Interferenti endocrini e malattie rare

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Lia Moretti
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1 Interferenti endocrini e malattie rare Alberto Mantovani, Tossicologia Alimentare e Veterinaria Dipartimento di Sanità Pubblica Veterinaria e Sicurezza Alimentare Istituto Superiore di Sanità Interferenti endocrini Progetto PREVIENI alberto. mantovani@iss.it

Sicurezza Alimentare Istituto Superiore di Sanità Interferenti endocrini

2 1. Interferenti endocrini Sostanze eterogenee ad esposizione diffusa (contaminanti che bioaccumulano, come i PCB; sostanze industriali come gli ftalati; pesticidi) che possono alterare il programming prenatale e post-natale attraverso alterazioni endocrinomediate 2. Malattie rare Forte componente genetica, anche se un 20% multifattoriali (malformazioni, tumori, autoimmuni); molte a insorgenza congenita o pediatrica; molto etorogenee

post-natale attraverso alterazioni endocrinomediate 2.

3 Che legame? Fra dei fattori di rischio diffusi nell'ambiente (e con specifici effetti) E delle patologie numerose, ma rare (e a forte componente genetica)? IPOTESI IE: suscettibilità fortemente influenzata da tutto ciò che modula lo status endocrino: fase dello sviluppo, genere, genotipo, alimentazione/stili di vita Gli IE sono fattori di rischio che entrano in gioco in soggetti con una forte combinazione di suscettibilità Importante: gli IE sono fattori potenzialmente modificabili

4 - Tumori rari: Ftalati ed epatoblastoma - Malformazioni rare dell'apparato urogenitale e policlorobifenili - Interazioni contaminanti-nutrienti ed il rischio di malformazioni

5 Esposizione prenatale/neonatale a ftalati ed epatoblatoma Ftalati: sostanze utilizzate come additivi (ammorbidenti) nelle plastiche in PVC Nonché in cosmetici, deodoranti, vernici... Alcuni ftalati (dietil-2-esil ftalato, DEHP, soprattutto: anche DBP, BBP; ad es., non il DEP) sono IE negli studi sperimentali. Interagiscono con recettori nucleari (PPARs, PXR) a monte della sintesi degli steroidi; alterano l'equilibrio estrogeni/androgeni senza interagire direttamente con ERs o AR (v. ad es. DBP in cellule di prostata in vitro: Lorenzetti et al., 2010) Alterazioni delle prime fasi del metabolismo di lipidi/colesterolo

, non il DEP) sono IE negli studi sperimentali.

6 Siamo esposti al DEHP? L'uso del DEHP è drasticamente limitato in Europa nelle plastiche a contatto con alimenti grassi e nei giocattoli per bimbi sino a 3 anni Ma esposizione diffusa nell'ambiente (aria indoor, alimenti); tracce di DEHP nella popolazione italiana (ad es., sangue di cordone ombelicale): esposizione ripetuta e prolungata ad un IE non persistente Correlazioni con minore durata della gravidanza, endometriosi, riduzione AGD, ridotta qualità del seme (per l'italia vedi ilavori del prof. G.Latini): - Una popolazione vulnerabile ed esposta: I bambini prematuri. Immaturità del metabolismo epatico di lipidi/steroli + alta esposizione a DEHP (intubazioni con plastiche in PVC)

nell'ambiente (aria indoor, alimenti); tracce di DEHP nella popolazione italiana (ad es.

7 Ipotesi (Salvatore, Lorenzetti et al., 2009) Epatoblastoma Tumore raro della prima infanzia Forte multifattorialità Correlazione col genere (molto più frequente nei maschi) Molto più frequente nei prematuri In aumento (correlazione con aumentata sopravvivenza dei prematuri?) Nell'ambito di un progetto NIH-ISS un modello animale di alterazione del programming epatico

col genere (molto più frequente nei maschi) Molto più frequente nei prematuri In aumento

8 Il DEHP altera il programming epatico in modo epatoblastoma-compatibile Esposizione di topi durante l'organogenesi epatica a dosi non tossiche (nessuna tossicità materna né effetti evidenti sulle nidiate) Alterato metabolismo epatico allo svezzamento - + steatosi, riduzione del glicogeno epatico, delocalizzazione intracitoplsmatica della beta-catenina, aumentata espressione di alfa-fetoproteina - riduzione del glicogeno epatico persistente alla pubertà Alterazioni compatibili con un ritardato switch energetico glicogeno-lipidi un ritardato switch proliferazione-differenziazione QUINDI Alterazioni che possono favorire un insulto cancerogeno nel parencima epatico QUINDI, andiamo avanti

beta-catenina, aumentata espressione di alfa-fetoproteina - riduzione del glicogeno epatico persistente alla pubertà Alterazioni compatibili con un ritardato switch

9 Complesso epispadia-estrofia vescicale (BEEC) Un complesso di rare e drammatiche malformazioni urogenitali, incentrate sullo sviluppo dell'uretra, ma che possono coinvolgere la vescica e la parete addominale Osservate anche nelle bambine Nessun fattore genetico o ambientale identificato. L'agente farmacologico antiandrogeno flutamide induce ipospadia ed epispadie nel fetto di ratto (Foster e Harris, 2005)

addominale Osservate anche nelle bambine Nessun fattore genetico o ambientale identificato.

10 Interferenti endocrini e programming riproduttivo IE chiamati in causa per la sindrome da disgenesia testicolare (ipospadia/criptorchidismi, infertilità, seminoma) Evidenza variabile: ad es., per ipospadia evidenze indirette che l'esposizione dei genitori a pesticidi sembra molto meno importante di IE che bioaccumulano negli alimenti (Carbone et al., 2006; Giordano et al., 2008) Ipotesi IE con diffusa ed intensa esposizione + capaci di interagire con multipli bersagli dello sviluppo riproduttivo e BEEC PCB: diffusa esposizione con picchi in alcune aree (Brescia) ed in rapporto a dieta (latticini, pesce) Multipli congeneri (209) = multipli bersagli (diossina-simili; metabolismo degli estrogeni; metabolismo di altri xenobiotici)

11 Lo studio effettuato - cellule di corpo cavernoso fetale umano (Un. Firenze). concentrazioni realistiche di esposizione a congeneri di PCB ricavate da studi ISS (es., La Rocca et al., 2008: tessuto adiposo - lipidi ematici sangue) - tre miscele di congeneri PCB (1 diossina simile) sulla base di similitudini struttura attività (possibile effetto additivo) - Approccio tossicogenomico

12 Per ora possiamo dire che (submitted Toxicol Sci) - le concentrazioni realistiche delle tre miscele non causano citotossicità nelle cellule di corpo cavernoso fetale umano - e modulano un numero limitato di geni (meno di 300 per miscela) MA. tutti rilevanti per il programming urogenitale (sviluppo del muscolo liscio, sintesi degli steroidi) - e fondalmente diversi fra le tre miscele (indicando possibili sottogruppi di PCB con effetti additivi fra loro) Se confermati i dati indicherebbero che un'alta esposizione a PCB, influenzata dall'area geografica e dagli stili alimentari, aumenta la suscettibilità dei tessuti urogenitali embrionali all'induzione di malformazioni.

tutti rilevanti per il programming urogenitale (sviluppo del muscolo liscio, sintesi degli steroidi) - e fondalmente diversi fra le tre miscele (indicando possibili

13 IE, ALIMENTAZIONE, MALFORMAZIONI - alcuni IE alterano il metabolismo di alcuni nutrienti, ad es., diossine, bisfenolo, organostannici e acido retinoico - EDC Diet Interactions Database (EDID) Base di dati sulle interazioni fra IE e componenti della dieta. - Accesso dalla Homepage (Baldi & Mantovani, 2008) Ipotesi di lavoro: dosi senza effetto di IE possono interagire con stati di carenza subclinica

dati sulle interazioni fra IE e componenti della dieta. - Accesso dalla Homepage www.iss.

14 Ad es., squilibri (eccessi/carenza) di elementi in traccia essenziali - Carenza secondaria di zinco nell embrione. Ruolo cruciale delle Zn-finger proteine nello sviluppo neurale (Aruga, Mol Cell Neurosci, 2004) ed in generale dello Zn nell'epigenoma - Tipico lo squilibrio alto Cu/basso Zn E'un problema la carenza di Zn in Europa? SI 18% di maschi adulti in Spagna con insufficiente Zn plasmatico (Sanchez et al., J Nutr Biochem, 2009) Alimenti importanti per Zn: carne, cereali integrali Basso contenuto in frutta/verdura, latte

nell'epigenoma - Tipico lo squilibrio alto Cu/basso Zn E'un problema la carenza di Zn in Europa?

15 IE che interagiscono con lo Zn (esempi da EDID) - As inorganico: riduzione dei livelli tessutali di Zn (Molin et al., 2008) - Cadmio: lo Zn ne mitiga gli effetti sulla tiroide (Hammouda et al., 2008); il Cd aumenta i livelli tessutali di Zn e ne altera la distribuzione (Brzoska et al., 2002) - TCDD: aumento della concentrazione epatica di Zn (Nishimura et al., 2001) - PCB: lo Zn ne mitiga gli effetti sulla prostata (Venkataraman et al., 2004) - clorpirifos (nuovo IE che altera il programming neuroendocrino): effetto protettivo dello Zn (Goel et al., 2007)

, 2008); il Cd aumenta i livelli tessutali di Zn e ne altera la distribuzione (Brzoska et al.

16 Il sistema di ricerca italiano si attiva DOCUMENTO ISS (tratto da Workshop 2008) Calamandrei G, La Rocca C, Venerosi Pesciolini A, Mantovani A. (2009) (A cura di) Interferenti endocrini: valutazione e prevenzione dei possibili rischi per la salute umana. Rapporti ISTISAN: 09/18 Temi principali: IE e sicurezza alimentare IE e sviluppo neurocomportamentale Scaricabile in rete da Area Progetti ISS

(2009) (A cura di) Interferenti endocrini: valutazione e prevenzione dei possibili rischi per la salute

17 Progetto PREVIENI , Finanziato da Ministero Ambiente Collaborazione tossicologi-clinici-ambientalisti Esposizione a IE negli ecosistemi e nella popolazione e markers riportabili a disturbi riproduttivi Studio pilota transgenerazionale: biomarcatori di esposizione e di (potenziale) effetto in coppie madre-neonato Gemmazione: metalli potenzialmente tossici nel liquido amniotico (in collaborazione con IRCCS S.Maugeri, PV: submitted to Prenatal Diagnosis)

negli ecosistemi e nella popolazione e markers riportabili a disturbi riproduttivi Studio pilota transgenerazionale:

18 I dati transgenerazionali potranno aiutare a capire meglio una eventuale associazione fra IE con specifici meccanismi (es., tireostatici) e malformazioni

19 Prevenzione traslazionale (from bench to risk assessment) That s all Folks

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