PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DELLA PROSTATA

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1 PERCORSI DIAGNOSTICO-TERAPEUTICI E ASSISTENZIALI PER I PAZIENTI AFFETTI DA TUMORE DELLA PROSTATA Umbert Bass*, Givanni Scarzell, Luigi Crti, Vittrina Zagnel*, *U.O.C. Onclgia Medica 1, U.O.C. Raditerapia, Istitut Onclgic Venet, IRCCS, Padva L apprcci multidisciplinare integrat è la miglire garanzia di qualità e di efficienza del percrs diagnstic-terapeutic e assistenziale per i pazienti affetti da neplasia della prstata. Tale apprcci permette ggi un trattament persnalizzat in base alle caratteristiche della malattia, al desideri del paziente e alle sue cndizini di salute glbale. L U.O.C. di Onclgica Medica 1 e di Raditerapia dell IOV, in cllabrazine cn altre unità perative e servizi dell IOV, dell AOU di Padva e ULSS 16, garantiscn ai pazienti affetti da tumre della prstata un apprcci multidisciplinare e una presa in caric glbale lung tutt il percrs di diagnsi, cura e assistenza. Il paziente che giunge all sservazine press l U.O.C. di Onclgia Medica 1 in Raditerapia dell IOV cn diagnsi di neplasia della prstata sspetta accertata, viene valutat nell ambulatri multidisciplinare dedicat alla patlgia urlgica, nei singli ambulatri dedicati. Gli esami necessari per definire l stadi (estensine) del tumre della prstata differiscn a secnda delle caratteristiche del tumre, dei sintmi e del valre di PSA, e cmprendn: - Risnanza Magnetica Nucleare (RMN)della pelvi, esame di elezine per l studi della prstata e dei linfndi pelvici - Ecgrafia prstatica trans-rettale (ggi men utilizzata per la stadiazine) -TC trace/addme cn e senza mezz di cntrast idat -Scintigrafia ssea ed eventuali radigrafie dei segmenti scheletrici cinvlti dal tumre -PET-TC cn Clina Acetat (in pazienti selezinati, in particlare per mnitrare le lcalizzazini scheletriche in crs di trattament, ma scarsamente sensibile per evidenziare le metastasi epatiche). -RX trace ed ecgrafia addminale, sprattutt nei pazienti cn insufficienza renale che presentan cntrindicazini ad eseguire TC RMN. 1

2 Il prgramma di presa in caric sarà persnalizzat per gni paziente, e differisce in base all stadi della malattia (dimensine e sede del tumre, cinvlgiment dei linfndi ed eventualmente di altri rgani), alle cndizini cliniche (presenza di altre patlgie crniche cncmitanti, stat funzinale, us di altri farmaci etc.), e all età del paziente. Data la variabilità di cndizini e di apprcci al paziente, un element cardine nel prcess decisinale è legat alla cndivisine delle pzini di cura cn il paziente che deve essere adeguatamente infrmat e cnsapevle della diagnsi, prgnsi e dei pssibili effetti indesiderati dei vari trattamenti, al fine di mettere in att quant cnsigliat per prevenirli ve pssibile, diminuirne l entità. PAZIENTI CON MALATTIA LOCALIZZATA LOCALMENTE AVANZATA Il trattament della malattia lcalizzata cnsiste nell'intervent chirurgic di prstatectmia radicale nella raditerapia esterna ( brachiterapia). Entrambe le pzini dvrebber essere presentate e discusse cn il paziente. Prstatectmia. Le indicazini alla prstatectmia radicale sn cndizinate da cnsiderazini relative all'aspettativa di vita ( età e cndizini generali del paziente), e agli aspetti clinici e anatmpatlgici della neplasia. In particlare, è indicata negli stadi ct1-t3a, cn PSA preferibilmente < 20 ng/ml, Gleasn <8, e in presenza di un'aspettativa di vita >10 anni. Un dsaggi di PSA ad 1 mese dall intervent dvrebbe dimstrare valri < 0.02 per cnfermare la radicalità chirurgica. L utilizz della prstatectmia in pazienti cn malattie in stadi T3b e/ cn cinvlgiment linfndale e/ Gleasn rimane cntrvers in relazine all alt rischi di ripresa sistemica di malattia, mentre il su rul nell ambit di prgramma di trattament multimdale è in fase di studi. Raditerapia (Rt) La RT utilizza radiazini inizzanti ad alta energia per indurre un dann alle cellule tumrali, risparmiand i tessuti e gli rgani sani circstanti. La tecnica d'elezine è rappresentata dalla raditerapia ad intensità mdulata (IMRT) che permette, a parità di dse all'rgan bersagli rispett alla raditerapia 3D cnvenzinale, una minr tssicità agli rgani adiacenti alla prstata. Il trattament prpst può avere intent radicale (guarigine), adiuvante (pst-peratri) e di salvataggi (in cas di recidiva lcale bichimica di malattia). Il cicl di trattament dura dalle 6 alle 8 settimane e le sedute si svlgn, dal lunedì al venerdì. Gli effetti indesiderati pssn essere acuti e tardivi, la cui frequenza ed intensità varian da paziente a paziente. Tra gli effetti acuti ricrdiam i disturbi della minzine, le alterazini dell'alv e un peggirament della patlgia emrridaria (se già preesistente). Anche gli effetti tardivi sn rappresentati dai disturbi minzinali e intestinali a cui si pssn aggiungere la disfunzine erettile e la sterilità. Questi effetti vengn spiegati al paziente nel crs della visita raditerapica, insieme ai presidi da adttare per diminuirne l intensità. Il paziente ptrà stare a cntatt cn bambini e dnne incinte anche durante il trattament. 2

3 La Rt ad intent radicale può essere utilizzat in pazienti affetti da tumre prstatic in stadi lcalizzat (ct1-t2) lcalmente avanzat (ct3 e/ cn1). Il camp di trattament è cstituit esclusivamente dalla prstata nei pazienti cn tumre a bass rischi di ricaduta, mentre cinvlge anche le vescichette seminali nei pazienti a rischi intermedi alt (tecnica IMRT). L us cncmitante di LH-RH analg è raccmandat negli stadi T3 cn linfndi psitivi. Il trattament endcrin deve essere iniziat due mesi prima della raditerapia e prseguit per 6 mesi 2-3 anni a secnda di classe di rischi e tllerabilità. La brachiterapia cnsiste nell inserire direttamente nella prstata aghi che emettn radiazini direttamente sul tumre. L utilizz della brachiterapia è riservat a casi selezinati a bass rischi (ct1b-t2a,cn0, Gleasn < 7, PSA < 10, prstata piccla senza disturbi minzinali significativi). Il trattament cn ultrasuni (HIFU) viene ancra cnsiderat sperimentale, e va riservat a casi peculiari di malattia circscritta e cnfinata alla prstata, in pazienti nn suscettibili - che rifiutin- la prstatectmia e la raditerapia ad intent radicale. Esiste una limitata indicazine alla terapia endcrina esclusiva (LH-RH analg bicalutamide) in pazienti asintmatici che presentan malattia lcalizzata alla prstata, nn essend dispnibili al mment studi randmizzati che dimstrin un vantaggi in spravvivenza rispett ai pazienti sttpsti agli stessi trattamenti alla cmparsa di sintmi a lcalizzazini a distanza. In pazienti cn cmrbidità cardivasclari e deficit funzinali esclusi da chirurgia raditerapia per breve aspettativa di vita dvuta alla cmrbidità, il ricrs alla terapia rmnale ptrebbe peggirare la spravvivenza e qualità della vita a causa della pssibile sindrme metablica. Trattament neadiuvante pre-chirurgia. Nn esiste alcun trattament pre-peratri (endcrin chemiterapic ) che abbia dimstrat un vantaggi in spravvivenza, nel ritardare l increment del PSA, e pertant, al di furi di studi clinici, nn c è indicazine. Infatti la riduzine del PSA e del diametr prstatic dp terapia cn LH-RH analghi, è stata crrelata cn la riduzine della percentuale di margini psitivi alla chirurgia, ma ciò nn si è trasfrmat in prlungament del temp alla ricaduta del PSA e tantmen in prlungament della spravvivenza ttale dei pazienti. Srveglianza attiva. Per pazienti cn carcinma prstatic a bass rischi (vedi tabella 1), può essere prpst un prgramma di sservazine cn successiva ripetizine della bipsia a cadenza prestabilita ppure anticipata in cas di increment di PSA cmparsa di reperti significativi all esplrazine rettale. TRATTAMENTI POST-OPERATORI Trattament adiuvante dp intervent di prstatectmia. Pazienti cn tumre ad estensine extraprstatica (T3), margini di resezine psitivi, invasine delle vescichette seminali (pt3b) sn candidabili a Rt pst-peratria sulla lggia prstatica, 3

4 sprattutt se Gleasn scre 8. In presenza di linfndi psitivi all'intervent chirurgic (pn+) il camp di Rt cinvlgerà anche le stazini linfndali pelviche. La cncmitante smministrazine di LH-RH analg, prseguita per 6 mesi 2-3 anni, rappresenta una pzine ulterire per pazienti a rischi maggire di recidiva, anche se mancan studi randmizzati che ne dimstrin il reale vantaggi in quest cntest. I pazienti cn linfndi psitivi avviati a terapia cn LH-RH analg per almen 2 anni viene raccmandat un trattament supplementare cn vitamina D e calci per cntrastare l steprsi indtta da LH-RH analghi. TABELLA 1: OPZIONI TERAPEUTICHE PER MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA Classe di Rischi Bass - PSA<10ng/ml - Gleasn scre =6 - ct1-ct2a Bass Intermedi (una delle seguenti caratteristiche) - PSA ng/ml - Gleasn scre =7 - ct2b-ct2c Alt (una delle seguenti caratteristiche) - PSA >20 ng/ml - Gleasn scre >=8 - ct3a-ct3b Aspettativ a di vita Terapia iniziale > 10 anni -PROSTATECTOMIA RADICALE -RADIOTERAPIA (RT) ESTERNA SORVEGLIANZA ATTIVA (se caratteristiche mlt favrevli) <10 anni -RADIOTERAPIA ESTERNA SORVEGLIANZA ATTIVA (se caratteristiche mlt favrevli) -PROSTATECTOMIA RADICALE cn linfadenectmia pelvica -RADIOTERAPIA ESTERNA + LH-RH analg per 6 mesi-2 anni -LH-RH ANALOGHO (in pazienti selezinati) -RADIOTERAPIA ESTERNA + LH-RH analg per 2-3 anni -PROSTATECTOMIA RADICALE cn linfadenectmia pelvica (in pazienti altamente selezinati) -LH-RH ANALOGHO (in pazienti selezinati) Terapia adiuvante Se upstaging dp chirurgia: vedi classi di rischi successive Se pst- chirurgia: pt3a-pt3b-pt4- margini psitivi: RT esterna; Se pst- chirurgia: pn1: LH-RH analg per almen 2 anni Pst- chirurgia cnsiderare RT esterna Pst- chirurgia se pn1: LH-RH analg per almen 2 anni 4

5 FOLLOW UP PER MALATTIA LOCALIZZATA O LOCALMENTE AVANZATA. I pazienti che vann incntr a un trattament esclusiv (chirurgia raditerapia) in assciazine men a trattament endcrin adiuvante, vengn mnitrati cn dsaggi del PSA e visita urlgica a cadenza semestrale (eccett il prim cntrll del PSA dp chirurgia che deve essere dsat dp 4-6 settimane) (Tabella 2). Sl in cas di aument del PSA di cmparsa di dlri ssei altri sintmi sspetti, si eseguirann esami strumentali quali RM pelvi TC addme per studiare gli rgani addminali assieme alla Scintigrafia ssea, vlti a valutare la presenza ed estensine di malattia lcale metastatica. La PET/TC cn Clina ( acetat) in questa situazine rappresenta un esame mlt sensibile per ricnscere la sede della recidiva (ad esclusine delle metastasi epatiche), sprattutt quand il PSA è >1ng/ml. Nei pazienti che esegun Rt sulla prstata, il PSA scende lentamente dp il trattament raggiungend il valre più bass anche ad un ann dal trattament stess. Tale valre di nadir verrà tenut cme riferiment per le misurazini successive del marcatre. A pazienti cn disturbi della funzine erettile, ltre alla visita urlgica può essere fferta visita andrlgica. Nei pazienti in trattament cn LH-RH analg adiuvante, viene cnsigliata una densitmetria ssea gni mesi ed eventuale smministrazine di farmaci per l steprsi. TABELLA 2: FOLLOW-UP PER MALATTIA LOCALIZZATA CATEGORIE Valutazini principali Valutazini aggiuntive Malattia lcalizzata trattata cn chirurgia Rt cn intent guaritiv Malattia lcalizzata trattata cn chirurgia Rt cn intent guaritiv, + LH-RH analg Visita +PSA semestrale -visita andrlgica se deficit funzine erettile Visita +PSA semestrale -prfil glucidic, lipidic e metablism sse almen gni ann -densitmetria ssea gni mesi ed eventuale trattament steprsi -visita cardilgica basale e pi in base alla clinica RECIDIVA DI MALATTIA DOPO TRATTAMENTO LOCALE Recidiva bichimica dp chirurgia Viene definita cn valri di PSA>0.2 ng/ml dp chirurgia, anche se generalmente si attendn valri di almen 0.5 ng/ml prima di intraprendere un trattament in quant alcuni pazienti cn PSA superire a 0.2 nn prgrediscn ulterirmente. Il trattament di scelta è la Rt sulla lggia prstatica cn fasci esterni quale trattament di salvataggi dp aver esclus la presenza di malattia a distanza. Cn valri di PSA inferiri a 1 ng/ml è preferibile imaging cnvenzinale cn scintigrafia ssea e TAC ( RMN) pelvica. La Rt dvrebbe cmunque essere iniziata prima che il PSA superi 1 ng/ml (Tabella 3). 5

6 Nei pazienti che rifiutan la Rt pelvica che prgrediscn ulterirmente dp Rt senza evidenza di malattia a distanza, la terapia endcrina cn LH-RH analg è il trattament di riferiment, anche se va discuss cn il paziente il rapprt rischi/benefici fra attesa terapeutica (sprattutt in pazienti cn Gleasn scre bass e valri di PSA bassi e a lenta crescita) inizi immediat (Gleasn scre elevat, PSA in rapida ascesa). Recidiva dp Rt. Per i pazienti sttpsti in prima istanza a Rt esclusiva, la recidiva è definita da un rialz del PSA di 2 ng/ml superire rispett al nadir pst-rt. Eventuale bipsia prstatica va valutata cn il paziente anche in base alle pzini terapeutiche prpste. Il trattament di salvataggi è la terapia cn LH- RH analg, ma resta cntrvers quand iniziarl. Ess viene spess iniziata alla prima cmparsa della recidiva bichimica perchè mlti pazienti nn sn prpensi ad avere un atteggiament attendistic. In alternativa pssn essere utilizzate terapie lcali (HIFU, ritrattament cn raditerapia, raditerapia steretassica cn cyberknife). Sl in casi mlt selezinati può essere ricnsiderata la prstatectmia. TABELLA 3: TRATTAMENTO DELLA RICADUTA DI MALATTIA TERAPIA INIZIALE TIPO DI RICADUTA TERAPIA ALLA RICADUTA PROSTATECTOMIA RADICALE RADIOTERAPIA Sl bichimica In lggia prstatica A distanza Sl bichimica Lcalizzata alla prstata (bipsia psitiva) A distanza -Rt di salvataggi (se recidiva lcale) -Terapia endcrina (se recidiva sistemica) -Rt di salvataggi -Terapia endcrina -Terapie lcali (Rt, HIFU, Rt Steretassica) +/- terapia endcrina -Terapie lcali (Rt, HIFU, Rt Steretassica) terapia endcrina -Terapia endcrina TERAPIA SISTEMICA Il paziente giunge in genere in nclgia medica per la presenza di recidiva di malattia prgressine cn metastasi. La prima visita nclgica sarà dedicata a: -Anamnesi e valutazine clinica cmpleta. È essenziale che il paziente prti alla visita tutta la dcumentazine clinica recente in su pssess, cmpresi i referti anatm-patlgici, le lettere di dimissine, nnché i dischetti degli accertamenti radilgici eseguiti; -Prgrammazine di esami ematchimici e strumentali per la definizine dell'estensine di malattia (stadi) 6

7 -Cndividere cn il paziente le infrmazini sulla diagnsi e la prgnsi della malattia -Prpsta delle pzini e biettivi del trattament rmnale antitumrale farmaclgic, che ptrà essere eventualmente integrat alla raditerapia, all intervent chirurgic, ai trattamenti lcali e ad altre pzini (se infrmazini già dispnibili); -Sequenza dei trattamenti, pssibili effetti indesiderati e mdalità per la prevenzine ed il trattament, cn eventuale già acquisizine del cnsens infrmat per la terapia (se trattament già definit) -Prgrammazine degli appuntamenti successivi cn i recapiti telefnici, fax, per cnsentire di cntattare il persnale medic e/ infermieristic di riferiment durante il trattament. -Invi relazine di sintesi dell stat di malattia e delle decisini prese, al medic di famiglia. Il tumre della prstata in fase metastatica clpisce sprattutt l apparat scheletric cmprtand una imprtante sintmatlgia dlrsa e imptenza funzinale in mlti pazienti. Si tratta inltre spess di pazienti anziani già gravati da cmrbidità alle quali gli effetti indesiderati del farmaci rmnali pssn cntribuire ad aggravare l stat di disabilità ed i deficit funzinali. Al fine di ttimizzare la qualità della vita di questi pazienti, che rimane l biettiv priritari in questa fase di malattia, è necessari attivare preccemente le cure palliative, cncmitanti alle terapie antitumrali sia mediche che raditerapiche (cure simultanee) attravers: 1. la Valutazine Geriatrica Multidimensinale, se il paziente è di età superire a 70 anni 2. Educare il paziente ad un stile di vita san attravers una dieta equilibrata ed una attività fisica qutidiana 3. Rilevare l entità del dlre ad gni visita ed intervenire preccemente cn terapia antalgica specifica, in aggiunta alla terapia antitumrale e ai bisfsfnati, e rivalutarl ad gni visita successiva 4. Valutare la presenza di supprt familiare/caregiver ed attivare preccemente le cure palliative dmiciliari 5. Offrire un supprt psiclgic al paziente 6. Valutare cn specialisti, eventuali lesini scheletriche che pssn beneficiare di trattamenti lcali Il Trattament di prima linea della malattia metastatica (lcalizzazini ssee, linfndali in altri rgani), è rappresentat dalla terapia endcrina. Rimane cntrvers quand iniziare il trattament pichè alcuni studi hann dimstrat che l inizi precce miglira il cntrll di malattia, ma espne al rischi di maggiri effetti indesiderati, senza ttenere un vantaggi in spravvivenza per il paziente. La deplezine andrgenica attravers la smministrazine di LH-RH analg è l standard terapeutic, mentre l rchiectmia bilaterale viene utilizzata sl per pazienti cn scarsa cmpliance in cui l LH-RH analg nn ttenga adeguata sppressine dei livelli circlanti di teststerne. 7

8 Nei pazienti sintmatici, la smministrazine di LH-RH analg deve essere prudenzialmente preceduta da almen 7 girni di terapia cn un antiandrgen (bicalutamide rale 50 mg/die ppure flutamide rale 200 mg x 3/die ppure ciprterne acetat intramusclare 300 mg gni 7 girni) per evitare il fenmen di flare-up dei sintmi e del PSA dvuta a temprane increment dei livelli di gnadtrpine e di teststerne circlante. L antiandrgen viene pi sspes dp 30 girni in quant la terapia di assciazine (Blcc Andrgenic Ttale, BAT) ha dimstrat sl un marginale increment di spravvivenza rispett alla sla terapia cn LH-RH analg, al prezz però di più imprtanti effetti indesiderati e increment di csti. Nei pazienti cn un elevat caric di malattia sintmatica e Gleasn scre elevat, può essere indicat prseguire cn BAT in relazine ai ptenziali rischi di svilupp precce di rmnresistenza e di cmplicanze scheletriche. In pazienti cn malattia limitata pc aggressiva, in pazienti che desiderin limitare alcuni effetti indesiderati della deprivazine andrgenica cme l'imptenza e l iptrfia musclare, può essere prpst l'impieg degli antiandrgeni in mnterapia (bicalutamide 150 mg/die), dp adeguata infrmazine sul pssibile svantaggi nel cntrll a lunga distanza della malattia. L utilizz dell LH- RH antagnista (degarelix) è stat intrdtt più di recente e ha dimstrat di ttenere più rapida deplezine del teststerne circlante, nn richiede la cncmitante smministrazine di antiandrgen e sembra avere minri rischi di eventi cardivasclari sprattutt nei pazienti cn preesistenti prblematiche cardilgiche, pertant rappresenta una valida alternativa all LH-RH analg. Durante il trattament cn LH-RH analg è necessari valutare l'avvenuta sppressine del teststerne plasmatic (almen < 50 ng/dl, megli se < a 20), verificand cn il paziente l effettiva e crretta assunzine del farmac, ed eventualmente fare l switch cn altr LHRH analg LH-RH antagnista. Il trattament intermittente cn LH-RH analg nella malattia metastatica è cnsiderat apprcci alternativ prpnibile sl a pazienti cn bass caric di malattia e asintmatici, che desiderin limitare gli effetti indesiderati, pur in assenza di dimstrazine di equivalente utcme a lung termine rispett al trattament cntinuativ. Il trattament cn LH-RH analg viene generalmente ripres alla risalita del PSA piuttst che alla ricmparsa dei sintmi. Un recente studi randmizzat ha dimstrat cn l inseriment precce di chemiterapia a base di Dcetaxel assciat all LH-RH analg (in pazienti cn alt caric di malattia metastatica alla diagnsi recidivata dp i trattamenti lcali), un imprtante vantaggi sulla spravvivenza glbale dei pazienti (13 mesi di mediana di spravvivenza in più) cn mderati effetti indesiderati, e pertant rappresenta una nuva pzine terapeutica dispnibile. Per lesini ssee, linfndali in altre sedi selezinate può essere utilizzata anche la raditerapia (cnvenzinale steretassica/cyberknife), la scelta di tempi, dsi ed estensine dei campi viene valutata sul singl paziente in base ai sintmi, stria clinica ed estensine di malattia. Pssn inltre essere attuate anche tecniche di radilgia interventistica (vertebrplastica altr). Questi trattamenti pssn essere applicati in tutte le fasi di malattia metastatica. 8

9 Trattament di secnda linea -Per i pazienti in prgressine dp terapia cn LH-RH analg, viene utilizzat il blcc andrgenic ttale ( BAT), aggiungend un antiandrgen (bicalutamide 50 mg/die, flutamide 250 mg x3/die ciprterne acetat 100 mgx3/die 300 mg dept/settimana per via intramusclare) -Per i pazienti già in BAT, si sspende l'antiandrgen, perché sn state segnalate rispste alla sspensine dell antiandrgen, generalmente di breve durata. -Per i pazienti in mnterapia cn antiandrgeni è indicata l aggiunta dell LHRH analg (la bicalutamide in BAT viene smministrata sempre alla dse di 50 mg/die). A vlte vengn prpste ulteriri maniplazini rmnali cme la smministrazine di crticsteridi (prednisne 5mgx2/die) l'utilizz di antiandrgeni di diversa natura (flutamide 250 mg x3/die ciprterne acetat 100 mgx3/die 300 mg dept/settimana per via intramusclare) senza però dati di significativ impatt su utcme a lung termine. L estramustina (cp 140 mg, 10 mg/kg in tre dsi girnaliere cntinuativamente) dvrebbe essere ggi raramente utilizzata in relazine agli effetti indesiderati gastrenterici e trmb emblici nnché alla assenza di studi randmizzati che ne dimstrin un vantaggi sulla spravvivenza. Carcinma prstatic resistente alla castrazine Quand la neplasia prstatica metastatica va incntr a prgressine dp in crs di terapia endcrina, viene definita resistente alla castrazine. Recenti studi hann dimstrat che in pazienti cn malattia metastatica resistente alla castrazine pc sintmatica e mai espsti a chemiterapia, i due nuvi farmaci rali ad azine endcrina abiraterne ed enzalutamide sn in grad di ttenere lunghi cntrlli di malattia e di miglirare la spravvivenza dei pazienti, cn buna tlleranza anche in pazienti anziani. Abiraterne è prescrivibile prima della chemiterapia sl a pazienti che nn presentan metastasi viscerali, mentre enzalutamide è ancra in attesa di apprvazine. In questa fase di malattia, il trattament di riferiment rimane la chemiterapia cn Dcetaxel, smministrat gni 3 settimane, in assciazine al crtisne (Dcetaxel 70 mg/mq girn 1, gni 21 girni + Prednisne rale 5 mgx 2/die, cntinuativamente), cn valutazine della rispsta dp 3-4 cicli, e per un ttale di 6-10 cicli smministrati, in base alla rispsta e tlleranza (Tabella 4). La schedula settimanale (Dcetaxel 30 mg/mq girni 1,8,15 gni 28 girni+ prednisne 5mgx2/die cntinuativamente) è cnsiderata men efficace, induce men mieldepressine ma maggire astenia e viene pertant pc utilizzata. La rispsta al trattament deve essere effettuata cn esami strumentali (da ripetere l stess esame radilgic eseguit precedentemente), sintmi (dlre in particlare) e valre del PSA, tenend presente che un iniziale aument del PSA nn deve fare interrmpere la chemiterapia (temprane PSA flare). La terapia cn LH-RH analg viene prseguita in crs di chemiterapia, cn l scp di agire sulle cellule tumrali ancra sensibili al teststerne. Per pazienti che presentan malattia esclusivamente ssea, resistente alla castrazine, il farmac Alpharadin (Radi 223) ha dimstrat un miglirament del cntrll del dlre e della spravvivenza dei pazienti. Il farmac viene smministrat per via endvensa in lcali appsitamente dedicati (una vlta al mese per 6 vlte); piché le radiazini emesse da quest 9

10 agente rimangn all intern delle ssa, il paziente dp qualche ra può lasciare l spedale e nn ci sn rischi per le persne che stann vicine al paziente. In cas di prgressine dp trattament cn almen 3 cicli di Dcetaxel, le alternative terapeutiche di secnda linea sn: Abiraterne Acetat (1000 mg/die per s, in assciazine a Prednisne 5 mgx2/die per s, cntinuativamente fin a prgressine) ppure Cabazitaxel (25 mg/m2 endvena gni 21 girni in assciazine a Prednisne 5 mgx2/die per s, fin ad un massim di 10 cicli) ppure Enzalutamide (140 mg al girn per s, cn senza Prednisne). Nn esistn ad ggi studi di cnfrnt tra questi tre trattamenti, pertant la scelta del farmac si basa sulle caratteristiche della malattia, le cndizini generali del paziente e le sue cmrbidità, la rispsta e la tlleranza al precedente trattament chemiterapic cn Dcetaxel (tabella 4). Dp falliment dai trattamenti spracitati può essere utilizzat il Mitxantrne (12 mg/mq endvena, gni tre settimane in assciazine a Prednisne 5 mgx2/die per s) ppure il ritrattament cn Dcetaxel. Nn ci sn altri farmaci chemiterapici che hann dimstrat un vantaggi in spravvivenza di questi pazienti. TABELLA 4: OPZIONI DI TRATTAMENTO PER LA MALATTIA AVANZATA FASE DELLA MALATTIA TRATTAMENTO DI I LINEA TRATTAMENTO DI II LINEA ULTERIORI OPZIONI ORMONO-SENSIBILE -LHRH analg* (+ anti andrgen pur, nelle prime 4 settimane) -LHRH antagnista* Aggiungere Anti-andrgen Tgliere Antiandrgen -Antiandrgen pur (in pazienti selezinati) -BAT (LH-RH* analg + antiandrgen) Aggiungere LH-RH analg* Tgliere Antiandrgen Tgliere Anti-andrgen ORMONO-SENSIBILE ( malattia estesa) RESISTENTE ALLA CASTRAZIONE LH-RH analg + Dcetaxel Vedi malattia resistente alla castrazine -Abiraterne A+Prednisne -Dcetaxel + Prednisne -Alpharadin (Radi 223) (sl x malattia scheletrica) -Cabazitaxel+Prednisne -Abiraterne A+ Prednisne -Enzalutamide +/-Prednisne -Mitxantrne + Predni -Ritrattament cn Dcetaxel Se metastasi ssee:asscia re Acid Zledrnic (AZ) Densumab Se metastasi ssee : assciare AZ Densumab Se metastasi ssee : assciare AZ Densumab Prseguire cn LH-RH analg cncmitante Prseguire cn LH-RH analg cncmitante Prsegue cn LH-RH analg cncmitante *LHRH analg sstituibile cn rchiectmia bilaterale cn LH-RH antagnista 10

11 L efficacia delle terapie viene valutata attravers la visita nclgica (valutazine dell andament dei sintmi), gli esami strumentali gni 3-4 mesi e la bichimica (PSA, emcrm etc). La frequenza delle visite e degli esami in crs di trattament varia in relazine alle cndizini del paziente, gravità del dlre e di altri sintmi, malattie cncmitanti, andament del PSA e delle lesini valutabili radilgicamente (tabella 5). I farmaci rmnali e chemiterapici pssn manifestare effetti indesiderati diversi in relazine al lr meccanism d azine, e la lr intensità può variare mlt in ciascun paziente in base all età, cndizini generali e malattie cncmitanti. Il medic nclg acquisirà il cnsens infrmat scritt e spiegherà al paziente i pssibili rimedi e i cmprtamenti da seguire in cas di disturbi cnseguenti al trattament eseguit, e frnirà i recapiti telefnici, fax, per cnsentire al paziente di cntattare il persnale medic e/ infermieristic di riferiment durante il trattament. TABELLA 5: PROGRAMMA DI CONTROLLI PER LA MALATTIA AVANZATA CATEGORIE VALUTAZIONI PRINCIPALI VALUTAZIONI AGGIUNTIVE Recidiva bichimica trattata cn terapia endcrina Malattia metastatica in terapia endcrina Malattia metastatica in chemiterapia e/ AZ -Visita + PSA gni 6 mesi -Scintigrafia ssea gni 12 mesi, se increment del PSA -TC trace-addme se sspette lcalizzazini extra-ssee se increment del PSA -PET/TC cn clina acetat in pazienti selezinati -Visita + PSA + emcrm e bichimica generale gni 4 mesi -Scintigrafia ssea gni 6-12 mesi in base a evluzine dlre e PSA -TC trace addme se sspette lcalizzazini extra-ssee in base ad andament clinic e PSA -PET/TC clina acetat in pazienti selezinati -Visita + emcrm e funzine renale ad gni cicl -PSA ed esami ematchimici generali gni 3 mesi -Scintigrafia ssea gni 6-12 mesi in base a increment dlre PSA -TC trace addme gni 4 mesi in base ad andament clinic e PSA -PET/TC clina acetat in pazienti selezinati -prfil glucidic, lipidic e metablism sse almen gni 12 mesi -densitmetria ssea gni per cntrll steprsi -visita cardilgica basale e pi in base ad evluzine clinica -prfil glucidic, lipidic e metablism sse almen gni ann -visita cardilgica basale e pi in base ad evluzine clinica -prfil glucidic, lipidic e metablism sse almen gni ann -visita cardilgica basale e pi in base ad evluzine clinica 11

12 Il trattament (tip di farmaci, dsaggi e intervalli fra le smministrazini) eventuali trattamenti aggiuntivi (radifrequenze vertebrplastica criterapia su lesini vertebrali, radifrequenze su lesini epatiche altri distretti, etc..) sn frtemente cndizinati da svariati fattri clinici quali le cndizini generali del paziente e autnmia funzinale, la presenza di cmrbidità (sprattutt cardivasclari e renali), la presenza men di sintmi legati alla malattia, la rispsta ai trattamenti precedenti. Dispnibilità di farmaci innvativi e prgrammi di ricerca Press l'u.o.c. di Onclgia Medica 1 dell IOV sn inltre attivi alcuni prtclli sperimentali clinici nazinali e internazinali, apprvati dal cmitat di bietica, che utilizzan farmaci e apprcci innvativi. Tali studi sn dispnibili per tutti i pazienti e vengn prpsti in base all stadi della malattia e alle caratteristiche cliniche e bilgiche della malattia stessa. L IOV partecipa inltre al prgett Nazinale crdinat dal CNR Prs-It, finalizzat alla verifica delle caratteristiche dei pazienti e della qualità della cura per i malati cn tumre della prstata in Italia. Inltre è parte attiva del prgett Nazinale Per-Step finalizzat a realizzare le Prstate Unit nel territri nazinale per garantire un crdinament multidisciplinare della presa in caric di questi pazienti, lung tutt il percrs di cura. 12