Approfondimento sui dati di real world evidence disponibili sulla terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale.

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1 Facciamo il punto sulla terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale Quale farmaco scegliere? Quali soluzioni nei pazienti anziani ed in quelli ischemici? Cosa devo sapere sui (DOAC): il nuovo standard della terapia anticoagulante orale Approfondimento sui dati di real world evidence disponibili sulla terapia anticoagulante nella fibrillazione atriale Di Mauro Pisano Background Come è noto, i trials randomizzati non riflettono in maniera corretta la realtà clinica Lo scenario di un RCT prevede specifici criteri di inclusione e di esclusione e un rigido protocollo da seguire nel follow-up, situazioni che difficilmente si verificano nella pratica clinica quotidiana Una volta raggiunta l approvazione, il nuovo trattamento diventa disponibile per una larga parte della popolazione che, appunto, presenta spesso caratteristiche differenti rispetto a quella studiata nei trials Quindi questi dati provenienti dal (RWE) riflettono un mondo assai differente da quello dei trials clinici randomizzati Questi dati sono complementari a quelli prodotti dai trials e forniscono delle informazioni in grado di valutarne l efficacia e la sicurezza nella popolazione generale In effetti i registri e gli studi che forniscono i dati della RWE hanno delle caratteristiche differenti rispetto ai trials registrativi: follow-up di maggiore durata, regimi di trattamento diversi, assunzione di terapie concomitanti, pazienti con età estreme e comorbidità rilevanti Esiste una scala crescente che valuta il rango statistico (e quindi la qualità del dato) di uno studio, che va sempre considerata Occorre evidenziare, per quanto detto in precedenza, che le informazioni che derivano dai RWE sono essenziali per confermare i dati di efficacia e sicurezza a lungo termine e controllare le tendenze in termini di e dati di La difficoltà nel valutare correttamente RCT e RWE è particolarmente dibattuta in questi ultimi anni In effetti, nell'ultimo decennio, lo scenario clinico e terapeutico della gestione della fibrillazione atriale (FA) e delle sue complicanze tromboemboliche è radicalmente mutato Questa nuova stratificazione del rischio, peraltro ancora da ottimizzare, è coincisa con l avvento degli anticoagulanti diretti (DOAC) che offrono indubbiamente un grosso vantaggio in termini di efficacia, sicurezza e convenienza Qualche anno dopo la pubblicazione degli RCT sui DOAC, sono stati avviati diversi registri nazionali e mondiali per valutare se i risultati degli RCT fossero applicabili nella pratica clinica quotidiana

2 I quattro farmaci, Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban ed Edoxaban, hanno dimostrato una riduzione dell endpoint ictus ed embolia sistemica del 19% rispetto al Warfarin (W) con un risultato trainato soprattutto dalla netta riduzione delle emorragie intracraniche e dell ictus emorragico, ridotti del 51% rispetto a W I DOAC, inoltre, valutati complessivamente, hanno ridotto del 14% i sanguinamenti maggiori extracranici Questo punto va evidenziato in quanto erano presenti delle differenze nei quattro studi Apixaban era il farmaco che si comportava meglio con una riduzione del 29% dei sanguinamenti maggiori, seguito da Dabigatran alla dose di 110 mg, che riduceva i sanguinamenti del 20% come anche Edoxaban nel braccio 60 mg Nessuna differenza con Dabigatran 150 mg e Rivaroxaban rispetto al W Comunque, come è noto, non è possibile fare delle comparazioni dirette in quanto questo presupporrebbe una identità, nei quattro RCT, in termini di profilo di rischio cardioembolico ed emorragico e nella definizione degli endpoints (in particolare le definizioni di bleeding) Questa eterogeneità degli studi compromette la possibilità di fare paragoni tra i risultati dei quattro DOAC Ad esempio, la definizione di sanguinamento maggiore e minore nell ARISTOTLE tendeva a sottostimare i sanguinamenti rispetto agli altri tre studi in quanto la definizione, per protocollo, prevedeva il raggiungimento dell endopoint con dei criteri più restrittivi rispetto alle definizioni utilizzate negli altri tre RCT (chiaramente questo era valido in entrambi i bracci dello studio, il che salvaguarda il risultato complessivo dell Apixaban in termini di safety) Questo articolo non ha la pretesa, di aggiungere niente di nuovo a quanto è noto e facilmente reperibile in letteratura Ha invece lo scopo di stimolare in maniera costruttiva ed equilibrata una discussione virtuale sui DOAC che possa sviscerare delle questioni aperte che comunque avranno una soluzione solo quando saranno disponibili dati definitivi provenienti dai registri prospettici I registri Anche nel caso dei registri abbiamo una notevole eterogeneità 1 Registri nazionali (Svedese e Danese) Sono database real-time dove ogni paziente arruolato viene seguito con un preciso follow-up dove vengono riportate variabili cliniche e demografiche e viene segnalata in maniera rigorosa la causa della eventuale morte 2 Registri internazionali promossi da Società scientifiche come ad esempio l EORP-AF, avviato dalla Società Europea di Cardiologia (ESC) 3 Registri sponsorizzati da aziende operanti nel settore: GLORIA-AF, GARFIELD-AF e PREFER-AF 4 Registri che includono dati ambulatoriali (ORBIT-AF) 5 Registri prospettici (XANTUS) 6 Registri amministrativi retrospettivi I dati RWE provengono soprattutto da database assicurativi e, come detto, riflettono quanto accade realmente nella pratica clinica quotidiana La grande utilità dei dati

3 provenienti dalla RWE consiste quindi nel fornire al medico, ai pazienti e anche ai responsabili della spesa sanitaria, la conferma della bontà del nuovo trattamento che può essere prescritto non solo nel subset ristretto degli RCT ma anche in larga scala Ci sono una serie di importanti limitazioni da considerare quando analizziamo i dati della RWE Alcuni di questi limiti possono essere subdoli o difficili da valutare se ci si basa solo sulle caratteristiche cliniche e demografiche Per correggere questi difetti di base e rendere bilanciati i dati, sono necessarie delle correzioni che comunque lasciano dei residui confondenti Nei database amministrativi relativi alle assicurazioni sanitarie vengono inclusi pazienti con profili di rischio molto diversi Quindi se si intende fare un analisi comparativa equa, è necessaria una corrispondenza rigorosa tra i gruppi di pazienti sottoposti ai trattamenti Ad esempio, nello studio A comparison of the safety and effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system, condotto sui veterani americani, che confrontava il W contro il Dabigatran, quest ultimo veniva prescritto più frequentemente ai pazienti più giovani e con meno comorbidità rispetto al W, svelando quindi un pattern prescrittivo che costituisce un dato confondente che va corretto nell analisi statistica Negli RWE, inoltre, c è una effettiva incapacità nel controllare l assunzione concomitante di farmaci, le misurazioni precise di variabili cliniche che potrebbero influenzare l esito finale di una data situazione clinica A questo proposito vanno evidenziate soprattutto due variabili: il TTR come misura della corretta anticoagulazione con assunzione di W e soprattutto la velocità di filtrazione glomerulare renale (GFR), indicatore della funzione renale, Inoltre, le differenze, per quanto riguarda gli endpoints che normalmente vengono misurati, tra i vari DOAC, sono minime Lo strumento statistico che viene utilizzato per equilibrare due popolazioni differenti è il Questo in quanto i dati che risultano dai database sanitari (esempio: Medicare) provengono da survey o da dati amministrativi Negli RCT la randomizzazione garantisce che tutti i pazienti abbiano uguale probabilità di ricevere lo stesso trattamento, quindi i pazienti vengono scelti in maniera uniforme e bilanciata per quanto riguarda sesso, età, condizioni socio-economiche, presenza di condizioni croniche e via dicendo Grazie al processo di randomizzazione è possibile stimare l effetto medio del trattamento Nei dati osservati e non generati da un processo di randomizzazione, le caratteristiche basali dei gruppi analizzati possono essere completamente sbilanciate In un recente studio retrospettivo che valutava gli eventi tra gruppi di pazienti che assumevano una bassa dose di Apixaban, Rivaroxaban o Dabigatran, i pazienti trattati con Apixaban avevano un rischio tromboembolico decisamente più elevato rispetto agli altri due È stato pertanto necessario bilanciare i dati con il propensity score per avere tre gruppi di popolazioni con lo stesso profilo di rischio Registri internazionali sponsorizzati dalle aziende Anche in questi registri abbiamo notevoli differenze che potrebbero avere un ruolo rilevante qualora, in futuro, si dovessero confrontare i dati di efficacia e sicurezza dei diversi DOAC

4 Ad esempio, alcuni criteri di inclusione sono differenti Nel GLORIA-AF e nel GARFIELD-AF, è previsto l arruolamento solo per le FA di nuova insorgenza (<6 settimane per GARFIELD-AF e <3 mesi per GLORIA-AF) Nel PREFER-AF il limite è <12 mesi con aritmia rilevata anche tramite interrogazione di un device PREFER-AF ORBIT-AF permettono anche l arruolamento di pazienti con FA valvolare, mentre per GARFIELD-AF non è previsto l uso di scores di rischio Il fatto che alcuni di questi studi prevedano diverse fasi di arruolamento, permette loro di rilevare l impatto che i DOAC hanno avuto nella gestione dei pazienti con fibrillazione atriale Ad esempio l analisi dei dati del GLORIA-AF dimostra come almeno l 85% dei pazienti ha un CHADSVASC 2; che è in riduzione la quota dei pazienti non trattati grazie all uso crescente dei DOAC; che in alcune regioni del pianeta rimane alto il numero di pazienti non trattati (Asia), inoltre, nel particolare caso del dabigatran, è stato rilevato che in due anni di follow-up si è avuto una bassa incidenza di sanguinamenti maggiori (11%) e di ictus (06 % annuo) Figura 1 Figura 1 - Il registro GLORIA-AF Evidenziati, in particolare, i tassi annui di stroke e di sanguinamenti maggiori Registri non sponsorizzati EORP-AF (Europa, ESC) PINNACLE (USA, America College of Cardiology) J-RHYTHM Registry (Giappone) Sono registri che hanno arruolato pazienti prevalentemente in era pre-doac e hanno dimostrato bassi tassi di anticoagulazione e pratiche scorrette come la sospensione della terapia dopo l assenza di recidive cliniche o la tendenza (nota) alla terapia con antiaggreganti nei pazienti ad elevato rischio con una quota rilevante di pazienti anticoagulati con CHADS=0 Fondamentalmente sono stati superati dai registri sponsorizzati

5 Registri Prospettici XANTUS (Figura 2) È uno studio prospettico osservazionale che ha arruolato 6784 pazienti con una età media 715 anni e un CHADS2 score medio =2, condotto con lo scopo di valutare la sicurezza nel mondo reale di Rivaroxaban Il 10% dei pazienti aveva l indicazione alla bassa dose di Rivaroxaban per la presenza di un GFR < 50 ml/min Fondamentalmente il valore dello studio, che va considerato di alto rango statistico, è dato dalla conferma che il dato di safety legato all incidenza di sanguinamenti è correlato con il profilo di rischio del paziente Questo fatto ha delle notevoli implicazioni e potrebbe spiegare il motivo per cui nel ROCKET-AF, trial caratterizzato da una popolazione con una CHADS decisamente più elevato rispetto al RELY e ARISTOTLE, fosse presente un tasso di sanguinamento maggiore XANTUS ha anche dimostrato che l 80% dei pazienti ha mantenuto nel tempo il trattamento con Rivaroxaban con la conseguente conoscenza del trattamento in uso Ma, come detto in precedenza, l elevato rango statistico garantisce la qualità del dato e quindi anche l efficacia e la sicurezza del trattamento, Figura 2 - Profilo di rischio/beneficio di Rivaroxaban nella fibrillazione atriale nello XANTUS e nel ROCKET-AF ES, embolia sistemica; GI, gastrointestinale; ICH, emorragia intracranica

6 J-ROCKET AF study Studio clinico randomizzato di fase III giapponese Rivaroxaban a bassa dose (15 mg) vs W, punteggio CHADS medio = 325 L incidenza annua di sanguinamenti maggiori è del 3%, peggio rispetto allo Xantus, dove la maggior parte dei pazienti assumeva una dose di 20 mg ma aveva un profilo di rischio inferiore rispetto ai pz arruolati nel J-ROCKET Questo dato conferma ancora una volta che il sanguinamento dei pazienti dipende dalla fragilità degli stessi Figura 3 - J-ROCKET I sanguinamenti maggiori correlano con il profilo di rischio dei pazienti e sono coerenti con lo studio ROCKET-AF e lo XANTUS PRBC= Unità di sangue intero Il registro di Dresda, è un registro prospettico e osservazionale condotto in Germania Lo scopo era quello di valutare i pattern di trattamento, l efficacia e la sicurezza nel contesto di un real world gestito da un network di medici di base I pazienti arruolati con Rivaroxaban erano 1204 La media del follow-up era di 792 giorni; gli endpoints erano TIA/ictus/embolia sistemica Nella Figura 4 sono riportati i dati di efficacia e di safety confrontati con quelli del ROCKET-AF Figura 4 - Registro DRESDA Endpoints di efficacia e sicurezza in confronto con il ROCKET-AF

7 Studi retrospettivi UNITED STATES DEPARTEMENT OF DEFENSE POST-MARKETING SAFETY SURVEILLANCE STUDY (US DOD PMSS) Studio osservazionale che ha valutato i sanguinamenti maggiori e minori, ICH, fatali e gastrointestinale (GI) su dei dati provenienti da una casistica di pazienti trattati con Rivaroxaban con un follow up di 455 giorni Pur con dei limiti legati all analisi retrospettiva, e in particolare alla difficoltà di abbinare il nesso causale tra esposizione al farmaco e sanguinamento, e alla diversa definizione dei sanguinamenti tra ROCKET-AF e studio in esame, viene confermata la coerenza della correlazione tra altro profilo di rischio (inteso come CHADS) e rischio di sanguinamento Figura - 5 Sanguinamenti e profilo di rischio Real-Life Evidence of stroke prevention in patients with atrial Fibrillation-The RELIEFstudy Analisi retrospettiva tedesca basata da dati provenienti dalle cartelle cliniche elettroniche di 2078 pazienti con FA, inclusi nell IMS Disease Analyzer database che assumevano Rivaroxaban o W come pazienti naive Lo scopo è stato confrontare Rivaroxaban vs W L endpoint è un combinato di TIA, ictus, infarto del miocardio, emorragia intracranica comprese le subaracnoidee (quest ultimo, dato alquanto anomalo in quanto non valutato negli altri studi) L incidenza dell endpoint primario è stata significativamente inferiore nel gruppo Rivaroxaban (vedi Figura 6) In questo caso le due popolazioni studiate sono state confrontate tramite il propensity score Lo studio ha comunque il grosso limite dell endpoint combinato in quanto il risultato a favore del R è comunque chiaramente influenzato dalla riduzione della ICH presente con il trattamento di ogni DOAC vs W Figura 6 - Sanguinamenti nello studio RELIEF

8 Real-World evidence of stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation in the United States: the REVISIT-US Study, analisi retrospettiva del database assicurativo US Truven Health MarketScan Dati che provengono da un database misto comprendenti pazienti americani con FA Lo scopo era la validazione dei dati di efficacia dei DOAC vs W in un contesto di real world valutando il rapporto rischio-beneficio Sono stati valutati pz con CHA2DS2-VASc basale 2 includendo pazienti in terapia con Apixaban, Dabigatran, Rivaroxaban e Warfarin che avessero assunto il farmaco per almeno tre mesi continuativamente Endpoint: incidenza di ictus ischemico ed emorragia intracranica Venivano confrontati a gruppi paralleli i tre DOAC vs W I gruppi venivano resi omogenei tramite il propensity score Pazienti: vs vs 4083 Figura 7 - REVISIT-US Efficacia e sicurezza di Rivaroxaban e Apixaban Il dato più importante dello studio è la tendenza verso un eccesso di ictus dimostrata dall Apixaban, ma vanno rilevate alcune particolarità che limitano il valore del REVISIT-US (Figura 7) 1 Lo studio è retrospettivo e quindi gravato dai limiti di questa metodica d analisi 2 Vengono esclusi dallo studio i pazienti ad alto rischio (es: precedenti TIA/ictus) che sono una grossa fetta dei pazienti che si incontrano nella pratica quotidiana 3 Breve follow up non ben specificato 4 Differenza numerica del campione, soprattutto tra Rivaroxaban e Apixaban 5 Il 156% dei pazienti del gruppo Apixaban assumeva la bassa dose (25 mg) Non viene segnalato se la dose fosse off label o correttamente assegnata Questo potrebbe essere un dato importante in quanto i registri internazionali prospettici (GLORIA-AF, ORBIT-AF, etc) evidenziano un eccesso di utilizzo della bassa dose di Apixaban (sino a 8 volte la percentuale di utilizzo nell ARISTOTLE che era del 4%) Pertanto è probabile che la dose relativamente elevata (156%) utilizzata nel REVISIT-US fosse correttamente assegnata in quanto coerente con quanto ci si potrebbe ragionevolmente attendere nella realtà, e potrebbe essere presa in considerazione l ipotesi che un utilizzo eccessivo e improprio della bassa dose di Apixaban possa associarsi ad un eccesso di ictus che comunque, nello studio in esame non era statisticamente significativo Effectiveness and Safety of Dabigratan, Rivaroxaban and Apixaban Versus Warfarin in Non valvular Atrial Fibrillation (X Yao, Mayo Clinic) Analisi retrospettiva condotta su dati amministrativi di pazienti che afferiscono ad un sistema assicurativo americano privato (OptumLabs Data Warehouse) e pubblico (Medicare)

9 Partendo da questi dati sono stati formati quattro gruppi di pazienti in trattamento con i tre DOAC disponibili (mancava l Edoxaban, che in effetti ha pochi dati di real world essendo l ultimo anticoagulante diretto ad essere presentato sul mercato) e il W I confronti sono stati fatti a gruppi paralleli con tre bracci separati Ogni braccio comprendeva DOAC specifico vs W Il gruppo Apixaban era composto da 7695 pazienti; quello Dabigatran da pazienti e il gruppo Rivaroxaban da pazienti I gruppi sono stati bilanciati tramite propensity score Valutando i dati, Apixaban è associato ad un migliore profilo di efficacia e sicurezza rispetto a W; Dabigatran mostra simile efficacia e migliore sicurezza mentre Rivaroxaban ha risultati simili a W Sorprendentemente, analizzando i tre bracci W (e quindi i tre gruppi W differenti), il gruppo dove il W ha un peggior risultato è quello Apixaban vs W (Figure 8-9) Pertanto essendo questa un analisi indiretta (DOAC vs W) il risultato finale sembra trainato non tanto da una differenza nella riduzione degli eventi di efficacy e safety nei bracci DOAC quanto a una netta riduzione degli eventi nel braccio W che si confronta con Apixaban Inoltre la casistica proviene da un database assicurativo in larga parte privato; sono inseriti pazienti naive e non; e infine, come in tutti i database amministrativi non è possibile rilevare scrupolosamente le variazioni del GFR In conclusione, va evidenziato che ormai, nell ambito dei limiti già sottolineati insiti nei database retrospettivi, per evitare ulteriori passaggi confondenti (come in questo caso), Nei database americani, infatti, non è previsto il dosaggio di Dabigatran da 110 mg disponibile invece nel nostro continente

10 Figure Eccesso di eventi ischemici ed emorragici (%) nel gruppo W vs Apixaban rispetto ai gruppi W contro i restanti DOAC Comparative effectiveness and safety of non-vitamin K antagonist oral anticogulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity wighthened nationwide cohort study (DANISH) Alcuni dati di questo registro erano stati pubblicati in precedenza nel 2013, dimostrando la sicurezza del Dabigatran nel mondo reale In pratica lo studio aveva confermato quelli del Mini-Sentinel (registro retrospettivo americano basato su dati amministrativi) che aveva evidenziato la riduzione dei sanguinamenti intracranici rispetto a W e anche, inaspettatamente, la riduzione del bleeding gastroenterico I primi dati retrospettivi erano stati necessari dopo i primi warnings americani sulla presunta mancanza di sicurezza del Dabigatran, che si erano susseguiti subito dopo la commercializzazione del farmaco Nel 2016 sono stati pubblicati i dati di una coorte di pz che afferivano a tre registri Danesi (Danish Registry) Il numero dei pazienti era di 61678; CHA2DS2-VASc score medio =27; naive all anticoagulazione I pazienti assumevano W per il 57%; 21% Dabigatran 150 mg bid; 12% Rivaroxaban 20 mg/die e 10% Apixaban 5 mg bid Sono stati scelti gli alti dosaggi per avere una casistica omogenea, escludendo così pazienti ultra-anziani e con comorbidità che, invece, sono stati valutati successivamente in un analisi, sempre retrospettiva, recentemente pubblicata In un follow-up medio di quasi 2 anni, Dabigatran e Apixaban sono risultati sovrapponibili a W per la prevenzione dell ictus ischemico e delle embolie sistemiche; Rivaroxaban ne ha determinato una minore incidenza Per quanto riguarda il rischio di sanguinamento e morte, Apixaban e Dabigatran sono risultati più sicuri rispetto a W Vanno segnalate alcune caratteristiche di questo registro: anche se, come i tutti i registri retrospettivi di questo genere, è difficile avere dei dati clinici come GFR e TTR, (Figure10-11)

11 Figura 10 - Registro danese: Efficacia dei tre DOAC in esame Figura 11 - Sicurezza dei tre DOAC in esame Effectiveness and safety of reduced doses non-vitaminl K antagonist oral anticoagulants and warfarin in patients with atrial fibrillation: propensity weighted natonwide chort study (DANISH) pazienti sono stati analizzati in questo database I dati provengono dal Danish Registry e confrontano W contro Apixaban, Rivaroxaban e Dabigatran somministrati a bassa dose Va evidenziato come anche questo sia un dato retrospettivo e pertanto va valutato sotto questa luce, cioè con tutte le limitazioni insite in questo metodo d analisi statistica Lo studio, come peraltro il precedente studio retrospettivo sul confronto con i DOAC ad alta dose, è accurato e i gruppi sono stati bilanciati con il propensity score La sensitivity analyses ha previsto anche un gruppo dove veniva posta l indicazione per la bassa dose per tutti i DOAC In questo gruppo rientravano tutti i pz con un età >80 anni con patologia renale, non end-stage ma potenzialmente evolutiva (indication for dose reduction) (Figure 12-14) I dati sono stati analizzati a 12 e 30 mesi I risultati associano Apixaban a bassa dose ad un trend verso un eccesso di ictus ed embolia sistemica; Rivaroxaban e Dabigatran a bassa dose ad un trend verso una riduzione di ictus e embolia sistemica; la frequenza di bleeding era significativamente più bassa con Dabigatran

12 Figura 12 - Efficacia dei tre DOAC a bassa dose La tendenza all eccesso di ictus rimane invariata sia nella corte generale (entire cohort) sia nel gruppo con corretta indicazione alla bassa dose (indication for reduced dose) Vedi testo Figure 13 e 12 - Sicurezza dei tre DOAC a bassa dose

13 Figura 14 - Rischio di eventi nell uso off-label dei DOAC Il registro ORBIT-AF I registri Medicare Strok, Bleeding and Mortality Risks in Elderly Medicare Beneficiaries Treated with Dabigratan or Rivaroxaban for Nonvalvular Atrial Fibrillation I dati di pazienti afferenti al sistema americano Medicare sono stati analizzati in questo studio che prevedeva in confronto diretto tra Rivaroxaban 20 mg e Dabigatran 150 mg somministrato per ridurre il rischio di ictus in pazienti con FA Escluse altre indicazioni diverse da questa (embolia polmonare) La definizione degli outcomes rilevata dai codici ICD-9 è stata eseguita tramite un algoritmo che ha dimostrato un valore predittivo positivo (quindi un accuratezza nella correlazione tra diagnosi di outcome e compilazione dell ICD-9) che variava dall 86% al 97% I pazienti avevano un età >65 anni e sono stati seguiti per con un follow-up relativamente breve, 4 mesi I gruppi sono stati bilanciati con il propensity score Sono stati esclusi dati di pazienti provenienti da assicurazioni private I risultati, anche in questo caso, vanno valutati in modo ragionevolmente critico in quanto scaturiti da uno studio retrospettivo con tutti i limiti intrinseci dei quali si è già discusso Con questa riserva quest analisi associa Rivaroxaban 20 mg a una riduzione del rischio di ictus ed embolia sistemica nei confronti di Dabigatran 150 mg, ma anche ad un eccesso di sanguinamento totale, gastrointestinale e mortalità (Figura 15 A-D)

14 Figura 15 A-D - Endpoints di Rivaroxaban e Dabigatran ad alta dose Comparing Stroke and Bleding with Rivaroxaban and Dabigratan in Atrial Fibrillation: Analysis of the US Medicare Part D Data Questo è un secondo studio retrospettivo, simile al precedente per quanto riguarda la fonte dei dati e il disegno dello studio L obiettivo era valutare Rivaroxaban contro Dabigatran in entrambi le dosi (20 mg vs 150 mg e 15 mg vs 75 mg) Lo studio includeva 7322 pazienti che assumevano Dabigatran 150 mg, 5799 pazienti che assumevano Rivaroxaban 20 mg, 1818 assumevano Dabigatran 75 mg, e 2568 erano trattati con Rivaroxaban 15 mg Il follow-up di era di circa 12 mesi Anche in quest analisi retrospettiva, Rivaroxaban era associata ad un eccesso di eventi tromboembolici (eccetto che per stroke ischemico), di sanguinamento e morte rispetto a Dabigatran (Figura 16)

15 Figura 16 - Endpoints di efficacia e sicurezza di Rivaroxaban e Dabigatran Conclusioni Innanzi tutto va ricordato che i RWE nascono per confermare su larga scala quanto emerso dagli RCT Va evidenziato che le differenze negli eventi sia di efficacy che di safety tra i DOAC negli RCT sono minime; Si potrebbe comunque obiettare che questo errore teorico possa essere diluito in un analisi con un campione molto ampio come nel caso del Medicare Alcuni quesiti rimangono ragionevolmente aperti Ad esempio, tenendo presente che la dose ridotta di Apixaban è largamente la meno studiata dei quattro DOAC, l eccesso di utilizzo della bassa dose di Apixaban è realmente associata ad una tendenza verso l eccesso di ictus? Se, per ipotesi, questo fosse realmente vero, il dato è da imputare ad una prescrizione off label da parte dei medici che hanno percepito in maniera non corretta gli insegnamenti degli RCT o siamo davanti ad un sotto-dosaggio intrinseco del farmaco? La tendenza al sanguinamento che emerge dai dati RWE con il trattamento con Rivaroxaban è solo frutto di un errore statistico sistematico? E le ottime performances del Dabigatran negli studi retrospettivi sono davvero solo legate al pattern prescrittivo?

16 Ci aiuteranno i prossimi RWE di Apixaban e di Edoxaban o dovremo aspettare i dati dei registri prospettici internazionali? Probabilmente questi ultimi ci permetteranno di stilare non una classifica tra i DOAC ma una ulteriore possibilità per ritagliare la terapia più corretta nei diversi sottogruppi di pazienti Bibliografia essenziale 1 Freedman B, Lip GY "Unreal world" or "real world" data in oral anticoagulant treatment of atrial fibrillation Thromb Haemost 2016;116: Villines TC, Schnee J, Fraeman K, et al A comparison of the safety enf effectiveness of dabigatran and warfarin in non-valvular atrial fibrillation patients in a large healthcare system Thromb Haemost 2015; 114: Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of nonvitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Position paper ANMCO G Ital Cardiol 2016;17(9 Suppl 1):3S-28S 5 Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a metaanalysis of randomised trials Lancet 2014; 383: Lip Current Medical Res 2016 VOL 32, NO 12, Potpara Thromb Haemost 2015; 114: Mazurek The American Journal of Medicine (2017) 130, Larsen BMJ 2016;353: i Huismann J Am Coll Cardiol 2017; 69: Camm Xantus EHJ Hori Circ J 2012; 76: Tamayo Clin Cardiol 38, 2, (2015) 14 Beyer Westendorf Blood 2014;124(6): Yao J Am Heart Assoc Nielsen BMJ 2017;356:j Hernandez Am J Cardiovasc Drugs Graham JAMA Intern Med 2016