I Nuovi Antibiotici Prof. Andrea Giacometti Università Politecnica delle Marche Dipartimento di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica Sezione Malattie

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1 I Nuovi Antibiotici Prof. Andrea Giacometti Università Politecnica delle Marche Dipartimento di Scienze Biomediche e Sanità Pubblica Sezione Malattie Infettive

2 MORTI/ANNO ATTRIBUIBILI ALLA RESISTENZA ANTI-MICROBICA (AMR) vs ALTRE CAUSE DI MORTE Fondo Monetario Internazionale: impatto negativo di circa il 3,5% sul PIL mondiale. Effetto della resistenza a 6 patogeni: Klebsiella pneumoniae E. Coli MRSA CDI TB Malaria The Review on Antimicrobial Resistance, Chaired by Jim O Neill - December 2014

3 Due crisi in corso Stiamo affrontando 2 crisi strettamente correlate: L emergenza dei microrganismi multiresistenti L innovation gap, ossia il periodo (da poco concluso) di carenza di ricerca volta alla sintesi di nuovi antibiotici ed alla scoperta di nuove classi strutturali di antibatterici Nuovi antibiotici approvati da FDA in USA

4 L impegno nell era post antibiotica: ricerca e innovazione Ieri.oggi.e domani 8 new antibiotics were approved by the FDA between Jan 2010 and Dec 2015: ceftaroline, fidaxomicin, bedaquiline, dalbavancin, tedizolid, oritavancin, ceftolozane-tazobactam, and ceftazidime-avibactam

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6 Nuovi Antibiotici - A

7 Nuovi Antibiotici - B

8 Nuovi Antibiotici - C

9 Quindi, finalmente, qualcosa si sta muovendo. È comunque opportuno fare chiarezza per evitare confusione I nuovi antibiotici In cosa differiscono? Sono tutti realmente utili? È vantaggioso il rapporto beneficio/costo?

10 GRAM + GRAM - GRAM + GRAM - Oxazolidinoni Glicolipopeptidi Cefalosporine Macrolidi IV gen. (fluorochetolidi) Cefalosporine Carbapenemi Inibitori Betalattamasi Polimixine Tetracicline Fosfomicina Aminoglicosidi In realtà molti dei nuovi antibiotici mostrano uno spettro d azione a cavallo fra Gram-positivi e Gram-negativi

11 GRAM + GRAM - GRAM + GRAM - Oxazolidinoni Glicolipopeptidi Cefalosporine Macrolidi IV gen. (fluorochetolidi) Cefalosporine Carbapenemi Inibitori Betalattamasi Polimixine Tetracicline Fosfomicina Aminoglicosidi In realtà molti dei nuovi antibiotici mostrano uno spettro d azione a cavallo fra Gram-positivi e Gram-negativi

12 OXAZOLIDINONI Attivi verso i Gram-positivi, compresi MRSA, VRE, pneumococchi penicillino-resistenti Al momento disponibile il Linezolid Linezolid Polmonite nosocomiale. CAP. Infezioni complicate di cute e tessuti molli. 600 mg / 12 h os o e.v gg max 28 gg

13 OXAZOLIDINONI Attivi verso i Gram-positivi, compresi MRSA, VRE, pneumococchi penicillino-resistenti Al momento disponibile il Linezolid Linezolid Polmonite nosocomiale. CAP. Infezioni complicate di cute e tessuti molli. 600 mg / 12 h os o e.v gg max 28 gg Tedizolid Infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI). 200 mg die os o e.v. 6 gg

14 L I P O / G L I C O P E P T I D I Daptomicina Lipo-Peptide. Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti). Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cssti. Posologia: 4-6 (o più) mg/kg die

15 L I P O / G L I C O P E P T I D I Daptomicina Dalbavancina Lipo-Peptide. Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti). Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cssti. Posologia: 4-6 (o più) mg/kg die Lipo-Glico-Peptide. Nei pazienti adulti affetti da ABSSSI, la dose raccomandata per la dalbavancina è mg somministrati come singola infusione da mg oppure mg seguiti, una settimana dopo, da 500 mg

16 L I P O / G L I C O P E P T I D I Daptomicina Dalbavancina Oritavancina Lipo-Peptide. Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti). Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB) quando è associata a RIE o a cssti. Posologia: 4-6 (o più) mg/kg die Lipo-Glico-Peptide. Nei pazienti adulti affetti da ABSSSI, la dose raccomandata per la dalbavancina è mg somministrati come singola infusione da mg oppure mg seguiti, una settimana dopo, da 500 mg Lipo-Glico-Peptide. Infezioni batteriche acute della pelle e della struttura cutanea (ABSSSI). Singola dose di mg e.v. non inferiore a 7-10 giorni di vancomicina 1 gr / 12 h EMA 31/03/2016: antibiotic used in adults to treat acute (short-term) bacterial infections of the skin and of skin structures (tissue below the skin) such as cellulitis (inflammation of the deep skin tissue), skin abscesses and wound infections.

17 C E F A L O S P O R I N E Ceftarolina Battericida, a differenza di altre cefalosporine si lega a penicillin binding proteins (PBP) modificate che caratterizzano la meticillino-resistenza negli stafilococchi (PBP 2A) e la non sensibilità alle penicilline negli pneumococchi (PBP 2X/2B). Stafilococchi (anche MR) Streptococchi betaemolitici Haemophilus, Moraxella Enterobacteriaceae sensibili a ceftriaxone/ceftazidime Gram non fermentanti, tra cui Acinetobacter spp. e Pseudomonas spp. Microrganismi produttori di ESBL, enzimi AmpC o qualsiasi carbapenemasi

18 C E F A L O S P O R I N E Ceftarolina La ceftarolina è approvata da EMA per: infezioni complicate della cute e dei tessuti molli (cssti) polmonite acquisita in comunità (CAP) È approvata dalla CRAT Marche per il trattamento delle cssti.

19 C E F A L O S P O R I N E Ceftobiprolo Si lega a penicillin binding proteins (PBP) modificate che caratterizzano la meticillinoresistenza negli stafilococchi (PBP 2A), la resistenza alle penicilline nei pneumococchi (PBP 2X/2B) e la resistenza per Enterococcus faecalis (PBP 5). Stafilococchi (inclusi MR) Pneumococchi multiresistenti Enterobacteriaceae H. influenzae Enterobacteriaceae che producono β lattamasi di classe A di Ambler, tra cui ESBL di tipo TEM, SHV, CTX-M; carbapenemasi di tipo KPC, β lattamasi della classe B C - D di Ambler e carbapenemasi (OXA-48), Pseudomonas aeruginosa con enzimi della classe A (es. PSE-1), B (es. IMP-1, VIM-1, VIM-2) e D di Ambler (OXA-10). Acinetobacter spp. che producono enzimi della classe A (es. VEB- 1), B (es. IMP-1, IMP-4), D (es. OXA-25 e OXA-26) di Ambler o che hanno una derepressione dei livelli di espressione della betalattamasi cromosomica di classe C di Ambler.

20 C E F A L O S P O R I N E Ceftobiprolo Il ceftobiprolo è inserito in PTOR per il trattamento delle CAPin pazienti ospedalizzati o delle HAP, solo dopo fallimento di una precedente terapia antibiotica empirica. La prescrizione deve avvenire mediante la compilazione di una Richiesta Motivata Personalizzata su consulenza dell infettivologo.

21 FLUOROCHETOLIDI Solitromicina MACROLIDE di IV Generazione / Primo fluorochetolide ad ampio spettro Attivo verso: Stafilococchi, Streptococchi, Haemophilus, M. avium Superata fase III nel trattamento delle CAP Somministrazione orale per 5 giorni Non inferiore a moxifloxacina, superiore negli anziani (>75 aa)

22 GRAM + GRAM - GRAM + GRAM - Oxazolidinoni Glicolipopeptidi Cefalosporine Macrolidi IV gen. (fluorochetolidi) Cefalosporine Carbapenemi Inibitori Betalattamasi Polimixine Tetracicline Fosfomicina Aminoglicosidi In realtà molti dei nuovi antibiotici mostrano uno spettro d azione a cavallo fra Gram-positivi e Gram-negativi

23 C E F A L O S P O R I N E Ceftolozane/Tazobactam Pseudomonas aeruginosa MDR Enterobacteriaceae produttrici di ESBL Acinetobacter spp. Microrganismi produttori di enzimi AmpC o carbapenemasi: KPC, Oxa48-like, MBL

24 C E F A L O S P O R I N E Ceftolozane/Tazobactam I,5 gr / 8 h per 7-14 gg per: - infezioni intraddominali complicate - infezioni complicate del tratto urinario Strategicamente utile «CARBAPENEM SPARING STRATEGY» nelle infezioni da ceppi produttori di ESBL

25 C A R B A P E N M I C I Doripenem Panipenem Biapenem Razupenem Tomopenem Tebipenem ME 1036

26 C A R B A P E N M I C I Doripenem Panipenem Biapenem Razupenem Tomopenem Tebipenem ME 1036 Tebipenem/Pivoxil: il primo carbapenemico ORALE. Testato sulle infezioni delle vie aeree.

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28 Enterobacteriaceae produttrici di ESBL Streptococcus pneumoniae MDR Stafilococchi MR Microrganismi produttori di carbapenemasi: KPC, Oxa48-like, MBL

29 INIBITORI DELLE BETA-LATTAMASI

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33 POLIMIXINE Antibiotici la cui struttura consiste di un peptide ciclico e di una lunga catena idrofobica. Disgregano la struttura della membrana esterna dei Gram-negativi interagendo con i suoi fosfolipidi. Prodotti da batteri Grampositivi quali il Paenibacillus polymyxa. CB-182,804 Nuovo analogo polimixinico. Alta attività in vitro verso MDR Gramnegativi, quali A. baumannii, E. coli, K. pneumoniae e P. aeruginosa. CB-182,804 ha dimostrato alta attività anche verso ceppi colistin-resistenti. Isolati colistin-resistenti, che hanno dimostrato resistenza a tutti gli antibiotici disponibili, sono risultati sensibili a CB-182,804. Il farmaco è ancora in studio. Attivi solo sui Gram-negativi

34 GRAM + GRAM - GRAM + GRAM - Oxazolidinoni Glicolipopeptidi Cefalosporine Macrolidi IV gen. (fluorochetolidi) Cefalosporine Carbapenemi Inibitori Betalattamasi Polimixine Tetracicline Aminoglicosidi Fosfomicina In realtà molti dei nuovi antibiotici mostrano uno spettro d azione a cavallo fra Gram-positivi e Gram-negativi

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36 AMINOGLICOSIDI: PLAZOMICINA Plazomicin (ACHN-490)battericida, attivo per via e.v. verso Gram-positivi e Gram-negativi GRAM+ : Sinergico in vitro con daptomicina e ceftobiprole verso MRSA, hvisa e VISA GRAM-: Sinergico in vitro con carbapenemi, piperacillin/tazobactam e cefepime

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40 Prima che questi farmaci possano essere in commercio e a disposizione passeranno probabilmente 2-7 anni. Nell attesa dei nuovi farmaci, alcune vecchie molecole come la fosfomicina potrebbero aiutare a colmare un momentaneo gap.

41 FOSFOMICINA La più piccola molecola antibiotica

42 Fosfomicina: spettro d azione

43 Attività anti-biofilm di vari antibiotici in infezioni di protesi articolari

44 GRAM-negativi: ritagliamo uno spazio per i nuovi antibiotici

45 GRAM-positivi: ritagliamo uno spazio per i nuovi antibiotici Daptomicina Dalbavancina Tedizolid Ceftarolina Ceftobiprolo ABSSSI CAP HAP Endocarditi