LA CHIRURGIA METABOLICA

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1 Dipartimento Delle Specialità Mediche e Chirurgiche Daniele Fumelli UOC Dietetica e Nutrizione Clinica LA CHIRURGIA METABOLICA

2 2014: 2 milardi: sovrappeso-obesi 572 milioni: BMI kg/m 2 98 milioni: BMI > 35 kg/m : 2,7 milardi: sovrappeso-obesi 818 milioni BMI kg/m milioni: BMI > 35 kg/m 2

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4 Dixit VD J Leukoc Biol Oct; 84(4):

5 Metodiche di chirurgia bariatrica BGR BYPG Mini BPG DBP

6 Obes Surg

7 Chirurgia bariatrica Controlli $ $ $ $ $ Anni di follow up Buchwald H. - JAMA Samplis J.S. - Obes Surg; Christou N.V. - Ann. Surg

8 Costi per prescrizioni farmacologiche annuali Minor spesa per farmaci nei pazienti diabetici trattati con chirurgia bariatrica rispetto al trattamento convenzionale September 17, 2015

9 Costi per pazienti ospedalizzati Costi per pazienti ambulatoriali No differenza di costi per spese sanitarie globali tra pazienti diabetici trattati chirurgicamente e convenzionalmente

10 CHIRURGIA METABOLICA Procedure chirurgiche per favorire la perdita di peso «bariatriche» che determinano miglioramento del controllo dei fattori di rischio della sindrome metabolica ed in particolare il controllo glicometabolico con meccanismi che vanno oltre il calo ponderale e la restrizione calorica. DIABETE MELLITO TIPO 2, DISLIPIDEMIA, IPERTENSIONE

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13 Bariatric metabolic surgery versus conventional medical treatment in obese patients with type 2 diabetes: 5 year follow-up of an open-label, single-centre, randomised controlled trial Geltrude Mingrone, et al. Lancet 2015; 386:

14 La chirurgia è più efficace del trattamento medico per il controllo a lungo termine del diabete nel paziente obeso. Va effettuato comunque il controllo longitudinale per la potenziale recidiva di iperglicemia

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16 Pz 150 con DMT2 (HbA1: 9.3±1.5%) MT 40 SG 49 BYPG 49 Drop-out 13 End point primario :HbA1 6 1a 3aa MT 12% 5% SG 37% 24% BYPG 42% 38% Calo ponderale (Kg) 1a 3aa MT -6,6-4,4 SG -25,1-21,2 BYPG ,2 Schauer P.R. et al. N. Engl. J. Med. Maggio 2014 (NEJM.org)

17 Parametri che influiscono sul miglioramento del DMT2 -durata malattia -HB glicata Pz diabetici da meno di 5 anni non in trattamento insulinico, rispondono meglio alla CB in termini di: > Calo ponderale > % di remissione del diabete Varela JE et al. Care 2011, 14: Pz con HbA1c >10% Pz con HbA1c 6,5-7,9% 50% di remissione 77,3% di remissione Hall TC et al Obes Surg 2010, 20:

18 Miglioramento di Hba1c; BMI, TGL,HDL, Pressione arteriosa Remissione in: pazienti giovani, Hba1c bassa <durata di malattia <terapia Bruno et al. Surgery forobesityandrelateddiseases (2015)

19 Diabetes surgery score system I pazienti con più alto score hanno una % di remissione T2DM maggiore Score 0: 33% Score 10: 100% W.-J. Lee et al. / Surgery for Obesity and Related Diseases 9 (2013)

20 Come la CB migliora il DMT2 HYP. 1 Riduzione dell intake calorico e la perdita di peso HYP. 2 Sali biliari, infiammazione > sensibilita insulina < insulinoresistenza HYP. 3 Effetto sugli ormoni intestin.

21 HYP.1 Intake calorico e controllo glicemico

22 Dopo tutti gli interventi: Miglioramento della insulino-sensibilità epatica della produzione endogena di glucosio Solo RYGB migliora Insulino-sensibilità adiposa e periferica Gastaldelli and Associates Diabetes Care August 29, 2016

23 Non ci sono miglioramenti nella secrezione insulinica o nella funzione βcellulare

24 HYP.2 Sali Biliari-infiammazione Gli acidi biliari determinano uno stimolo per Farnesoid X receptor epatico, promuovendo la secrezione di incretina migliorando il controllo glicometabolico I livelli circolanti di acidi biliari incrementano dopo interventi chirurgici Non si ha ancora completa chiarezza sui meccanismi di azione. Taoka H et al. Bile acid and metabolic regulationworld J Diabetes 2016 July 10; 7(13):

25 HYP.3 Ormoni intestinali Lower intestinal hyp. Hindgut hypothesis Thaler JP Endocrinol. 2009

26 HYP.3 Foregut hypothesis Escludendo il duodeno dal contatto con i nutrienti si ottiene un effetto antidiabetico,inibizione di fattori antiincretine. Thaler JP Endocrinol. 2009

27 Ileo Duodeno Strader AD et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005;288:E

28 L utilizzo del manicotto di plastica flessibile che evita il contatto dei nutrienti attraverso il duodeno, supporta tale ipotesi. Il by-pass duodeno-digiunale o Endosleeve riproduce un bypass duodenodigiunale fino a 60 cm nel digiuno prossimale. Il meccanismo con cui agisce consiste nel creare una barriera tra i nutrienti e la mucosa intestinale, ridurre l assorbimento calorico e promuovere la secrezione di incretine. Perdita di peso significativa ma miglioramento dei parametri glicometabolici da confermare Rohde U Diabetes Obes Metab Mar;18(3): doi: /dom Epub 2016 Jan 15.

29 Ruolo della Grelina Ormone oressigeno prodotto dal fondo gastrico che stimola la secrezione di gh e sopprime la secrezione insulinica I livelli incrementano a digiuno e diminuiscono dopo i pasti Dopo SL i livelli sono molto diminuiti; incostanti i risultati dopo RYGB.

30 2nd Diabetes Surgery Summit (DSS-II) sett. 2015

31 Obesità Classe III BMI>40 kg/m 2 Indicazioni alla CB in pazienti T2D Obesità Classe II BMI kg/m 2 Obesità Classe I BMI kg/m 2 Inadeguato controllo glicemico con stile di vita e terapia medica orale ottimale Inadeguato controllo glicemico dalla terapia combinata orale-insulinica Chirurgia raccomandata Adeguato controllo glicemico Chirurgia considerata 2nd Diabetes Surgery Summit (DSS-II) sett Diabetes Care June 2016 Rubino et al.

32 Insulino-sensibilità epatica si verifica immediatamente dopo tutti gli interventi di chirurgia bariatrica-metabolica probabilmente dovuto alla riduzione dell accumulo intraepatico di grassi così come nelle diete VLCD Maggiore è il by-pass dell intestino prossimale maggiore è il miglioramento dell insulino-resistenza La BPD ha un maggiore effetto della RYGB immediatamente dopo la chirurgia prima di una significativa riduzione di peso Il futuro chiarira meglio quali meccanismi migliorano l insulinosensibilità periferica. cio guidera la ricerca farmacologica Geltrude Mingrone, and David E. Cummings, May 2016

33 CONCLUSIONI 1 L approccio chirurgico nella grave obesità concorre a migliorare le inevitabili complicanze metaboliche. La chirurgia metabolica è la terapia più efficace nel T2DM con un controllo metabolico insufficiente I risultati migliori si ottengono in pz giovani, con pochi anni di malattia, con maggiore riserva della funzionalità della βcellula

34 Ospedali ad alta specialita Lavoro integrato di più specialisti che garantisca: - la scelta del giusto candidato - sicurezza in chirurgica laparoscopica - la prevenzione e cura delle complicanze - follow-up scupoloso, di facile accesso e ben programmato - una solida riabilitazione psico-nutrizionale per un nuovo stile di vita ed un valido reiserimento sociale

35 I benefici devono equilibrare i rischi dell atto chirurgico

36 I benefici dell atto chirurgico bilanciano i rischi

37 Tipologia delle procedure eseguite dal 2008 al 2015 Totale interventi (dati SICOB aggiornati al 29 febbraio 2016)

38 Metaboliti acidi grassi IRS-1 = insuline receptor substrate IRS-1-Ser 312 =IRS-1 fosforilato a livello della serina in posizione 312 NF-kB =nuclear factor kb IkBα = inibitore tipo α del nuclear factor kb IKKB= chinasi dell inibitore del nuclear factor kb Citochine infiammatorie

39 Metaboliti acidi grassi IPOTESI 2: lipotossicita Benjamin T. Bikman et al.,j Clin Endocrinol Metab, December 2008, 93(12): Trasduzione del segnale bloccata Trasduzione del segnale IRS-1 = insuline receptor substrate IRS-1-Ser 312 =IRS-1 fosforilato a livello della serina in posizione 31 IKKB= chinasi dell inibitore del nuclear factor kb Benjamin T. Bikman et al.,j Clin Endocrinol Metab, December 2008, 93(12):

40 Maleckas A.et al. Scandinavian Journal of Surgery 104: 40 47, 2015 Ipotesi 3 : Midgut hypothesis > azione soppressiva dell insulina sulla produzione epatica di glucosio

41 SICOB 2008: INDICAZIONI ALLA CB BMI interventi nel 2015 BMI BMI con complicanze BMI Pallone gastrico CB Restrittiva: VG BGR SL CBRestrittiva CB Prev Funzionale BPG CB Prev Funzionale BPG CB Restr Malas. DBP

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43 Ipotesi 2 Meno lipotossicità, infiammazione La chirurgia bariatrica migliora la sensibilità all insulina riducendo la lipotossicità. Mechanism for improved insulin sensitivity after gastric bypass surgery Benjamin T. Bikman et al.,j Clin Endocrinol Metab, December 2008, 93(12): persone BMI< 25 BMI BMI > 35 Post surgery BMI=29.9 Dosaggio di IRS-1-Ser 312 e IKBα su prelievo bioptico di muscolo vasto laterale IRS-1 = insuline receptor substrate IRS-1-Ser 312 =IRS-1 fosforilato a livello della serina in posizione 312 NF-kB =nuclear factor kb IkBα = inibitore tipo α del nuclear factor kb IKKB= chinasi dell inibitore del nuclear factor kb

44 Diversi studi hanno evidenziato che : A distanza almeno di un anno dall intervento >Acidi Biliari basali nel RYGB e SG > Acidi biliari post prandiali solo nel RYGB Gli acidi biliari determinano Miglioramento secrezione di incretine sensibilità all insulina glicemia post prandiale -Pournaras DJ, et al. Endocrinology 2012;153: Steinert RE et al. Obesity 2013;21:E660 E668 -Maleckas A.et al. Scandinavian Journal of Surgery 104: 40 47, 2015

45 Ipotalamo Passa la barriera ematoencefalica Grelina inattiva Acilgrelina nello stomaco nello stomaco Enzima GOAT (ghrelino-acyltransferase enzyme) La SG inattiva l enzima GOAT

46 Nel 2005 Service e coll. hanno descritto per la prima volta 6 casi di grave ipoglicemia associata a iperinsulinemia,tipicamente postprandiale, in soggetti sottoposti a intervento di bypass gastrico. Altri casi simili in cui era stata accertata una diffusa iperplasia e ipertrofia delle insule pancreatiche, Il quadro istologico era compatibile con una cosiddetta nesidioblastosi Stomaco Nesidioblastosi:inappropriata ipersecrezione insulinica secondaria a iperplasia e ipertrofia congenita delle insule di Langerhans.

47 Ghrelin Increase GIP Decrease GLP-1 Increase PYY Increase

48 IKKb: attivato dai metaboliti ùdegli Ac grassi NF-k b permette la trascrizione di molte citochine IKBa blocca NF-k b IKBa a sua volta è bloccato dal IKKb

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52 I RATTI OBESI ESTRAGGONO PIÙ ENERGIA DALLA DIETA Maggior produzione di SCFA dalla metabolizzazione dei carboidrati non digeribili Maggior incremento di tessuto adiposo nei ratti germ-free colonizzati con microbiota ob/ob An obesity-associated gut microbiome with Paolo increased Pallini -2014

53 Link microbiota-obesità: possibili meccanismi Fasting-Induced Adipose Factor Cani PD Paolo & Delzenne Pallini NM,

54 ALBERO FILOGENETICO DEI BATTERI PRESENTI NELL INTESTINO tecnica di sequenziamento del gene 16 S ribosomiale (16S rrna) Lattobacilli Bifidobatteri Paolo Pallini -2014

55 Modifiche microbiota > Verrucomicrobia e > Gammaproteobacteria

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58 Pz 150 con DMT2 (HbA1: 9.3±1.5%) MT 40 SG 49 BYPG 49 Drop-out 13 End point primario :HbA1 6 1a 3aa MT 12% 5% SG 37% 24% BYPG 42% 38% Calo ponderale (Kg) 1a 3aa MT -6,6-4,4 SG -25,1-21,2 BYPG ,2 Schauer P.R. et al. N. Engl. J. Med. Maggio 2014 (NEJM.org)

59 Mechanism for improved insulin sensitivity after gastric bypass surgery Benjamin T. Bikman et al.,j Clin Endocrinol Metab, December 2008, 93(12): Livelli di IRS-1 fosforilati in Ser 312 nei diversi gruppi IRS-1-Ser 312 =IRS-1 fosforilato

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63 Link microbiota-obesità: possibili meccanismi Fasting-Induced Adipose Factor Paolo Pallini Cani PD & Delzenne NM, 2011

64 Early Results of the Swiss Multicentre Bypass or Sleeve Study(SM-BOSS) Pz: RYGB 107 SG Reduction in comorbidity 1 year after surgery. No significant difference in cure or improvement of comorbidities between LSG and LRYGB except for GERD ( P = 0.008). Peterli R. Annals of Surgery Volume 258, Number 5, November 2013

65 Molti obesi non inizieranno mai alcun trattamento; tra quelli che ne cominceranno uno, la maggior parte non lo porterà a termine; tra quelli che lo termineranno, la maggior parte non perderà peso; tra quelli che ne perderanno, molti lo recupereranno rapidamente. Stunkard A J, Mc Laren Hume M : The result of treatment for obesity Arc. Intern. Med. 1959; 103: 79-85

66 Diabete mellito tipo 2 T2DM è una malattia cronica, progressiva caratterizzata dal fallimento della funzione secretiva βcellulare pancreatica nello sforzo di prevalere i livelli di insulino-resistenza, tipicamente associati all obesità viscerale. Il fallimento terapeutico e le complicanze d organo sono la normale evoluzione della malattia.

67 Trends in the numbers of procedures worldwide: 2003 to 2008 to 2013 Obes Surg Trends in percentage of procedures worldwide: 2003 to 2008 to 2013 Regional trends in Europe Regional trends in USA/Canada

68 Schauer P.R. et al. N. Engl. J. Med. Maggio 2014 (NEJM.org)

69 Can J Surg Dec;56(6):E Comparison of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass with laparoscopic sleeve gastrectomy for morbid obesity or type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized controlled trials. Li JF 1, Lai DD, Ni B, Sun KX.