PRODUZIONE DI FORME FARMACEUTICHE SEMISOLIDE. Chiara Piacenza INTENDIS MANUFACTURING SpA

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1 PRODUZIONE DI FORME FARMACEUTICHE SEMISOLIDE Chiara Piacenza INTENDIS MANUFACTURING SpA

2 Produzione di forme farmaceutiche semisolide Contenuti 1 Fabbricazione prodotto intermedio (metodi+ parametri critici+controlli in processo) 2 Processo di confezionamento (metodo+ parametri critici+controlli in processo) 3 Produzione: riferimenti normativi Pagina: 2

3 Produzione di forme farmaceutiche semisolide Caratteristiche fondamentali processo produttivo: Qualità Riproducibilità (convalida) Economicità Pagina: 3

4 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) Fabbricazione del prodotto intermedio ( prodotto sfuso ): A. Scala operativa B. Tipologia di semisolido Pagina: 4

5 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) A. Scala operativa S C A L E U P Laboratorio: Pilota: non viene necessariamente simulata la scala industriale Dimensione tipica: 100 g 5 kg viene simulata su scala ridotta la realtà industriale Dimensione tipica: 5 kg 100 kg (1/10 dim.industriale) S C A L E D O W N Industriale: produzione secondo GMP destinata al commercio con dimensioni convalidate e dichiarate all Autorità Sanitaria Dimensione tipica: 100 kg 2000 kg Pagina: 5

6 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) B. Tipologia di semisolido 2.1 Unguenti idrofobi 2.2 Creme idrofile (O/A) 2.3 Creme idrofobe (A/O) 2.4 Gel idrofili (principio attivo in sospensione) (principio attivo in soluzione) Pagina: 6

7 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) 2.1 Unguenti idrofobi Principio attivo in sospensione Principio attivo in soluzione Fusione grassi solidi Fusione grassi solidi Filtrazione Miscelazione Filtrazione Miscelazione Principio attivo non termolabile a secco o in soluzione Raffreddamento Omogeneizzazione Principio attivo a secco o in sospensione Raffreddamento Miscelazione Principio attivo termolabile in soluzione Scarico/Confezionamento Scarico/Confezionamento Pagina: 7

8 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) 2.2 e 2.3 Creme idrofile e idrofobe Principio attivo in sospensione Principio attivo in soluzione FASE OLEOSA FASE OLEOSA Fusione grassi solidi FASE ACQUOSA Fusione grassi solidi FASE ACQUOSA Filtrazione Filtrazione Filtrazione Filtrazione Miscelazione Miscelazione Principio attivo liposolubile Miscelazione Principio attivo idrosolubile Miscelazione Miscelazione/omogeneizzazione a caldo (60-80 C) Raffreddamento Omogeneizzazione Scarico Principio attivo a secco o in sospensione Miscelazione ed omogeneizzazione a caldo (60-80 C) Raffreddamento Miscelazione Scarico Principio attivo termolabile solubile nella fase esterna Pagina: 8

9 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) 2.4 Gel idrofili Principio attivo in sospensione Preparazione soluzione Principio attivo in soluzione Preparazione soluzione Filtrazione Filtrazione Miscelazione Viscosizzazione Omogeneizzazione Principio attivo a secco o in sospensione Principio attivo a secco o in sospensione Miscelazione Viscosizzazione Miscelazione Principio attivo a secco o in soluzione Scarico/Confezionamento Scarico/Confezionamento Pagina: 9

10 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) Parametri critici durante la produzione dello sfuso (emulsione) VARIABILE METODO DI MISCELAZIONE FASI PARAMETRO DIPENDENTE Dimensione gocce disperse Viscosità TEMPERATURA E TEMPO DI MISCELAZIONE/OMOGENEIZZAZIONE Dimensione gocce disperse Viscosità Prodotti di decomposizione principio attivo VELOCITA DI ROTAZIONE DEI SISTEMI DI MISCELAZIONE/OMOGENEIZZAZIONE GRADIENTE DI RAFFREDDAMENTO DEL PRODOTTO PRESSIONE ALL INTERNO DELL APPARECCHIATURA Dimensione gocce disperse Viscosità Grado di strutturazione della crema Grado di dispersione del principio attivo Ri-cristallizzazione della fase grassa Dimensione gocce disperse Viscosità Incorporazione di aria nella crema Viscosità Pagina: 10

11 1. Metodo di fabbricazione (sfuso) Controlli in processo tipici durante la produzione dello sfuso: Controllo visivo Completezza della fusione Completezza della dissoluzione del principio attivo Controllo strumentale Omogeneità dell emulsione Omogeneità della dispersione ph Densità Pagina: 11

12 2. Processo confezionamento (finito) Schema di linea riempitrice Pagina: 12

13 2. Processo confezionamento (finito) Produzione prodotto finito (es: tubo) trasferimento mediante pompa/tubazione dal contenitore di stoccaggio ad una tramoggia (eventualmente riscaldata) agitazione del prodotto in tramoggia (possibilità riscaldamento camicia) mediante iniettore connesso alla tramoggia, riempimento del tubo (dal fondo) chiusura del tubo mediante pinze stampa dati variabili mediante nastro, trasporto alla macchina astucciatrice e fardellatrice. Pagina: 13

14 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Caricamento sfuso in tramoggia Pagina: 14

15 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Caricamento tubi Pagina: 15

16 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Caricamento tubi Pagina: 16

17 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Riempimento tubi Pagina: 17

18 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Chiusura tubi Timbratura dati variabili (lotto, scadenza) Pagina: 18

19 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Trasferimento tubi Astucciamento tubi Pagina: 19

20 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Timbratura dati variabili (lotto, scadenza) Fardellatura Pagina: 20

21 2. Processo confezionamento (finito) Parametri critici durante la produzione del prodotto finito (emulsione) VARIABILE PRESSIONE DI TRASFERIMENTO SFUSO PARAMETRO DIPENDENTE Dimensione gocce disperse Viscosità TEMPERATURA DI TRASFERIMENTO E RIEMPIMENTO SFUSO Dimensione gocce disperse Viscosità Prodotti di decomposizione principio attivo VELOCITA DI RIEMPIMENTO Dimensione gocce disperse Viscosità Grado di strutturazione della crema DIMENSIONE DELL INIETTORE Dimensione gocce disperse Viscosità Pagina: 21

22 2. Processo confezionamento (finito) Controlli in processo tipici durante il processo di confezionamento Controllo visivo Completezza, correttezza e leggibilità dati variabili Completezza confezione Controllo strumentale Peso prodotto dosato Tenuta confezionamento primario Completezza confezione (tramite controllo peso) Pagina: 22

23 2. Processo confezionamento (finito) Confezionamento primario Tipo Vasetto/flacone Tubo Materiale Vetro Alluminio Polietilene Polipropilene Alluminio con vernice protettiva interna Polietilene Chiusura Tappo a vite o a pressione Pompa dosatrice Tappo a vite Tappo flip-off Chiusura sul fondo del tubo per piegatura o saldatura a caldo Bustine Polietilene, alluminio, carta accoppiati Chiusura per saldatura a caldo Pagina: 23

24 Riferimenti normativi Preparazioni semisolide per applicazione cutanea (Farmacopea Europea 6a ed. / FU XII) Nella produzione, confezionamento, conservazione e distribuzione.. si adottano opportune misure atte ad assicurare la loro qualità microbiologica; Nella produzione.. si adottano opportune misure atte ad assicurare che siano soddisfatte le proprietà reologiche fissate. Pagina: 24

25 Riferimenti normativi Preparazioni semisolide per applicazione cutanea (Farmacopea Europea 6a ed. / FU XII) Nella produzione di preparazioni. che contengono principi attivi che non sono disciolti nella base. si adottano misure in grado di assicurare un appropriata omogeneità della preparazione... Nella produzione di preparazioni. che contengono particelle disperse, sono prese misure atte ad assicurare una idonea e controllata dimensione delle particelle in relazione all uso previsto. Pagina: 25

26 Riferimenti normativi The rules governing the manufacture of medicinal products - Volume 4 - Good Manufacturing Practices Annex 9-Manufacture of liquids, creams and ointments FDA Guide to inspections of topical drug products Pagina: 26