Come monitorare l efficacia

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1 Roma, 1-13 novembre 216 Come monitorare l efficacia Dr.ssa V. Camozzi UOC Endocrinologia Padova

2 Conflitti di interesse Roma, 1-13 novembre 216 Ai sensi dell art. 3.3 sul confli=o di interessi, pag 17 del Regolamento ApplicaAvo Stato-Regioni del 5/11/29, dichiaro che negli ulami 2 anni ho avuto rappora direg di finanziamento con i seguena soggeg portatori di interessi commerciali in campo sanitario: Eli Lilly Bruno FarmaceuAci

3 L'efficacia del tra=amento farmacologico nell'osteoporosi dipende in ulama analisi dalla dimostrazione di una riduzione del rischio di fra=ura Riduzione del turnover osseo Aumento della BMD Aumento del turnover osseo Aumento della BMD Inibitori del riassorbimento osseo Stimolatori della formazione ossea Riduzione del rischio! Fra6ure vertebrali 4-7 %! Fra6ure femorali 4-5 % Nessun traamento riduce del 1%! Fra6ure non vertebrali 15-2 %

4 Premesse per il risultato della terapia Point Estimate 95% Wald Confidence Limits Terapia Antiriassorbitiva Pregressa NON associata a Ca+Vit D Fratture vertebrali prevalenti (>2 vs. 1) Fratture vertebrali prevalenti (>1 vs 1) Compliance (5-75% vs >75%) Responders 75% 66 pz 22 pz NR=25% La % dei non responders è 25% in 2,3 anni di terapia: 1.8%/anno Osteoporos Int. 28 Aug;19(8):

5 Quali mezzi per monitorare l efficacia?! Valutare periodicamente il rischio?frax, DeFra! Valutare l incidenza di nuove fra=ure?! Misurare la BMD?! Misurare i markers di turnover osseo?

6 ! La rivalutazione del rischio mi può dire se il tra=amento va conanuato ma non mi fornisce uno score sull efficacia! A=enta valutazione clinica : ricordarsi di misurare il paziente! Radiografia solo nel sospe=o di una fra=ura clinica?! Ricordarsi di chiedere delle cadute E poi?

7 Osteoporotic fracture rates, population BMD, Distribution and number of fractures Fractures per 1 person years Fracture rate Women with fractures BMD distribution Women with fractures > < -3.5 BMD T-score N.O.R.A. National osteoporosis risk assessment

8 Fracture prevencon studies that have selected pacents using central DXA Class of agent Name of drug Study name T-score thresholds for patient enrolment Bisphosphonate Alendronate FIT 1 15 Femoral neck T-score < 1.5 FIT 2 16 Femoral neck T-score < 1.5 Risedronate VERT NA 17 Spine T-score < 2 HIP 18 Femoral neck T-score < 3.2 Ibandronate BONE 19 Spine T-score in range 2 to 5 Zoledronate HORIZON 2 Femoral neck T-score < 2.5 Selective estrogen receptor modulator Raloxifene MORE 21 Spine or femoral neck T-score < 1.8 Parathyroid hormone PTH (1-34) Neer study 22 Spine or femoral neck T-score < 1 Strontium Strontium ranelate SOTI 23 Spine T-score < 1.9 TROPOS 24 Femoral neck T-score < 2.2 Postgrad Med J.27 Aug; 83(982):

9 Spine BMD e Alendronate Phase III 7 yr Extension Study Mean Percent Change (± SE) mg 1 mg 2mg/5 mg/placebo 1-5 year 2mg/5 mg/placebo 6-7 year 11.2% 9.% 8.% Month Tonino et al JCEM 2

10 Trattamento con alendronato in donne in post-menopausa di età 4 anni (the FACT study) 8 8 Aumento % BMD , L1-L4 1,2 Aumento % BMD Collo femorale 2,, mesi 8 mesi Aumento % BMD Femore totale 2,2 mesi,8 Aumento % BMD Trocantere 3,6 mesi 1, Bonnick S et al. JCEM 26;91:

11 Percentage Change From Baseline Effects of Denosumab Treatment on Lumbar Spine BMD and New Vertebral Fractures Through 8 Years Lumbar Spine FREEDOM Study Year Placebo Denosumab Cross-over Denosumab EXTENSION 18.4% 13.7% 7 8 Yearly Incidence of New Vertebral Fractures (%) Yearly Incidence of New Vertebral Fractures (%) FREEDOM EXTENSION /5 6 7/8 Years of Denosumab Treatment FREEDOM EXTENSION 1/2 3 4/5 Years of Denosumab Treatment LS Means and 95% confidence intervals. P <.5 vs FREEDOM baseline; P <.1 vs FREEDOM baseline and extension baseline. Annualized incidence: (2-year incidence) / 2. Lateral radiographs (lumbar and thoracic) were not obtained at year 4 and 7 (year 1 and 4 of the extension).

12 Variazioni della BMD in osso trabecolare e coracale durante terapia con alendronato e Denosumab Phase 3 STAND Study TRABECULAR CORTICAL Percent Change From Baseline (Least Squares Mean ± 95% CI) Lumbar Spine (secondary endpoint) 6 12 Study Month P.1. P < Total Hip (primary endpoint) 6 12 Study Month P <.5 P < /3 Radius (secondary endpoint) 6 12 Study Month P =.121 n = number of subjects who have a baseline and 1 postbaseline evaluaaon. Adapted from Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 21;25:72-81 Denosumab 6 mg Q6M (n = 246) Alendronate 7 mg QW (n = 241) Kendler DL, et al. J Bone Miner Res. 21;25:72-81.

13 Variazioni della BMD dopo trattamento con teriparatide Lumbar spine Femoral neck 15 Pl 2 µg 4 µg teriparatide 15 Pl 2 µg 4 µg teriparatide 1 5 Total hip 1 5 Distal radius Pl 2 µg 4 µg teriparatide Pl 2 µg 4 µg teriparatide Neer RM et al. N Engl J Med, 21; 344:

14 E se la BMD peggiora?

15 Rischio di fra=ura vertebrale in funzione del peggioramento della BMD femorale a un anno Change in hip BMD at 1 year Less than - 4% Number ProporAon of women with at least one new vertebral fracture Placebo % to % % to +4% 2, More than 4% 1, Alendronate OR (univariate).71 (.15, 3.4).43 (.26,.73).52 (.36,.74).35 (.2,.63) OR (mulavariate).61 (.11, 3.45).47 (.27,.81).49 (.34,.71).34 (.18,.62) Risk of fracture among women who lose bone density during treatment with alendronate. The Fracture IntervenAon Trial Osteoporosis InternaAonal July 25, Volume 16, Issue 7, pp

16 Rischio di fra=ura vertebrale in funzione del peggioramento della BMD vertebrale a un anno Change in spine BMD at 1 year Number ProporAon of women with at least one new vertebral fracture Placebo Alendronate OR (univariate) OR (mulavariate) Less than -4% (.4,.96).15 (.2, 1.29) -4% to % % to +4% 1, (.15,.82).44 (.28,.71).4 (.16,.99).49 (.3,.78) More than 4% 2, (.37,.74).46 (.32,.66)

17 ! Lumbar spine : 1,9% (LSC = 5,3%)! Total Hip : 1,8% ( LSC = 5, %)! Femoral neck : 2,5% (LSC = 6,9%) LSC : Least significant change rappresenta la più piccola differenza tra le misurazioni successive della densità minerale ossea (BMD) che può essere considerato un vero e proprio cambiamento e non a=ribuibile al caso. Più a=endibile la misurazione al rachide Ma vanno considerate le sovrasame per artrosi ed eventuali crolli Il femore è meno riproducibile " Nelle variazioni del femore considerare sempre la riduzione dell agvità fisica Vanno chiaramente sempre valutaa gli altri fa=ori Insorgenza di condizioni cliniche interferena Calo ponderale Farmaci

18 Markers di rimodellamento osseo! Espressione dinamica! Correlano con il rischio di fra=ura! UAlizzaA nel dose finding in fase 2! Endpoint secondario negli studi di fase 3! UAli nel monitoraggio perché più precoci della BMD " Nel rifle=ere l azione del farmaco " Verificare la compliance

19 TelopepAde C terminale del collagene di Apo 1 βctx sierico TelopepAde N termianle del collagene di Apo 1 P1NP Marcata variabilità Mancanza di standardizzazione

20 Markers of bone turnover for the predicaon of fracture risk and monitoring of osteoporosis treatment: a need for internaaonal reference standards Changes (% ± SEM) in markers of bone resorpaon (NTX) and bone formaaon (PINP) following treatment with an ana-resorpave therapy (alendronate) and an anabolic therapy (teriparaade), redrawn from Osteoporosis InternaAonal February 211, Volume 22, Issue 2, pp

21 The Percent Change in Bone Turnover Markers Over 36 Months With Denosumab Phase 3: The FREEDOM Trial Bone Turnover Markers Substudy Median Percent Change Placebo Serum CTx Study Month Median Percent Change Denosumab 6 mg Q6M P1NP 72% % Study Month P <.1 for denosumab vs placebo CTx-1 = type 1 C-telopeptide; P1NP = intact N-terminal propeptide of type I procollagen Cummings SR, et al. N Engl J Med. 29;361:

22 Markers del turnover osseo durante e dopo sospensione di Denosumab Phase 2 Study in Women With Low BMD Placebo 21 mg Q6M Open-label alendronate Serum CTx BSAP Median ng/ml (Q1, Q3) Discontinued Treatment Median mcg/l (Q1, Q3) Discontinued Treatment Months Months P <.1 at month 36 and =.5 at month 48 vs placebo. P =.8 at month 36 vs placebo. Adapted from Miller PD, et al. Bone. 28;43:

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24 Osteoporosis InternaAonal December 212, Volume 23, Issue 12, pp Treatment failure in osteoporosis Osteoporosis FoundaAon ha isatuito un gruppo di lavoro per dare delle raccomandazioni praache

25 Confidence % Two-sided MulAple of CV ΔLS BMD % ΔFN BMD % ΔPINP % Δ CTX % (CV 2 %) (CV 1.6 %) (CV 1 %) (CV 1 %) One-sided DerivaAon of least significant change from the coefficient of variaaon (expressed as percent) and the confidence assumed for the difference una diminuzione della densità minerale ossea maggiore della LSC al 95% è considerato un indicatore di mancata risposta al tra=amento

26 ! Nuove Fra=ure: vanno cercate! BMD buon surrogato " A=enzione ai fa=ori interferena e agli errori di esecuzione dell esame " UAle anche per tenere agganciato il paziente " UAle nella gesaone della prosecuzione della cura! Markers uali ma in misura minore " Da usare ma con cautela, non certo rouanariamente dopo 6 mesi