% 60% IFN alfa-2a + RBV PEG-IFN alfa-2a + Placebo PEG-IFN alfa-2a + RBV Genotype 1 Genotypes 2/3 Genotype 4 61% 61% 63% 60% % SVR 50% 40% 38% 38% 35% 30% 20% 19% 27% 18% 17% 20% 27% 10% 0% 3% 5% 7% 10% 0% L H L H L H L H L H L H L H L H L H L = IU/mL H = >800,000 IU/mL

38 Eventi avversi

39 Eventi avversi and tasso di sospensione in RCT con peg-ifn+rbv in HIV/HCV Eventi avversi severi Sospensioni totali Sospensioni per eventi avversi Moreno? 20% 17% Goelz?? 32% Pérez-Olmeda? 21% 15% Rockstroh?? 20% Carrat 31% 42% 28% Chung 17% 12% 12% Torriani FJ 8% 25% 15% Ballestreros? 29% 25% Cargnel?? 22% Laguno? 23% 17%

40 Master HIV/HCV 2 patients disposition 38% 31% Drop Out Dose Reduction Per Protocol 31% Puoti M et al J Hepatology 2003

41 Drop-out out per Center Drop-out out time distribution % % of Patients % of Patients Center # A 0 t1 t2 t3 t4 t5 t >6 Months PEG-IFNα2b 1.5 µg/kg qw + RBV 800 mg/d Screening 69 DO : 41 (59%) B 24 ws PEG-IFNα2b 1.5 µg/kg qw Endpoint Follow-up 66 DO: 39 (59%) 48 ws Cargnel et al. Antiviral Therapy 2005

42 Overview of the safety profile of peginterferon alfa-2a (40KD) 180 mg plus ribavirin 800 in HIV+ and HIV- SAE, Deaths, Withdrawals HIV-HCV APRICOT (n. = 288) HCV Hadziyannis (n. =361) 20% 15% 17,40% # 14,90% 16,30% % pf Patients 10% 5% 0% # p < ,10% 9,40% 4,20% 1,40% 0,30% 0,30% 0,30% SAE TX-SAE Deaths TX-Deaths Premature withdrawal for safety concern Brau N. et al, XV AIDS Conference 2004 (11-16 July,Bangkok )

43 Specific adverse events in HIV-HCV HCV and HCV monoinfected HIV-HCV APRICOT HCV Hadziyannis % of Patients Diarrhea asthenia Weight loss headache insomnia alopecia arthralgia irritability pruritus Brau N. et al, XV AIDS Conference 2004 (11-16 July,Bangkok )

44 Overview of the safety profile of peginterferon alfa-2a (40KD) 180 mg plus ribavirin 800 in HIV+ and HIV- Incidence of cytopenias 12 10,8 % pf Patients ,8 # 0,3 Hgb<8.5 g/dl # 4,7 Neutrophils < 500 7,6 4,2 PLT < HIV-HCV APRICOT HCV Hadziyannis Brau N. et al, XV AIDS Conference 2004 (11-16 July,Bangkok )

45 Come migliorare l efficacia Deve essere messo in opera ogni tentativo per mantenere il dosaggio ottimale di Interferone peghilato e ribavirina poiché così si aumenta notevolmente la probabilità di SVR. Questo obiettivo può essere perseguito attraverso: il supporto dell aderenza al paziente nel corso dell intero trattamento; il trattamento degli effetti indesiderati dei farmaci anti-hcv (ad es. paracetamolo ± FANS per i sintomi para-influenzali); il trattamento della depressione; il trattamento delle disfunzioni tiroidee e delle alterazioni del metabolismo glucidico; il trattamento dell anemia e/o della neutropenia gravi;

46 Come migliorare l efficacia la sospensione, ove possibile, di farmaci antiretrovirali che possano provocare tossicità di sommazione con i farmaci anti- HCV: D4T + RBV: neuropatie periferiche, iperlattatemia, lipoatrofia; ddi + RBV: pancreatite, acidosi lattica; AZT + RBV: anemia; AZT + IFN : neutropenia; efavirenz + IFN: disturbi neuropsichiatrici*. N.B. Se la terapia con efavirenz comporta effetti collaterali neuropsichiatrici (insonnia, allucinazioni, agitazione/irritabilità, anche spersonalizzazione ed euforia) o è iniziata da meno di 3 mesi sarebbe opportuno considerare una sostituzione del farmaco.

47 Differenze tra co-infezione HIV/HCV e infezione HCV Possibili interazioni/effetti collaterali - efavirenz / interferone - ddi / ribavirina regimi di terapia più complessi Necessità di monitoraggio clinico più stretto Tossicità mitocondriale ddi / d4t Problemi psicologici Più rischi Tollerabilità