Dall accelerato al Frecciarossa: l evoluzione della terapia medica. Alessandro Tuzi Ospedale di Circolo - Varese

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1 Dall accelerato al Frecciarossa: l evoluzione della terapia medica Alessandro Tuzi Ospedale di Circolo - Varese

2 Il carcinoma della prostata è un classico esempio di tumore endocrino-correlato La crescita e la progressione tumorale sono alimentate dal testosterone e dipendono dai livelli di testosteronemia Obiettivo terapia medica: mantenere i livelli di testosteronemia sotto la soglia di castrazione ( ng/dl)

3 LH-RHa Antiandrogeni A R

4 2 10 anni Testosterone serum levels (ng/dl) 150 Disease tumor progression burden (PSA levels) 100 Castration threshold Androgen Depletion/Blockade Serum testosterone 0 time De Bono ESMO Educational Program, Genitourinary Cancers 2010 modified

5 Terapia ormonale Nei pazienti M1 candidati a terapia androgeno-deprivativa, la terapia di scelta è rappresentata da LHRH agonista. Per pazienti sintomatici o comunque a rischio di flare-up, il trattamento con LH-RH agonisti deve essere preceduto da antiandrogeno puro, proseguito poi solo per le prime 4 settimane di trattamento. Alternativa: LHRH antagonista La terapia con soli antiandrogeni non dovrebbe essere utilizzata (salvo casi in cui non sia necessario evitare il più a lungo possibile gli effetti collaterali della castrazione) Il trattamento continuativo con un antiandrogeno non steroideo in aggiunta alla castrazione (BAT: Blocco Androgenico Totale) può essere preferibile alla sola castrazione, in assenza di controindicazioni all uso degli antiandrogeni e se ben tollerato. La somministrazione della terapia di deprivazione androgenica deve essere continuativa Prostate Cancer Trialists Collaborative Group: The Lancet 2000; 355: Schmitt B et al. Cochrane Library Database Syst 2000; 2. Samson DJ et al. Cancer 2002, 95: Linee Guida AIOM 2014

6 Natural History of Prostate Cancer Typical patient presentation as they move through different stages Under UROLOGIST care Under ONCOLOGIST care Androgen deprivation First-line therapy Local therapy Therapies after LHRH agonists and antiandrogens Burden of disease Salvage therapy Death Nonmetastatic Castrate sensitive Asymptomatic Under the care of ONCOLOGIST Symptomatic Metastatic Castrate resistant Higano C, et al. In: Figg WD, et al. Drug management of prostate cancer; 2010.

7 Mettiamoci d accordo sui termini resistente alla castrazione ormonorefrattaria Hormon sensitive PCa CRPC cells Negative control Il recettore per l androgeno (AR) è espresso (RNA) sia nei tumori sensibili che resistenti alla castrazione Dillard et al. Mol Cell Endocrinol. 2008

8 Control Normal epithelium CRPC cells Hormon sensitive PCa CRPC cells CYP17 is not expressed in normal prostatic epithelium CYP17 is expressed in CRPC cells. CYP17 is not expressed in hormone sensitive cells.

9 Cholesterol Sintesi degli steroidi Desmolase Pregnenolone Progesterone Deoxycorticosterone Corticosterone Aldosterone CYP17 17α-hydroxylase 17α-OHpregnenolone 17α OHprogesterone 11-Deoxycortisol Cortisol CYP17 C17,20-lyase 5α-reductase DHEA Androstenedione Testosterone DHT Yang, Drugs. 2011; Attard, JCO 2008

10 Meccanismi di resistenza: Aumento sensibilità/affinità di AR per testosterone Aumento della stabilizzazione /numero di AR Comparsa di varianti di AR (esempio: ARV7) LH-RHa Produzione intracrina di testosterone (CYP17) Antiandrogeni A R

11 Localized therapy failure LG EAU 2014 Edition Hormonal Therapy (ADT) PSA rises Biochemical Asymptomatic Clinical metastases Symptomatic Death from disease 36+ months months 6-24 months Death from other causes

12 EU approvals Docetaxel Abiraterone acetate a (Post-chemo-301) Cabazitaxel Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Sipuleucel-T Radium Docetaxel US approvals Sipuleucel-T Cabazitaxel Abiraterone acetate (Post-chemo-301) Enzalutamide (Chemo-naive) Radium-223 Abiraterone acetate (Chemo-naïve-302) Enzalutamide (Post-chemo) Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

13 CRPC quali farmaci a disposizione? Disponibili: Docetaxel Abiraterone Cabazitaxel Enzalutamide Alpharadin (RAD223) Registrati: Docetaxel Abiraterone (pre e post) Cabazitaxel Enzalutamide (post) Alpharadin (RAD223) Rimborsati: Docetaxel (CRPC) Abiraterone (pre e post) Cabazitaxel Registrati ccn: Enzalutamide (post) Alpharadin (RAD223) In attesa registrazione: Enzalutamide (pre) Docetaxel (ormonaive)

14 CRPC: terapia di I linea Docetaxel Disponibile Registrato - Rimborsato

15 CRPC: terapia di I linea Docetaxel Metastatic CRPC Stratify Pain level PPI 2 or AS 10 vs PPI < 2 or AS < 10 KPS 70 vs 80 Tannock et al. N Engl J Med 2004; 351: R A N D O M I Z A T I O N 1:1 Docetaxel 75mg/m 2 q3 wks+ Prednisone 5mg bid Docetaxel 30mg/m 2 wkly 5 of 6 wks + Prednisone 5mg bid Mitoxantrone 12 mg/m 2 q3 wks + Prednisone 5mg bid Update 2008: OS benefit only in the 3weekly arm Median Survival (months) Hazard ratio p-value Docetaxel q3w: Docetaxel qw: Mitoxantrone 16.3 BertholdDR, et al. J ClinOncol2008;26: mesi 48 mesi

16 Docetaxel: fattori prognostici Gruppi di rischio PSA DT

17 Docetaxel: fattori prognostici Riduzione del PSA Normalizzazione del PSA

18 Docetaxel: fattori prognostici Sintomi SI/NO Docetaxel q3w Docetaxel q1w Mitoxantrone (n = 335) (n = 334) (n = 337) N died patients Median survival NO PAIN Hazard ratio p value N died patients Median survival PAIN Hazard ratio p value No subseguent therapy with established efficacy I pazienti senza dolore hanno prognosi migliore I pazienti senza dolore hanno un maggior beneficio in OS col trattamento con Docetaxel vs MTX

19 CRPC: terapia di I linea Docetaxel Relative to mitoxantrone and prednisone, docetaxel and estramustine reduced the mortality rate by 20 percent. In conclusion, treatment with estramustine and docetaxel moderately increases survival at the cost of an increased rate of adverse events. Petrylak DP et al. N Engl J Med 2004;351:

20 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Disponibile Registrato - Rimborsato

21 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study conducted at 151 sites in 12 countries; USA, Europe, Australia, Canada Study permitted patphase ients with ECOG performance status of O or 1; this was stratified between study arms All subjects had previous antiandrogen therapy followed by documented PSA or radiographic progression after discontinuing antiandrogen therapy Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:

22 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA-302 Inclusion Criteria for mcrpc Previous anti-androgen therapy and progression after withdrawal ECOG performance status 0 or 1 Medical or surgical castration with testosterone < 50 ng/dl Exclusion Criteria: Prior cytotoxic chemotherapy or biologic therapy for CRPC Prior ketoconazole for prostate cancer Known brain metastasis or visceral organ metastasis Use of opiate analgesics for cancer-related pain, including codeine and dextropropoxyphene, currently or anytime within 4 weeks of Cycle 1 Day 1 Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:

23 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA-302 Co-primary end point Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:

24 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA-302 Median follow-up of 49.2 months Ryan C et al. ESMO 2014; Abstract 7530 (oral presentation)

25 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA-302 Co-primary end point Secondary end points Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:

26 CRPC: terapia di I linea Abiraterone Trial COU-AA-302 Ryan CJ, et al. N Engl J Med 2013;368:

27 CRPC: terapia di I linea Enzalutamide Disponibile In attesa di registrazione

28 CRPC: terapia di I linea Enzalutamide Trial PREVAIL E: 11% P: 12% Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:

29 CRPC: terapia di I linea Enzalutamide Trial PREVAIL Non significativo Riduzione del rischio di morte: 29% Vantaggio su pazienti con prognosi migliore Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:

30 CRPC: terapia di I linea Enzalutamide Trial PREVAIL Beer TM et al. N Engl J Med 2014;371:

31 CRPC: terapia di I-II linea Alpharadin (RAD223) Disponibile Registrato ccn

32 CRPC: terapia di I-II linea (post-docetaxel) Alpharadin Radium-223 functions as a calcium mimic Targets sites of new bone growth within and around bone metastases Excreted by the small intestine Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:

33 CRPC: terapia di I-II linea (post-docetaxel) Alpharadin Trial ALSYMPCA Parker C et al. N Engl J Med 2013;369:

34 We hoped!!! Eventi scheletrici

35 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Alpharadin Trial ALSYMPCA RAD Pbo Pbo ABI Median OS, mos HR % CI P value < Pbo RAD ABI Pbo Median 1stSRE, PFS, mos HR HR % 95% CI CI P value P value <.0001 <.001

36 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Abiraterone Disponibile Registrato - Rimborsato

37 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Abiraterone Trial COU-AA-301

38 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Abiraterone Trial COU-AA-301 Analisi di Kaplan-Meier per OS* Sopravvivenza mediana OS mediana 15,8 mesi Abiraterone vs 11,2 mesi placebo 26% riduzione rischio di morte vs placebo HR=0,74 (IC 95%; 0,64-0,86) p<0,0001 primary end point: OS > 3.9m Al momento dell interruzione ad interim dello studio (prima del cross-over) il trattamento con Abiraterone più prednisone ha comportato una riduzione del 35,4% del rischio di morte rispetto al placebo. De Bono JS, et al. N Engl J Med. 2011; 364(21): Grafico da: Fizazi K, et al. Lancet Oncol Oct;13(10):

39 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Abiraterone Trial COU-AA-301 secondary end points PSAPFS HR=0,58 (IC 95%; 0,46-0,73) p<0,001 rpfs HR=0,67 (IC 95%; 0,58-0,78) p<0,001

40 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Abiraterone Trial COU-AA-301 OB Goodman et al. 2013

41 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Cabazitaxel Disponibile Registrato - Rimborsato

42 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Cabazitaxel Trial TROPIC de Bono JS, et al. Lancet 2010.

43 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Cabazitaxel Trial TROPIC Bahl A, et al. Ann Oncol Sep;24(9): de Bono JS, et al. Lancet 2010.

44 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Cabazitaxel Trial TROPIC De Bono JS et al. 47 ASCO Annual Meeting. G.U.CANCER. ASCOSCANNER n 2 del 4/06/2011

45 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Cabazitaxel Trial TROPIC de Bono JS, et al. Lancet Safety of cabazitaxel in senior adults with metastatic castration-resistant prostate cancer: Results of the 2014 European compassionate-use programme.

46 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Enzalutamide Disponibile Registrato ccn

47 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Enzalutamide Trial AFFIRM ScherHI,etal.NEnglJMed2012;367:

48 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Enzalutamide Trial AFFIRM Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:

49 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Enzalutamide Trial AFFIRM RESULTS: PSA response rate, PSA-PFS and Time To First Skeletal Event HR denosumab vs placebo 0.84!* Smith MR et al. Lancet 2012

50 CRPC: terapia di II linea (post-docetaxel) Enzalutamide Trial AFFIRM Scher HI, et al. N Engl J Med 2012;367:

51 Quante cose abbiamo scoperto! ci servono? 3h

52 PERIODO :66 Paz DOCET-MITOX MEDIAN OS 10.6 MESI PERIODO : 69 Paz ABIRATERONE,ENZAL,CABAZ. MEDIAN OS 32.5 MESI Patient characteristics remained comparable during the two periods. Nevertheless, over time, survival has improved obviously, probably through earlier management, more intensive schedules of docetaxel and use of new drugs. Poster 417 Hall 4 ECCO 2013

53 Quante cose stiamo scoprendo! ci serviranno?

54 Vaccini

55 I farmaci in sviluppo Lyase inhibitors Orteronel (TAK 700) TOK-001 (galeterone) CFG920 VT-464 EN3356 Antiandrogens ODM-201 ARN-509 AZD-3514 EZN-4176 TOK-001 (galeterone)

56 We hoped!!! Prostate Unit: una opportunità? - Dall accelerato al Frecciarossa: l evoluzione della terapia medica A. Tuzi Le combinazioni

57 Tanto ancora da sapere!

58 La resistenza innata

59 Parola a Giuseppe

60 Le sequenze Strategie terapeutiche nei pazienti resistenti a docetaxel: Nuovi agenti ormonali CHT Abiraterone Enzalutamide Cabaziataxel Cabaziataxel Docetaxel CHT Nuovi agenti ormonali Cabaziataxel Cabaziataxel Abiraterone Enzalutamide Nuovi agenti ormonali Nuovi agenti ormonali Abiraterone Enzalutamide Enzalutamide Abiraterone x 3 strategie x 6 combinazioni Abirateroneora anche pre-docetaxel Se aggiungiamo RAD-223 il quadro si complica! Qual è la giusta posizione dei nuovi agenti ormonali e della CHT? Possiamo escludere la CHT dal trattamento del CRPC Docetaxel resistant?

61 Persino i nomi Garnick MB; NEJM 2013: 368;2

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