C O P D Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Serafino A. Marsico

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1 C O P D Chronic Obstructive Pulmonary Disease Serafino A. Marsico Cinica di Malattie dell Apparato Respiratorio Dipartimento di Scienze Cardiotoraciche e Respiratorie Seconda Università di Napoli Definizione di COPD scaricato da 1

2 DEFINITIONS OF COPD ATS/ERS 2004 Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a preventable and treatable disease state characterised by airflow limitation that is not fully reversible. The airflow limitation is usually progressive and is associated with an abnormal inflammatory response of the lungs to noxious particles or gases, primarily caused by cigarette smoking. Although COPD affects the lungs, it also produces significant systemic consequences. La definizione ATS/ERS 2004 è quella più diffusamente utilizzata. E una definizione di tipo funzionale, in quanto la caratteristica fondamentale della COPD è la presenza di un ostruzione al flusso aereo non completamente reversibile. Operativamente, si ritiene che un soggetto abbia una COPD quando l indice lindice di Tiffenau, cioè il rapporto FEV1/FVC %, misurato dopo la somministrazione di un broncodilatatore, è < 70%. Nella definizione viene stressato il concetto che la COPD si sviluppa a seguito di una risposta infiammatoria abnorme al fumo di sigaretta e/o ad altri inquinanti ambientali La COPD, pur essendo una malattia primitivamente dell Apparato Respiratorio, può determinare effetti su altri organi ed apparati. Tali effetti sono legati in parte all ipossiemia+/- ipercapnia, che si sviluppa nell evoluzione della malattia, ed in parte all infiammazione. scaricato da 2

3 Genetic susceptibility Allergens Environmental factors ASTHMA COPD: an heterogeneous disease with different phenotypes CHRONIC BRONCHITIS C O P D EMPHYSEMA Genetic susceptibility Cigarette smoke Environmental factors Genetic susceptibility Cigarette smoke Environmental factors not fully reversible airflow limitation La figura intende sottolineare il concetto che la COPD non è una malattia unitaria, ma piuttosto uno stato morboso eterogeneo che può svilupparsi in derivazione da: 1) Bronchite cronica (evenienza più frequente); 2) Enfisema polmonare primitivo (evenienza meno frequente); 3) Asma bronchiale (nel 20-25% dei pz COPD). La COPD, pertanto, è una malattia strutturalmente eterogenea, che comprende fenotipi clinici differenti. Nel corso della evoluzione queste 3 patologie perdono in parte le connotazioni originarie per acquisire la caratteristica fisiopatologica della COPD, cioè l ostruzione al flusso delle vie aeree irreversibile o non completamente reversibile. scaricato da 3

4 DEFINIZIONE DI BRONCHITE CRONICA, ENFISEMA POLMONARE ED ASMA BRONCHIALE BRONCHITE CRONICA La bronchite cronica viene definita in termini i clinici i i come una patologia bronchiale caratterizzata dalla presenza di tosse ed espettorazione cronicamente ricorrenti da due anni e presenti per almeno tre mesi all anno. scaricato da 4

5 ENFISEMA POLMONARE Viene definito in termini antomopatologici come una condizione morbosa del polmone caratterizzata da abnorme e permanente aumento di volume degli spazi aerei posti distalmente al bronchiolo terminale, associato a distruzione dei setti alveolari, in assenza di chiara fibrosi. Sul piano istopatologico, in rapporto alla distribuzione delle e lesioni distruttive nell ambito del lobulo polmonare secondario (o acino polmonare), l enfisema può essere classificato in panlobulare, centrolobulare e parasettale. ENFISEMA POLMONARE Enfisema panlobulare: le lesioni distruttive interessano omogeneamente l intera unità lobulare. Tale forma è tipica dell enfisema cosiddetto primitivo o idiopatico o essenziale e si riscontra caratteristicamente nei pz con deficit grave di α1-antitripsina. L enfisema panlobulare è prevalentemente localizzato alle basi del polmone. Enfisema centrolobulare: le lesioni distruttive interessano la parte centrale le lobulo (bronchioli respiratori di I, II e III ordine, dotti e canali e sacchi alveolari funzionalmente dipendenti), mentre la parte periferica del lobulo risulta risparmiata. Questo pattern lesionale è tipico dell enfisema post-bronchitico e si sviluppa quale risultato di una propagazione della flogosi dai bronchi centrali ai bronchioli terminali. L enfisema centrolobulare è prevalentemente localizzato alle parti superiori del polmone. scaricato da 5

6 Polmone normale Enfisema Centrolobulare scaricato da 6

7 Enfisema panlobulare 2 ASMA BRONCHIALE In accordo con le linee guida GINA 2009 (universalmente adottate), l asma è definita come una malattia infiammatoria delle vie aeree caratterizzata: 1) Sul piano clinico, da episodi di dispnea parossistica sibilante associata a tosse prevalentemente notturna o nelle prime ore del mattino e senso di costrizione toracica. 2) Sul piano funzionale, da ostruzione al flusso aereo reversibile spontaneamente o dopo terapia. 3) Sul piano biologico, da una condizione di iperresponsività a stimoli di varia natura della muscolatura liscia bronchiale (iperreattività bronchiale aspecifica). scaricato da 7

8 Epidemiologia COPD Global Burden of COPD Pooled prevalence estimates for COPD by category % 16 Smokers Ex Smokers M Urban Rural No Smokers F 0 Age (yrs) Smoke Sex Setting overall < Halbert RJ et al, ERJ 2006 scaricato da 8

9 Percentage of the population aged over 60 in 2000 and predictions for 2020 year Country Italy Japan Germany Greece Croatia Spain United Kingdom France Switzerland Norway Hungary Slovenia USA Source United Nations Gli italiani secondo l abitudine del fumo Totale Maschi Femmine FUMATORI 12,2 milioni circa 6,9 milioni circa 5,3 milioni circa (24,3%) (28,6%) (20,3%) EX-FUMATORI 9 milioni circa 5,8 milioni circa 3,3 milioni circa (18,1%) (24%) = (11,2%) NON FUMATORI 29 milioni circa 11,4 milioni circa 17,5 milioni circa (57,6%) (47,4%) (67,1%) OSSFAD, Istituto Superiore di Sanità Indagine DOXA 2006 scaricato da 9

10 Principali cause di Disability Adjusted Life Year nel mondo Infez resp inf Diarrea Patol perinatale Depressione Ischemia cardiaca Vascul cerebrali TBC Morbillo Incidenti stradali Anomalie congenite Malaria COPD Ischemia cardiaca Depressione Incidenti stradali Vascul cerebrali COPD Infez resp inf TBC Diarrea Patol perinatale Anomalie congenite Malaria Morbillo WHO Bronchite cronica ostruttiva, con riacutizzazione icd9cm Ricoveri in Regime Ordinario (FONTE SDO MINISTERO DELLA SALUTE) % sul totale dei ricoveri % % % % * Dati che, pur sottostimati a causa dei limiti di codifica, evidenziano un trend in netto aumento dei ricoveri scaricato da 10

11 Trends in age-standardized death rates for the six leading cause of death in USA Jemal A et al, JAMA 2005 Patogenesi COPD scaricato da 11

12 Cigarette smoke Environmental risk factors Aiway Inflammation Peribronchiolar fibrosis Mucus hypersecretion I N F L A M M A T I O N COPD Airflow limitation Hyperinflation Genetic susceptibility Alveolar wall destruction Loss of alveolar attachments Pathological Findings in Patients with COPD Hogg JC et al, NEJM 2004 scaricato da 12

13 Some genetic polymorphisms relevant in COPD Wood A and Stockley R, Respir Res 2006 Fattori genetici e COPD Il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi della COPD, con l eccezione del deficit omozigote di alfa1-antitripsina (mutazione omozigote Pi-ZZ) tuttavia molto raro, non è ancora ben definito. Nella tabella sono riportati alcuni polimorfismi (SNPs) di geni coinvolti nella sintesi di enzimi elastolitici (metalloproteasi 1 e 9) o di enzimi antiproteasici (inibitori delle metalloproteasi) o di proteine antiossidanti o di citochine proinfiammatorie (TNFα) che si ritiene abbiano un ruolo nella patogenesi della malattia. scaricato da 13

14 PATHOGENESIS OF COPD Exposure Target cells Cigarette smoke, environmental irritants Airway and lung cells (Epithelial cells, Macrophages) Inflammatory mediators Effector cells Tissue effects Neutrophils, CD8 + cells, Monocytes, Macrophages, Fibroblasts Inflammatory mediators Grow factors Proteases ROS Goblet cell metaplasia Peribronchiolar Alveolar l destruction ti Submucous gland Fibrosis Loss of alveolar enlargment attachments Outcome Airflow Limitation Hyperinflation Dyspnea Disability Changes in Inflammatory Cells in Smokers With Chronic Bronchitis (CB), COPD, and Asthma Inflammatory Cells CB COPD Asthma CD CD CD CD CD4/CD8+ ratio 1:4 1:2 3:1 Neutrophils Eosinophils Macrophages * Values given as fold change in number of cells respective to healthy control subjects Jeffery PK, CHEST 2000 scaricato da 14

15 Nella COPD, le cellule infiammatorie effettrici prevalenti sono i macrofagi, i linfociti T CD8+ ed i neutrofili. Nell asma bronchiale, al contrario, prevalgono i linfociti T CD4 +Th2, gli eosinofili ed i mastociti. Role of Macrophage in COPD Pathogenesis Peroxynitrite ROS NO MMP-2,9,12 Cathepsin K,L,S Macrophage CCL3 CCL2 TNF CXCL1 CXCL8 CXCL5 CXCL8 LTB 4 CXCL9 CXCL10 CXCL11 CXCR3 CCR1 CCR2 CXCR2 CXCR1 CXCR2 BLT 1 Monocyte TNFR TNFR Neutrophil CD8 + cell scaricato da 15

16 Role of Neutrophil in COPD Pathogenesis Macrophage CXCL1 CXCL8 CXCL5 LTB4 CXCR1 TNF BLT-1 TNF-R Elastase Proteinase-3 Cathepsin G MMP-8 MMP-9 CXCR2 Neutrophil ROS Mucus hypersecretion Airway inflammation Small airway fibrosis Cytokines, Chemokines Growth factors Alveolar destruction CD8 CELLS IN COPD IFN- Epithelial cells IP-10, Mig, I-TAC Macrophage CXCR3 Cytotoxic T cell (CD8+: Tc1 cell) Perforins Granzyme B Apoptosis of type I pneumocytes scaricato da 16

17 INFLAMMATORY MECHANISMS IN COPD Cigarette smoke Other irritants A I R W A Y I N F L A M M A T I O N Epithelial cells TNF- IL- IL-8, GM-CSF TGF- Fibroblast MCP-1 IP10 CXCR3 CD8+ lymphocyte Macrophage TNF- LTB 4 IL-8, CXC chemokines Growth factors CXCR2/1 Neutrophil CD8 + Cells in the Lungs of Smokers with COPD Saetta M et al, AJRCCM 1999 scaricato da 17

18 Preparato di immunoistochimica che documenta l infiltrazione dei linfociti T CD8+ a livello del bronchiolo terminale (inalto a sx), delle ghiandole (in alto a dx), dei setti alveolari (in basso a sx) e della tonaca muscolare delle arteriole (in basso adx) Cigarette smoke Environmental risk factors Aiway Inflammation Peribronchiolar fibrosis Mucus hypersecretion I N F L A M M A T I O N COPD Airflow limitation Hyperinflation Genetic susceptibility Alveolar wall destruction Loss of alveolar attachments scaricato da 18

19 L enfisema polmonare si sviluppa quale risultato di una malattia a carattere distruttivo la cui patogenesi si ritiene sia legata allo squilibrio fra proteasi ed antiproteasi e fra ossidanti e antiossidanti a livello del polmone profondo. PROTEASE-ANTIPROTEASE IMBALANCE IN COPD PROTEASI Neutrophil elastase Cathepsins MMP-2 2, MMP-9 9, MMP-12 Others.. ANTIPROTEASI 1 -Antitrypsin i SLPI Elafin TIMPs scaricato da 19

20 Lo squilibrio fra proteasi ed antiproteasi determina una digestione enzimatica delle strutture connettivali dell interstizio alveolare ed in particolare delle fibre elastiche. Tale squilibrio può essere secondario o ad un eccessivo rilascio di proteasi da parte di macrofagi e neutrofili attivati o ad un deficit genetico primitivo di α1-antitripsina o ad un deficit funzionale di antiproteasi da stress ossidativo. OXIDANT-ANTIOXIDANT IMBALANCE OXIDATIVE BURDEN Reactive Oxygen Species O 2-, H 2 O 2, OH ONOO - ANTIOXIDANTS Glutathione SOD, catalase Uric acid, bilirubin Dietary: vits A,C flavenoids scaricato da 20

21 TARGETS OF OXIDATIVE STRESS NF- B Anti-proteases SLPI 1 -AT Proteolysis O 2-, H 2 O 2, OH -, ONOO - Inflammatory genes Mucus secretion Isoprostanes Cytokines, Chemokines, Adhesion molecules, Enzymes Damage to: Lipids Proteins DNA Plasma leak Bronchoconstriction Gli ossidanti sono in grado di inattivare l α1- antitripsina, determinando un deficit funzionale dell enzima. Lo stress ossidativo, attraverso NF-kB ed il sistema delle MAP-kinasi, i induce la trascrizione i di geni codificanti per molecole proinfiammatorie. Gli ossidanti sono altresì in grado di inattivare la istone-deacetilasi 2, interferendo in tal modo con uno dei meccanismi più importanti dell azione antiinfiammatoria dei Glucocorticoidi (ciò spiega la ridotta efficacia di questa classe di farmaci nel trattamento della COPD). scaricato da 21

22 Secondo una recente ipotesi patogenetica, l enfisema sarebbe anche la conseguenza di un processo apoptotico abnorme delle cellule alveolari I meccanismi con cui si determina l apoptosi sono illustrati nelle figure seguenti Different pathways involved in apoptosis Granzyme B Perforin Demedts IK et al, Respiratory Research 2006 scaricato da 22

23 Interaction of apoptosis with other pathogenetic mechanisms in COPD Demedts IK et al, Respiratory Research 2006 Marked alveolar apoptosis/proliferation imbalance in end-stage emphysema Calabrese F et al, Respiratory Research 2005 scaricato da 23

24 Marked alveolar apoptosis/proliferation imbalance in end-stage emphysema Calabrese F et al, Respiratory Research 2005 Respiratory Research 2006 scaricato da 24

25 AMPLIFICATION OF INFLAMMATION IN COPD ++++ Inflammation +? Neutrophils Macrophages Cytokines Mediators Proteases A M P L I F I C A T I O N Genetic Infections Oxidative stress Other 0 Non-smokers Normal smokers COPD Fisiopatologia della COPD scaricato da 25

26 Fisiopatologia della COPD Meccanica ventilatoria Le resistenze delle vie aeree, espresse in termini di cmh20/l/sec (v.n. ca 2 cmh20/l/sec), nella COPD risultano aumentate per due motivi: 1)Riduzione del calibro delle vie aeree per modificazioni intrinseche delle pareti e del lume bronchiale (ispessimento flogistico della parete, iperplasia ed ipertrofia dell apparato muco-secernente, spasmo della muscolatura liscia bronchiale, fibrosi parietale, tappi endoluminali di muco e di essudato) 2)Riduzione del diametro delle vie aeree intraparenchimali per deficit della trazione esercitata dalle fibre elastiche conseguente alla distruzione dei setti alveolari. Questa condizione si riscontra quando è presente enfisema. In questi casi, nel tentativo di realizzare un compenso (cioè di attenuare l aumento della resistenza), il polmone si iperdistende per aumentare la forza di trazione elastica (iperinsufflazione polmonare statica) scaricato da 26

27 Fisiopatologia della COPD Meccanica ventilatoria Il deficit elastico del parenchima è legato alla distruzione dei setti alveolari e compromette la capacità di ritorno elastico, che è la forza che in condizioni fisiologiche realizza l atto espirtaorio Nell iperventilazione ed in espirazione forzata, la perdita degli attacchi alveolari, favorisce il collabimento precoce delle vie aeree periferiche, con conseguente air trapping (iperinsufflazione dinamica) Health COPD Lung Volume Response to Exercise TLC RV TLC RV IC EELV IC EELV IRV IC Vt IC Vt TLC EILV EELV RV TLC EILV EELV RV IC IC IRV=inspiratory reserve volume. Cooper et al. Am J Med. 2006;119:S21-S32 (A). Rest Exercise scaricato da 27

28 Nella figura è chiaramente dimostrato come, nel pz COPD, in corso di esercizio fisico, si determini un progressivo spostamento in alto della posizione di EELV (End expiratory lung volume), che corrisponde alla CFR (Capacità funzionale residua), ossia al volume di aria contenuto nel polmone alla fine di una espirazione normale. Ciò comporta un progressivo spostamento della ventilazione a volume corrente verso la capacità polmonare totale, con riduzione della riserva inspiratoria Fisiopatologia della COPD Meccanica ventilatoria Le anomalie meccaniche sono responsabili delle modificazioni del quadro spirografico e della curva flusso volume nei pz con COPD. In particolare, il profilo spirografico è caratterizzato da: 1)Riduzione del FEV1 (Forced Expiratory Volume in the first second Sinonimo: VEMS = Volume espiratorio massimo in un secondo) rispetto ai valori teorici; 2)Riduzione del rapporto FEV1/SVC% d (SVC: Slow Vital Capacity) rispetto ai valori teorici (Il rapporto FEV1/SVC% è conosciuto come indice di Tiffenau e normalmente è superiore al 70%). Un indice di Tiffenau < al 70% è indicativo di una condizione ostruttiva. 3)Aumento del volume residuo (RV: residual volume) rispetto al teorico e in % della capacità polmonare totale (TLC: total lung capacity). Il rapporto RV/TLC% è indicato anche come Indice di Motley o Indice di enfisema (v.n. ca 25%) 4)Riduzione della capacità vitale (VC: Vital Capcity) forzata e lenta, ma di entità inferiore alla riduzione del FEV1. 5) TLC generalmente aumentata per il notevole aumento del volume residuo, nonstante la capacità vitale sia ridotta (TLC = VR + VC) scaricato da 28

29 Fisiopatologia della COPD Meccanica ventilatoria La curva flusso-volume registrata in espirazione ed inspirazione forzata documenta: 1) Riduzione del picco di flusso (PEF: peak expiratory flow rate) 2) Riduzione dei flussi espiratori massimi ai diversi volumi espirati con una tipica concavità verso l alto della curva del flusso. NB: Sia la riduzione del VEMS sia la riduzione del flusso espiratorio massimo per definizione non sono completamente reversibili dopo broncodilatazione farmacologica (es. dopo somministrazione di un β2 stimolante) Classification of COPD Severity or Classification of Airway Obstruction Severity? Stage I: Mild FEV 1 /FVC < 0.70 FEV 1 > 80% predicted d Stage II: Moderate FEV 1 /FVC < % < FEV 1 < 80% predicted Stage III: Severe FEV 1 /FVC < % < FEV 1 < 50% predicted Stage IV: Very Severe FEV 1 /FVC < 0.70 FEV 1 < 30% predicted or FEV 1 < 50% predicted plus chronic respiratory failure GOLD 2006 scaricato da 29

30 Deficit Ventilatorio Ostruttivo FLUSSO (L/SEC) CPT PEF FEV 1 FVC FEV 1 /FVC MEF 50 MEF 25 VOLUME (L) Fisiopatologia della COPD Meccanica ventilatoria L iperinsufflazione polmonare statica e dinamica ha delle conseguenze svantaggiose sulla meccanica diaframmatica e della parete toracica, illustrate nella figura. In particolare, l abbassamento e l appiattimento del diaframma inducono 1) un aumento del raggio di curvatura e quindi della tensione sviluppata (per effetto della legge di Laplace, dove T = P/2R) 2) un accorciamento delle fibre muscolari e quindi una riduzione della forza sviluppata per effetto della legge di Starling L iperdistensione polmonare progressiva fa sì che il torace si dilati oltre la sua posizione di riposo, per cui il pz in inspirazione deve vincere la forza di ritorno elastico del torace, che in condizioni fisiologiche, al contrario, agevola l atto inspiratorio (Si noti la direzione delle frecce nelle due figure) scaricato da 30

31 Lung and Chest Wall Forces at End-Expiration in COPD vs. Normal Normal COPD Chest wall recoil remains inward resulting in a threshold load at the start of inspiration Flattened shortened diaphragm muscle inefficient in force generation P = 2 /r Adapted From O Donnell. In definitiva, per l incremento delle resistenze it al flusso e per l iperinsufflazione statica e dinamica, si determina un notevole incremento del lavoro e del consumo di ossigeno dei muscoli respiratori. scaricato da 31

32 Fisiopatologia della COPD- Alterazione degli scambi gassosi Le principali alterazioni sono dovute alla irregolarità di distribuzione del rapporto ventilazione/perfusione (Va/Q), e alla riduzione della capacità di diffusione. Le anomalie del rapporto Va/Q, con un prevalenza di distretti a basso Va/Q, sono le principali responsabili dell effetto shunt e della conseguente ipossiemia. Tale condizione si verifica in misura maggiore nell enfisema centrolobulare, dove si realizzano due compartimenti in serie: la parte centrale del lobulo distrutta, quantitativamente poco rappresentata, in assenza di perfusione, si comporta come un settore ad alto Va/Q, creando un effetto spazio morto. La parte periferica del lobulo, perfusa ma scarsamente ventilata, crea un effetto shunt. Nonostante per la vasocostrizione arteriolare ipossica, il flusso ematico tenda ad essere distribuito nei settori strutturalmente poco alterati, globalmente prevalgono i settori a basso Va/Q, per cui in questi pz l ipossiemia è di grado notevole. scaricato da 32