IL PAZIENTE CON IPERGLICEMIA IN ONCOLOGIA

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1 IL PAZIENTE CON IPERGLICEMIA IN ONCOLOGIA

2 PREMESSE IL DIABETE E IL CANCRO SONO DUE PATOLOGIE CHE SEMPRE PIU SPESSO COINVOLGONO SIA I PAZIENTI CHE I MEDICI ESSE RAPPRESENTANO UNA SFIDA EMERGENTE PER I MEDICI CHE DEVONO FORNIRE ASSISTENZA A QUESTA DELICATA POPOLAZIONE SFORTUNATAMENTE LE NOSTRE CONOSCENZE IN TALE AMBITO SONO LIMITATE E LE EVIDENZE SCIENTIFICHE INSUFFICIENTI PER INDIRIZZARE AL MEGLIO LA GESTIONE ED IL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI DIABETICI AMMALATI DI CANCRO. Psarakis, Diabetes Spectrum Vol. 19, Nu. 3, 2006

3 PREMESSE L 8-18% DELLE PERSONE AFFETTE DA CANCRO HA IL DIABETE COME CONDIZIONE DI COMORBIDITÀ ASSOCIATA

4 FATTORI DI RISCHIO IN COMUNE SONO: Età Obesità Dieta Sedentarietà Abuso di alcool Fumo di sigaretta IL LEGAME BIOLOGICO SI ESPLICA ATTRAVERSO: Iperglicemia Iperinsulinemia Infiammazione cronica e stress ossidativo ALCUNI STUDI SUGGERISCONO CHE IL RISCHIO DI CANCRO: Diminuisce con metformina Aumenta con insulina esogena Aumenta con i secretagoghi Pollak M Nat Rev Cancer 8: 91928;2008 Denley A et al: Mol Cell Biol 27: ; 2007 Mardilovich K et al Cell Commun Signal 7: 14; 2009 Yu H et al Nat Rev Cancer 9: ; 2009

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6 L ASSOCIAZIONE TRA DIABETE E CANCRO NON SI LIMITA AD UN EVENTUALITÀ CASUALE Risk of developing different neoplasms for individuals with diabetes when compared to controls: results of meta-analyses Numerose evidenze dimostrano che il diabete può essere considerato un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di numerose neoplasie Cancer Associated with Diabetes Mellitus Nicolucci A. Acta Diabetol 47:87-95; 2010 Pankaj Shah et al. Medical care of cancer patient ; Singer et al Nurse Practitioner 2007

7 IL DIABETE RIDUCE LA SOPRAVVIVENZA IN CORSO DI NEOPLASIE Nonostante l aumento della prevalenza del diabete e del cancro ci sono limitate informazioni sugli outcomes dei pazienti affetti da entrambe le patologie Dati recenti hanno dimostrato come il diabete e l obesità, influiscano direttamente su Disease Free Survival (DFS) e su Overall Survival (OS) di alcuni tipi di tumore, facendo perdere il vantaggio che si può ottenere con il trattamento Verlato G et al. Diabetes Care 26: ; 2003 Barone BB et al. JAMA 300: ; 2008 Coughlin SS et al. Am J Epidemiol 159: ; 2004

8 IMPACT OF DIABETES MELLITUS ON OUTCOMES IN PATIENTS WITH COLON CANCER DFS OS diabetici diabetici Meyerhardt JA et al. J Clin Oncol 21: , 2003

9 IMPACT OF DIABETES MELLITUS AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY ON DISEASE FREE SURVIVAL (DFS) ON STAGE III COLON CANCER PATIENTS La diminuzione di DFS nei pazienti diabetici (curva gialla Fig.A) rispetto ai non diabetici (curva azzurra Fig.A) è uguale all aumento del DFS dovuto alla terapia con fluorouracile e levamisolo (curva azzurra Fig.B) nei pazienti non diabetici Extermann M et al. J Clin Oncol 25: , 2007

10 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

11 DECISIONI CLINICHE E STRATEGIE TERAPEUTICHE CONDIZIONATE DALLA PRESENZA DI DM - Oltre al suo ruolo nella carcinogenesi il DM influenzerà le strategie di gestione; i pazienti, infatti, sono inclini ad avere condizioni di comorbidità (insufficienza renale, cardiomiopatia e neuropatia) che potrebbero compromettere la dose e lo schema di terapia riducendo i tassi di guarigione. Attili VS et al Int Jour Diab Dev Countries 27(4): ; Nel diabete, in ultima analisi, l outcome dei tumori può essere influenzato dall evitare, nella scelta del trattamento chemioterapico, agenti che hanno dimostrato di fornire la migliore risposta clinica e la migliore sopravvivenza in pazienti tumorali senza altre comorbidità. Richardson et al Nat Clin Pract Oncol 2(1):48-53; La comorbidità può influire sulla scelta del tipo di trattamento, sulla prognosi e sulla qualità delle cure. Piccirillo JF et al JAMA 291: ; In analisi multivariate il diabete era associato ad una minore probabilità di ricevere chemioterapie. Srokowski et al J Clin Oncol; La comorbidità pare essere un elemento determinante per decidere se trattare o no l anziano soprattutto con problemi cognitivi. Extermann et al J Clin Oncol 25: ; 2007

12 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

13 MAGGIOR FREQUENZA DI EFFETTI TOSSICI

14 MAGGIOR FREQUENZA DI EFFETTI TOSSICI IMPACT OF DIABETES MELLITUS ON COMPLICATIONS AND OUTCOMES OF ADJUVANT CHEMOTHERAPY IN OLDER PATIENTS WITH BREAST CANCER (A) received chemotherapy (B) not receive chemotherapy SrokowskiTP etal: J ClinOncol27: , 2009

15 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

16 AUMENTATO RISCHIO DI INFEZIONI

17 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

18 IMPATTO SULLE COMPLICANZE DEL DIABETE CARDIOTOSSICITA ANTRACICLINE NEFROTOSSICITA CISPLATINO NEUROTOSSICITA VINCRISTINA CISPLATINO PACLITAXEL

19 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

20 SCOMPENSO GLICEMICO

21 SCOMPENSO GLICEMICO EFFETTI SUL METABOLISMO GLICEMICO CHEMIOTERAPICI TERAPIA ORMONALE GLUCOCORTICOIDI

22 SCOMPENSO GLICEMICO CHEMIOTERAPICI Pankaj Shah, MD et al. Medical care of cancer patients

23 SCOMPENSO GLICEMICO E GLUCOCORTICOIDI CORTISONE NELLE PATOLOGIE TUMORALI LINFOMI NON-HODGKIN, LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE E CRONICHE TERAPIA ADIUVANTE CONTROLLO DEL VOMITO INDOTTO DALLA CHEMIOTERAPIA, IN ASSOCIAZIONE AGLI ANTAGONISTI 5-HT3 CORTISONE NELLE CURE PALLIATIVE E NELLA TERAPIA DEL DOLORE OSTRUZIONE DELLE VIE AEREE, LINFANGITE, SINDR. DELLA VENA CAVA MIGLIORAMENTO DELL APPETITO E DELLA CENESTESI FEBBRE IPERTENSIONE ENDOCRANICA METASTASI OSSEE ETC Buttgereit et al:lancet 365: ; 2005

24 L'EFFETTO DIABETOGENO È UNA DELLE CARATTERISTICHE PIÙ IMPORTANTI CORRELATE ALLA TERAPIA CORTISONICA IL PAZIENTE NON DIABETICO, CHE HA RISERVE INSULINICHE INTATTE, RIESCE A COMPENSARE, ENTRO CERTI LIMITI, LE VARIAZIONI DELLA GLICEMIA NEL PAZIENTE DIABETICO IL CORTISONE PROVOCA UN NETTO ED IMMEDIATO SQUILIBRIO GLICO-METABOLICO CON LA COMPARSA DI PICCHI IPERGLICEMICI POST PRANDIALI CHE NECESSITANO DI AGGIUSTAMENTI TERAPEUTICI Standards of Medical Care in Diabetes 2010

25 UN APPROCCIO RAGIONEVOLE È ISTITUIRE UN MONITORAGGIO GLICEMICO PER ALMENO 48 ORE IN TUTTI I PAZIENTI CHE RICEVONO TERAPIA CON GLUCOCORTICOIDI AD ALTE DOSI ED INIZIARE L INSULINA APPENA È NECESSARIO NEI PAZIENTI CHE SONO GIÀ IN TRATTAMENTO PER IPERGLICEMIA, È RACCOMANDATA LA CORREZIONE DEL DOSAGGIO INSULINICO ( soprattutto di quello PRE- Prandiale)

26 SCOMPENSO GLICEMICO E GLUCOCORTICOIDI NEL PAZIENTE ACUTO IN TERAPIA CORTICOSTEROIDEA CON IPERGLICEMIA VA SOMMINISTRATA LA TERAPIA INSULINICA SECONDO LO SCHEMA BASAL-BOLUS. QUESTA PERMETTE DI CONTROLLARE LA GLICEMIA A DIGIUNO E CONSENTE DI MODULARE I BOLI DI ANALOGO RAPIDO SECONDO I PICCHI IPERGLICEMICI CHE, IN CASO DI TERAPIA STEROIDEA, SONO PIÙ MARCATI DOPO IL PRANZO. LO SCHEMA BASAL PLUS, CHE PREVEDE L UTILIZZO DI UN ANALOGO LENTO E UNA SOLA SOMMINISTRAZIONE DI ANALOGO RAPIDO IN OCCASIONE DEL PICCO PRANDIALE PIÙ ELEVATO (SOLITAMENTE A PRANZO), PUÒ ESSERE UTILE PER RIDURRE IL NUMERO DI INIEZIONI GIORNALIERE NEI PAZIENTI CHE A DIGIUNO HANNO VALORI GLICEMICI CONTROLLATI E NEI QUALI L IPERGLICEMIA NELLE ORE DIURNE SI LIMITA AL PERIODO PRANDIALE Trialogue AMD-FADOI-SID 2012

27 SCOMPENSO GLICEMICO E GLUCOCORTICOIDI Consigli 10 CONSIGLI 1. Il diabete indotto da steroidi è di difficile controllo 2. L effetto primario è sulla glicemia post-prandiale 3. I valori della glicemia tendono a normalizzarsi di notte 4. I livelli di glucosio dovrebbero sempre essere misurati prima e due ore dopo il pasto 5. Gli ipoglicemizzanti orali sono inappropriati, inefficaci, e poco maneggevoli 6. L insulina è la migliore terapia DIABETE E CANCRO 7. L insulina prandiale è il bisogno primario e deve essere dosata secondo la glicemia post-prandiale 8. L insulina basale dovrebbe essere data al mattino e dosata secondo la glicemia del mattino seguente 9. I target glicemici sono < 115 mg/dl pre-prandiale e post-prandiale 10. La sospensione graduale della terapia deve comportare una opportuna modifica graduale del dosaggio, per evitare ipoglicemie Journal of Supportive Oncology, Vol.4 Oct 2006

28 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

29 GESTIONE DEL PAZIENTE DIABETICO IN ONCOLOGIA Mantenere un adeguato controllo della glicemia riduce l incidenza di infezioni. I pazienti diabetici dovrebbero essere sempre valutati per nausea e vomito, stato di idratazione, capacità di mangiare e bere, compenso glicemico. Valutare la possibilità di aumentare la frequenza del monitoraggio glicemico per ogni paziente con nausea e vomito, adeguando di conseguenza la terapia diabetologica. Prendere in considerazione secretagoghi a breve durata d azione per il controllo della glicemia postprandiale, così come secretagoghi non sulfanilureici o gli analoghi rapidi dell insulina. Il paziente collaborante deve essere educato a riconoscere, prevenire e trattare le iperglicemie e le ipoglicemie. Psarakis MH Diabetes Spectrum vol 19, n.3, 2006 Pankaj Shah, MD et al. Medical care of cancer patients. 2009,

30 Altri Aspetti SINDROMI PARANEOPLASTICHE : Iper e Ipo Glicemie Improvviso e grave peggioramento dell Equilibrio Metabolico in Pazienti di norma stabili, può rappresentare una delle prime manifestazioni dello sviluppo di Neoplasie

31 APPROCCIO AL PAZIENTE DIABETICO IN FASE TERMINALE Standard italiani per la cura del diabete mellito(amd-sid) IL MONITORAGGIO DELLA GLICEMIA DOVREBBE ESSERE ESEGUITO SOLO SE IL PAZIENTE È COSCIENTE E IL CONTROLLO DEI SINTOMI LO RICHIEDE Pankaj Shah, MD et al. Medical care of cancer patients ; 2009

32 Gestione dei Pazienti in Chemioterapia e/o T.Steroidea con IperGlicemia Pz.NON Diabetici Val-F.Rischio (Obesità,Familiarità) Alt.Glic.Digiuno Pz.Diabetici T.Orale T.Insul Valut. Complicanze : Ecg+ECOCard. Neuropatia ( VCM,VCS) Renali: GRF +Microalb. HbA1c + Profili SMBG HbA1c + Profili SMBG OK Inizio Terapie e Follow Up Glic. OK OK Follow Up Glicemie T.Orale (Glinidi / Metf.) Val. Glic,+Profili Glic. IPERGLIC. Squilibrio Metab. Sospensione e/o Riduzione Cortisonici OK T.Ins.Basal Bolus + Corr.Boli Pre-pasti SMBG quotidiani + Adeguamento Dosi+ Infusione ev Insul. T.Ins.+ Corr. Boli pre-pasto Riduzione Dosi Ins. Attenzione Ipoglic.

33 ALGORITMO DECISIONALE NAPOLETANO AMD CAMPANIA GRUPPO PROTOCOLLI DI ASSISTENZA OSPEDALIERA IN COLLABORAZIONE CON OSDI

34 GRAZIE DELL ATTENZIONE

35 SINDROMI PARANEOPLASTICHE IPOGLICEMIA La diagnosi è sospettata in pazienti con sintomi di ipoglicemia, solitamente a digiuno (malessere, irritabilità ed a volte perdita di coscienza) l valori di glicemia, di insulina, di proinsulina, di peptide C e betaidrossibutirrato sono ridotti in ragione dell ipersecrezione di un ormone ipoglicemizzante, quale l IGF-II e la bigigf-ii (azione prolungata) L IGF-II possiede un omologia strutturale con l IGF-I (intervenendo sulla crescita) e con l insulina All esame fisico si mette in evidenza acanthosis nigricans (segno di resistenza all insulina), ispessimento acromegaloide della pelle (in caso di ipersecrezione di IGF-II), rinofima De Groot J WB et al. Endocrine-Related Cancer 14:

36 AN ALGORITHM FOR DIABETES MANAGEMENT DURING GLUCOCORTICOID THERAPY OF NON ENDOCRINE DISEASE - Start glucocorticoids -Educate on urine testing -Monitor FPVG no Contemplate glucocorticoid therapy Diabetes present? yes -Optimize glucose control -Start glucocorticoids FVPG = fasting venous plasma glucose SMBG = self-monitoring of blood glucose Normal glucose results Glycosuria or hyperliglycemia Confirm diagnosis of diabetes by FPVG -Educate on SMBG -Monitor FPVG No antiperglicemic therapy Category 1 Assesses risk of metabolic decompensation Categorize by glucocorticoid treatment plan Pre-meal glucose >140/dL without treatment or patient uses oral agents Category 2 or 3 High risk no Start slow analog insulin Already taking insulin? yes Use pre-meal supplementof rapid analog insulin for hyperglycemia. Glucocorticoid Plan Treatment Category 1: Syngle injection of glucocorticoid or rapid taperover < 2 wk. Category 2: Glucocorticoid for 2-4 wk or fixed dose < 2 wk. Category 3: Glucocorticoid > 4 wk. Low risk Categorize by glucocorticoid treatment plan Category 1 Category 2 Category 3 Potentially observe or treat hyperglycemia without insulin. Target mg/dl pre-meal. Use rapid analog but avoid starting or increasing slow analog insulin. Target mg/dl pre-meal. consider rapid upward adjustment of split slow analog insulin. Target mg/dl pre-meal, mg/dl at bedtime. Make rapid upward adjustment of slow analog insulin dose. Braithwaite et al. Contemporary Endocrinology 13: ; 1999

37 Pazienti con diabete di tipo 2 trattati con METFORMINA mostrano una ridotta incidenza di cancro e anche una bassa mortalità per cancro. Poiché i GLITAZONI esercitano effetti antinfiammatori e di rallentamento della proliferazione cellulare in vitro, anche di cellule tumorali, e favoriscono la comparsa di caratteristiche di maggiore differenziamento cellulare, se ne è immaginato un possibile ruolo protettivo in alcuni tipi di tumori. Per le INCRETINE è presto per potersi esprimere su questi nuovi farmaci, sebbene a oggi non sia emerso alcun segnale di rischio di cancro. Home PD, Kahn SE, Jones NP, Noronha D, Beck-Nielsen H, Viberti G. ADOPT Study Group; RECORD Steering Committee. Experience of malignancies with oral glucose-lowering drugs in the randomised controlled ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) and RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes) clinical trials. Diabetologia 2010; 53:

38 L associazione tra TERAPIA INSULINICA E CANCRO potrebbe risentire del fatto che pazienti con maggiori comorbilità e fattori di rischio per neoplasia sono trattati con insulina, come si verifica per esempio nel caso di soggetti più anziani o con maggiore grado di insulinoresistenza, e questo aspetto può riguardare anche la scelta del tipo di insulina da utilizzare.

39 Un analogo dell insulina, rispetto all insulina nativa, può possedere una maggiore capacità mitogena perché può essere in grado di legarsi al recettore in maniera più persistente, può legarsi con maggiore affinità al recettore dell IGF-I e/o può attivare in misura maggiore specifiche vie di segnale intracellulare che regolano la proliferazione cellulare

40 La valutazione del rischio oncologico dovrebbe essere considerata dal diabetologo quando effettua l inquadramento clinico del paziente. In particolare, non dovrebbe essere mai sottovalutato il fatto che un rapido deterioramento del controllo glicemico può essere una manifestazione clinica del cancro.

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42 Nonostante l aumento della prevalenza del diabete e del cancro ci sono limitate informazioni sugli outcomes dei pazienti affetti da entrambe le patologie. Dati recenti hanno dimostrato come alcune malattie, in particolare direttamente su Disease Free Survival (DFS) e su Overall Survival (OS) di alcuni tipi di tumore, facendo perdere il vantaggio che si può ottenere con il trattamento; altri studi invece hanno dimostrato l impatto della comorbidità tipo di trattamento.

43 PATIENTS ON STEROIDS 43

44 Patients (%) FREQUENCY OF HYPERGLYCEMIA IN PATIENTS RECEIVING HIGH-DOSE 1 BG >200 mg/dl STEROIDS 2 BG >200 mg/dl All No Hx DM Hx DM Donihi A, et al. Endocr Pract. 2006;12:

45 Steroid Therapy and Inpatient Glycemic Control Steroids are counterregulatory hormones Impair insulin action (induce insulin resistance) Appear to diminish insulin secretion Majority of patients receiving >2 days of glucocorticoid therapy at a dose equivalent to 40 mg/day of prednisone developed hyperglycemia No glucose monitoring was performed in 24% of patients receiving high-dose glucocorticoid therapy Donihi A, et al. Endocr Pract. 2006;12:

46 General Guidelines for Glucose Control and Glucocorticoid Therapy The majority of patients (but not all) receiving high-dose glucocorticoid therapy will experience elevations in blood glucose, which are often marked Suggested approach Institute glucose monitoring for at least 48 h in all patients Prescribe insulin therapy based on bedside BG monitoring For the duration of steroid therapy, adjust insulin therapy to avoid uncontrolled hyperglycemia and hypoglycemia 46

47 Steroid Therapy and Glycemic Control Patients With and Without Diabetes Patients without prior diabetes or hyperglycemia or those with diabetes controlled with oral agents Begin BG monitoring with low-dose correction insulin scale administered prior to meals Patients previously treated with insulin Increase total daily dose by 20% to 40% with start of high-dose steroid therapy Increase correction insulin by 1 step (low to moderate dose) Adjust insulin as needed to maintain glycemic control (with caution during steroid tapers) 47

48 PREMESSE Poiché il 60% dei pazienti neodiagnosticati per cancro ha più di 65 anni e il 17% delle persone con più di 65 anni ha il diabete, la coesistenza fra diabete e cancro aumenterà sempre più con l innalzamento dell età della popolazione. Le comorbidità sono importante fattore prognostico indipendente nei pazienti con il cancro, possono inoltre avere ricadute sulle scelte terapeutiche e sulla qualità della cura

49 IL DIABETE AUMENTA IL RISCHIO DI NEOPLASIE Sia gli studi di coorte sia quelli caso-controllo evidenziano un sostanziale aumento, tra i soggetti affetti da diabete mellito, del rischio per vari tumori (fegato, pancreas, rene, endometrio, colon-retto, vescica, mammella e linfoma di Hodgkin) Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat Cancer 2009;16: Barone BB, Yeh HC, Snyder CF, Peairs KS, Stein KB, Derr RL et al. Long-term all-cause mortality in cancer patients with preexisting diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2008;300:

50 IL DIABETE AUMENTA IL RISCHIO DI NEOPLASIE I farmaci che comportano un aumento dei livelli di insulina sono associati a un maggior rischio di cancro, laddove le terapie che riducono l iperinsulinemia e l insulino-resistenza sembrano avere un effetto protettivo

51 La comorbidità diabetica è un importante fattore prognostico indipendente nei pazienti con cancro ed, in generale, aumenta significativamente (11-47%) la mortalità a breve e a lungo termine Dati recenti hanno dimostrato come il diabete influisca direttamente su: - Disease Free Survival (DFS) - Overall Survival (OS) di alcuni tipi di tumore, facendo perdere il vantaggio della terapia adiuvante

52 MAGGIOR FREQUENZA DI EFFETTI TOSSICI Relation between Duration of Remission and Hyperglycemia during Induction Chemotherapy for Acute Lymphocytic Leukemia with a Hyperfractionated Cyclophosphamide, Vincristine, Doxorubicin, and Dexamethasone/Methotrexate Cytarabine Regimen RESULTS: Hyperglycemia was found to occur in103 patients (37%). Patients with hyperglycemia had a shorter median Complete Remission Duration (24 months vs. 52 months; P=0.001) and a shorter median survival (29 months vs. 88 months; P<0.001); they also were more likely to develop sepsis (16.5%vs.8.0%;P=0.03)or any complicated infection (sepsis, pneumonia, or fungal)(38.8% vs. 25.1%; P=0.016) compared with patients without hyperglycemia. CONCLUSIONS: Patients with hyperglycemia during induction chemotherapy for ALL with the hyper-cvad regimen were found to have a shorter Complete Remission Duration (CRD), experience a significant increase in overall mortality, and beat an increased risk for developing complicated infections. Weiser MA et al Cancer100: ;2004

53 SCOMPENSO GLICEMICO TERAPIA ORMONALE riduzione della massa muscolare a favore della massa grassa Gn-rH antagonisti - Ganirelix - Cetrorelix - Abarelix. Gn-rH agonisti - Goserelin - Leuprorelin - Buserelin - Triptorelin Anti-androgeni - Bicalutamide - Flutamide - Abiraterone Vigneri et al: Diabetes and cancer; Endocrine-Related Cancer ;2009

54 SCOMPENSO GLICEMICO A LIVELLO DEL FEGATO Stimolano la neoglucogenesi a partire dalle proteine, con iperproduzione di glucosio a scapito del capitale proteico. GLUCOCORTICODI CORTICOSTEROIDI A LIVELLO DEL TESSUTO ADIPOSO Favoriscono la lipolisi che comporta una eccessiva produzione di acidi grassi. Questi ultimi, a loro volta, bloccano l'azione dell'insulina (si parla di lipotossicità) con relativo aumento della glicemia. A LIVELLO DEI MUSCOLI Bloccano l'azione dell'insulina, sia a livello ricettoriale, sia post-ricettoriale, impedendo la penetrazione delle molecole di glucosio all'interno delle cellule, inducendo una vera insulino-resistenza.

55 SINDROMI PARANEOPLASTICHE Insieme di segni e sintomi associati ad una neoplasia, indipendentemente dalla sede del tumore primitivo o delle sue metastasi. Conseguenza di una produzione ormonale aberrante o di sostanze con un effetto ormonale da parte del tumore. La rimozione del tumore determina pertanto la regressione dei sintomi.

56 SINDROMI PARANEOPLASTICHE SINDROME SECREZIONI NEOPLASTICHE TUMORI IPERGLICEMIA GH-RH ACTH GLUCAGONE IGF-1 VEGF (vascular endothelian growth factor) EGF (epidermal growth factor) CARCINOIDI POLMONARI POLMONARI RENALI GASTRO-ENTERICI PANCREATICI IPOGLICEMIA INSULINA IGF-II DI ORIGINE MESENCHIMALE (mesotelioma, emangiopericitoma, leiomiosarcoma, fibrosarcoma, etc.) DI ORIGINE EPITELIALE (HCC, K gastrico, K polmonare, K colon, etc.) NEUROENDOCRINI LEUCEMIE

57 SINDROMI PARANEOPLASTICHE IPERGLICEMIA Le iperglicemie paraneoplastiche rendono conto di una prevalenza di diabete del 20-45% nei pazienti con neoplasia polmonare. I meccanismi per spiegare la presenza di un diabete, reversibile dopo il trattamento del tumore, sono in rapporto con la secrezione di fattori diabetogeni da parte del tumore. - Un intolleranza al glucosio è spesso riscontrata nei pazienti con cancro. - Questa dipende o da una resistenza all insulina, o da una riduzione della secrezione di insulina pancreatica. - L insulinopenia relativa nei pazienti con cancro contribuisce allo sviluppo di sindrome cachettica. Valdes EF et al. S Afr Med J 23:1050-1; 1969 Reeve JG et al Eur J Cancer 31: ; 1995.

58 SINDROMI PARANEOPLASTICHE DIABETE E CANCRO IPOGLICEMIA In urgenza, l ipoglicemia deve essere corretta attraverso la somministrazione parenterale e continua di glucosio. L ipoglicemia paraneoplastica può migliorare con la somministrazione di diazossidoidroclorotiazide o di glucagone. Qualche tumore ipersecernente IGFII e dotato di recettori per la somatostatina, può rispondere alla somministrazione di analoghi della somatostatina. Il trattamento cronico con cortisonici sembra tuttavia il trattamento medico più efficace, in modalità dose-dipendente. L exeresi del tumore determina, come ci si può attendere, la remissione dei sintomi.

59 GESTIONE DEL PAZIENTE DIABETICO IN ONCOLOGIA Vi sono scarse evidenze su quale sia la migliore gestione possibile del paziente diabetico trattato per concomitante cancro. Psarakis MH Diabetes Spectrum vol 19, n.3, 2006 Infezioni, inattività, stress emotivi, cachessia, dieta, nutrizione parenterale o enterale, vomito possono avere effetto sul controllo glicemico. Journal of Supportive Oncology. Vol.4, Oct 2006

60 GESTIONE DEL PAZIENTE DIABETICO IN ONCOLOGIA Standard italiani per la cura del diabete mellito Target glicemici Paziente critico 140 e 180 mg/dl mg/dl a digiuno Paziente non critico (acuto) 140 mg/dl 180 mg/dl pre-prandiale post-prandiale Per ogni paziente dovrebbe essere stabilito un piano di trattamento dell ipoglicemia.

61 GESTIONE DEL PAZIENTE DIABETICO IN ONCOLOGIA Sostenere una nutrizione adeguata e provvedere le calorie appropriate ai pazienti in chemioterapia richiede un attento controllo del compenso glicemico. La nutrizione artificiale (NA), sia parenterale totale (NPT) che enterale (NET) deve essere: - somministrata preferibilmente in continuo nell arco delle 24 ore - iniziata quando la glicemia a digiuno è <250 mg/dl (per valori glicemici >250 mg/dl iniziare l infusione venosa continua di insulina per riportare i valori glicemici sotto controllo). Nei soggetti con iperglicemia in NA: - è indicata l infusione continua di insulina - per condizioni relativamente meno critiche, si può ricorrere alla somministrazione di una o due dosi/die di analogo lento, con aggiustamenti delle dosi in base ai valori glicemici del mattino e della sera. - la nutrizione artificiale deve essere mantenuta in infusione continua nell arco delle 24 ore per evitare ipoglicemie. - Il monitoraggio della glicemia deve essere effettuato ogni 4-6 ore. - L obiettivo glicemico raccomandato è di mg/dl. Trialogue AMD-FADOI-SID 2012

62 GESTIONE DEL PAZIENTE DIABETICO IN ONCOLOGIA Eventi scatenanti l ipoglicemia Improvvisa riduzione o interruzione del dosaggio di corticosteroidi Incapacità del paziente ad autoriconoscere i sintomi Riduzione dell introduzione orale di cibo Vomito Inappropriati tempi di somministrazione dell insulina rapida ai pasti Interruzione della nutrizione parenterale o enterale Esecuzione di esami diagnostici dopo somministrazione di insulina Anestesia generale o sedazione Standards of medical Care in Diabetes-2010

63 APPROCCIO AL PAZIENTE DIABETICO IN FASE TERMINALE

64 POSSIBILI PROBLEMATICHE DELLA CHEMIOTERAPIA Decisioni cliniche e strategie terapeutiche condizionate dalla presenza di DM Maggior frequenza di effetti tossici Aumentato rischio di infezioni Impatto sulle complicanze del diabete Scompenso glicemico Terapie pianificate non portate a termine

65 IMPATTO SULLE COMPLICANZE DEL DIABETE «Quando si trattano pazienti con cancro che hanno il diabete, bisogna considerare l impatto della chemioterapia sulle complicanze cardiache, renali o neurologiche della malattia diabetica». La scelta del trattamento chemioterapico, e conseguentemente l outcome dei tumori può essere influenzato dal dover evitare, farmaci che hanno dimostrato di fornire la migliore risposta clinica e la migliore sopravvivenza in pazienti tumorali senza altre comorbidità. Richardson et al Nat Clin Pract Oncol 2(1):48-53; 2005

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