Alcuni nuovi quesiti nella ricerca in psicofarmaco terapia dell'età evolutiva

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1 Convegno: NUOVE PROSPETTIVE NELLA PSICOFARMACOTERAPIA DEI DISTURBI PSICHIATRICI IN NEUROPSICHIATRIA INFANTILE Pavia, 14 novembre 2015 Alcuni nuovi quesiti nella ricerca in psicofarmaco terapia dell'età evolutiva Maurizio Bonati Dipartimento di Salute Pubblica Laboratorio per la Salute Materno Infantile Dichiarazione pubblica sul conflitto di interessi Nome: Maurizio Bonati Ente di appartenenza: IRCCS Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, Milano Impiego nell industria farmaceutica o di altri settori nel corso degli ultimi cinque anni; appartenenza al personale; attività varie (consulenza, etc.); interessi finanziari nel capitale; benefici diretti o indiretti; altri interessi o fatti a beneficio del proprio nucleo familiare: NESSUNO In fede: Maurizio Bonati Pavia, 14 novembre

2 Trattamento disturbo Bipolare Tipo 1 J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 2005;44(3): Schematic representation of the chronology for introduction of medication for the treatment of schizophrenia Millan MJ, et al. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(5): N. children (min-max) RCTs Systematic Reviews/Metaanalysis Clinical Guidelines Evidence-based drugs 1, Clozapine Fortinguerra et al (work in progress) 2

3 Schematic representation of the chronology for introduction of medication for the treatment of anxiety disorders and insomnia Millan MJ, et al. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25(5): N. children (min-max) RCTs Systematic Reviews/Metaanalysis Clinical Guidelines 1, Fortinguerra et al (work in progress) Evidence-based drugs Alprazolam, Buspirone, Risperidone, Venlafaxine Tricyclic antidepressants Licenza di commercializzazione in Italia negli ultimi 16 anni Categoria terapeutica Descrizione principio Anno di immissione in Indicazione pediatrica attivo commercio (SI/NO) Asenapina 2011 No Ziprasidone 2008 Si 10 anni Antipsicotici Aripiprazolo 2008 Si 13 anni; 15 anni Paliperidone 2008 No Quetiapina 2000 Si (legge 648) 12 anni Ansiolitici/ipnotici Dexmedetomidina 2011 No Melatonina 2007 No Stabilizzanti dell umore Topiramato 1999 No Agomelatina 2009 No Fenelzina 2007 No Duloxetina 2004 No Antidepressivi Escitalopram 2003 No Mirtazapina 2003 No Bupropione 2000 No Iperico 2000 No Atomoxetina 2007 Si 6 anni Farmaci per l ADHD Metilfenidato 2007 Si 6 anni Modafinil 2005 No 3

4 Clinical approval of CNS-drugs Kaiser T, Feng G. Nature Medicine 2015;21, Mental disorders: worldwide prevalence Polanczyk GV, et al. JCPP 2015;56:

5 Priority order for drug development in child and adolescent psychiatry by disorder or condition Persico AM, et al. Eur Neuropsychopharmacol Jun 20. pii: S X(15)

6 RCT 18 anni di età e disturbi neuropsichiatrici: farmaco vs non farmaco Clinical Trials.gov ( ) farmaco Dunn AG et al Plos ONE 2013;8(12):e84951 RCT pediatrici e disturbi neuropsichiatrici - Sponsor No profit Solo industria Industria+altro N. RCT Dunn AG et al PLOS ONE 2013;8(12):e

7 RCT pediatrici e disturbi neuropsichiatrici - Gruppo di controllo Altro Farmaco attivo Placebo N. RCT Dunn AG et al Plos ONE 2013;8(12):e84951 Psychiatric diseases moving towards adolescents and children: how much room in there for extrapolation? Is it reasonable to assume that children, when compared to adults, have a similar disease progression? Yes Is it reasonable to assume that children, when compared to adults, havea similarresponseto intervention(mechanism of medicine)? Yes Is it reasonable to assume a similar exposureresponse(er) in children, when compared to adults? No Istherea pharmacodynamicmeasurementthatcan be used to predict efficacy in children? No NO EXTRAPOLATION Conduct pharmacokinetic studies to establish dosingand thensafetyand efficacytrials in children No No Yes Yes NO EXTRAPOLATION Conduct pharmacokinetic studies to establish dosingand thensafetyand efficacytrials in children EFFICACY EXTRAPOLATION Conduct pharmacokinetic studies in children which are designed to achieve exposure (normally, plasma levels) similarto adults, and then conduct safety at the calculated dose PARTIAL EFFICACY EXTRAPOLATION Conduct pharmacokinetic/pharmaco-dynamic (PK/PD) studies to establish exposure-response (ER) in children for the PD measurement, conduct PK studies to achieve terget concentrations based on ER and then conduct safety trials at the calculated dose Algorithm for determining need for conducting paediatric studies considering the possibility of extrapolating from adults De Andres-Trelles F. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(7):

8 Prescrizione di psicofarmaci in età pediatrica in Italia (prevalenza per residenti) 0-5 anni 6-11 anni anni 0-17 anni Farmaco prev Farmaco prev Farmaco prev Farmaco prev Trazodone 0,3 Risperidone 3,3 Sertralina 8,8 Risperidone 3,7 Risperidone 0,2 Metilfenidato 2,1 Risperidone 7,7 Sertralina 3,2 Escitalopram 0,2 Sertralina 1,0 Fluoxetina 3,4 Metilfenidato 1,3 Citalopram 0,2 Atomoxetina 0,6 Paroxetina 3,3 Fluoxetina 1,2 Sertralina 0,1 Periciazina 0,4 Escitalopram 2,3 Paroxetina 1,2 Venlafaxina 0,1 Pimozide 0,4 Aripiprazolo 2,2 Amitriptilina 0,8 Duloxetina 0,1 Amitriptilina 0,3 Citalopram 1,8 Escitalopram 0,7 Paroxetina 0,1 Aripiprazolo 0,2 Metilfenidato 1,6 Aripiprazolo 0,7 Periciazina 0,1 Aloperidolo 0,2 Olanzapina 1,2 Citalopram 0,6 Quetiapina <0,05 Clorpromazina 0,2 Atomoxetina 0,7 Olanzapina 0,4 Piovani D et al, Eur Child Adolesc Psychiatry May 28. [Epub ahead of print] Clavenna A, et al. BMC Pediatrics 2011;11:40 8

9 Posizione regolatoria dei farmaci antidepressivi SSRI Age range (yrs) in RCT Citalopram nl nl nl 5 Desipramina nm nm nl 5 Escitalopram nl nl 12yrs 6 Fluoxetina 8yrs nl MDD; >8yrs OCD 8yrs MDD; 7yrs OCD 5 Fluvoxamina nl MDD; 8yrs OCD >8yrs nl MDD; 8yrs OCD 6 Mirtazapina nl nl nl 7 Paroxetina nl nl nl 7 Sertralina nl MDD; 6yrs OCD 6yrs nl MDD; 6yrs OCD 5 Fortinguerra F. et al (personal communication) Risperidone RCT: uso off label Indicazione Età (anni) N. bambini Dose (mg/die) Durata Esito ,5-1 6 mesi risperidone > placebo ,5-3,5 24 sett. risperidone > placebo ,2 risperidone > placebo 8 sett. 27 0,01-0,06 mg/kg risperidone > placebo 65 0,5-3,5 2 sett. risperidone > placebo Autismo 49 0,5-2,5 8 sett. risperidone > placebo ,8 risperidone > placebo 6 mesi 12 0,5-1,5 risperidone > placebo , sett. risperidone > aloperidolo 8,8 49 1,8 risperidone > placebo 8 sett ,25-3 risperidone = aloperidolo ,65-3,35 risperidone > placebo Sindrome di Tourette sett. risperidone > pimozide 9 1,5 risperidone = clonidina 8 sett. Disturbo ,25-1 risperidone > litio/valproato bipolare ,5-6 3 sett. risperidone > placebo Schizzofrenia ,5-5 risperidone = clorpromazina ,5-6 molindone = risperidone = 8 sett. olanzapina ,8-5,2 olanzapina > risperidone > aloperidolo sett. risperidone > placebo 9

10 15/12/2015 Towards a classification of biomarkers of neuropsychiatric disease: from encompass to compass Davis J, Maes M, Andreazza A, McGrath J J, Tye SJ, Berk M. Molecular Psychiatry 2015, 20: Schematic representation of relevant intracellular pathways of D3 receptor-dependent structural plasticity in dopaminergic neurons Merlo-Pich E, Collo G. Eur Neuropsychopharmacol 2015;25:

11 Autism, DRD3 and genetic findings Chromosomal microarray analysis studies Shuvarikov et al. (2013) Wiśniowiecka-Kowalnik et al. (2013) SNP association studies Toma et al. (2013) Staal et al. (2012) De Krom et al. (2009) 9 subjects with de novo deletions of 3q13.2- q ASD patients included one patient with de novo del3q13.2q autistic patients 350 controls 91 ASD patients with rs genotype AA 66% AG 29% GG 5%. 144 ASD patients (Dutch) 404 controls(dutch) 128 ASD patients (UK) 124 controls (UK) Autism spectrum disorders in 3/9 subjects 3q13.2q13.31 patient presented Atypical autism rs (DRD3) associated with ASD AA variant rs associated with increased sameness rs (DRD3) associated with ASD Staal WG. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25: Semantica C A R D I O L O G I A Fattori di rischio Politerapia Esito N E U R O P S I C H I A T R I A Multidimensionalità, multiassialità Terapia multimodale Assessment 11

12 Valutazione pre-trattamento e monitoraggio/antipsicotici (Linee guida NICE, 2013) Valutazione pre-trattamento Monitoraggio settimanale per le prime 6 settimane Monitoraggio a 3 mesi Monitoraggio successivo ogni 6 mesi Peso X X X X Altezza X X Circonferenza vita e fianchi X X Frequenza X X X Pressione X X X Glicemia a digiuno X X X HbA 1c X X X Profilo lipidico X X X Prolattinemia X X X Disordini del movimento (sintomi extrapiramidali, acatisia, distonia e discinesia tardiva) ECG Efficacia Effetti avversi Aderenza X X Monitoraggio regolare durante il trattamento, specialmente durante la titolazione X X X X Quadro sinottico del Registro ADHD Lombardo (al ) INGRESSO TERAPIA ALLA DIAGNOSI GIA IN CARICO 455 NUOVI ACCESSI 2780 PSICOLOGICA 1411 FARMACOLOGICA 38 PSICOLOGICA E FARMACOLOGICA 216 ASSEGNATA ,3% dei pazienti in terapia farmacologica IN ATTESA DI TERAPIA 47 USCITI 19 12

13 Trattamento farmacologico nei Centri di Riferimento ADHD Lombardi T N U Q B F P R C E L M A D G H O I 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% Farmaco Altro Millan MJ, Goodwin GM, Meyer-Lindenberg A, Ögren SO Learning from the past and looking to the future: Emerging perspectives for improving the treatment of psychiatric disorders European Neuropsychopharmacology 2015;25: Arango C Present and future of developmental neuropsychopharmacology European Neuropsychopharmacology 2015;25:

14 ME-TOO ME-BETTER 14