Interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato, a livello territoriale

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1 PROGETTO DI FARMACOVIGILANZA ATTIVA FINANZIATO ATTRAVERSO I FONDI FV 2008/2009 Interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato, a livello territoriale Elisabetta Poluzzi Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche Università di Bologna

2 UNIVERSITÀ DI BOLOGNA DIMEC AUSL BOLOGNA AUSL MODENA AUSL REGGIO EMILIA Fabrizio De Ponti Elisabetta Poluzzi Carlo Piccinni Emanuel Raschi Milo Gatti Mirna Magnani Paola Pagano Lucio Lionello Chiara Ajolfi Silvia Bonezzi Alessandra Ferretti Vincenzo Signoretta AUSL PARMA AUSL FERRARA AUSL FORLI' AUSL PIACENZA Giovanna Negri Lucia Brunella Di Candia Angela Benini Marcello Delfino Fabio Pieraccini Gianfranco Ravaglia Chiara D'Orlando Camilla Lonzardi Simonetta Radici Lucio Di Castri

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4 IL PROGETTO Obiettivi 1. Conoscere la percentuale di popolazione anziana trattata con 5 o più farmaci nelle Aziende partecipanti. 2. Individuare un elenco di interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato. 3. Stimare la prevalenza di potenziali interazioni clinicamente rilevanti. 4. Valutare l'impatto di incontri di formazione rivolti a medici di medicina generale sul miglioramento dell'appropriatezza prescrittiva. 5. Studiare le segnalazioni di ADR dovute a possibili interazioni farmaco-farmaco.

5 TIMELINE 1. Creare l elenco di interazioni; 2. Raccogliere e analizzare i dati preintervento; 3. Organizzare e svolgere gli interventi; 4. Analizzare i dati post-intervento; 5. Analizzare le segnalazioni spontanee dell intero periodo.

6 IL PROGETTO Metodologia per la creazione della lista delle interazioni clinicamente rilevanti Ricerca su PubMed di elenchi di interazioni di interesse clinico Consultazione delle liste di interazioni già in uso presso le AUSL partecipanti Consultazione schede tecniche dei farmaci Consultazione software MICROMEDEX Elenco Preliminare Elenco Finale 53 Interazioni Esclusi i farmaci non in commercio in Italia o non rimborsati dal SSN ( es. Bzd, Probenecid etc.) Escluse le interazioni per le quali non vi è un alternativa terapeutica misurabile mediante le prescrizioni (Warfarin-Levotiroxina, Digossina-Amiodarone) Approfondimenti sulle specifiche interazioni con lettura di ricerche e case report

7 LA LISTA (esempio) N Farmaco in oggetto 1 disopiramide Macrolidi 2 Antiaritmici classe Ia Farmaco interagente/classe di farmaci SSRI venlafaxina Triciclici 3 digossina Macrolidi Meccanismo interazione Effetto clinico Management/Alternativa I macrolidi inibiscono l enzima CYP3A4 epatico aumentando i livelli sierici di disopiramide con cardiotossicità. sinergismo farmacodinamico Sinergismo farmacodinamico I macrolidi causano l eliminazione a livello intestinale di Eubacterium Lentum che riduce la quota di digossina attiva assorbita. Inoltre, i macrolidi inibiscono la glicoproteina p per il trasporto della digossina. Aumento intervallo QT, torsioni di punta, arresto cardiaco, tachicardia ventricolare. Aumento intervallo QT, torsioni di punta, arresto cardiaco. Tossicità da digossina: nausea, vomito, aritmia cardiaca, visione alterata, stato mentale. Preferire altri antibiotici con spettro d azione e indicazione appropriata Limitare l impiego di antidepressivi alle loro indicazioni maggiori 1. Preferire altri antibiotici con spettro d azione e indicazione appropriata 2. Monitorare concentrazione plasmatica digossina 1. Riconsiderare l uso dei tiazidici 4 digossina Diuretici tiazidici I tiazidici possono indurre ipokaliemia, che predispone alla tossicità da digitale Tossicità da digossina: nausea, vomito, aritmia cardiaca, visione alterata, stato mentale. 2. Combinare i tiazidici con diuretici risparmiatori di potassio (NO aldosterone) 3. Considerare supplementi di K+

8 .come leggere la lista Uno dei due farmaci è sempre cronico È stato individuato in letteratura il meccanismo d interazione È riportato l effetto clinico noto È stata proposta un alternativa terapeutica, ovviamente ogni caso va valutato dal clinico in base all anamnesi del paziente

9 IL PROGETTO metodi e criteri di selezione della coorte COORTE età 65 anni politrattati in trattamento cronico con 5 o più farmaci METODICA Record-linkage banche dati di prescrizione locali (Convenzionata, Distribuzione Per Conto, Distribuzione Diretta) TIMELINE DEL PROGETTO 1 gen dic 2013 Incontri con MMG Periodo di osservazione per dimensione fenomeno Periodo di osservazione pre-intervento Periodo di osservazione post-intervento 1 sem sem sem 2013 PERIODO DI OSSERVAZIONE

10 Metodi Fonti di dati AFT (Assistenza Farmaceutica Territoriale) DD (Distribuzione Diretta) DPC (Distribuzione Per Conto)

11 Selezione della coorte Metodi Età 65 anni Con almeno 5 classi terapeutiche (ATC IV) differenti, assunte in maniera cronica copertura di trattamento > 50% (90 gg/180 gg) ANZIANI POLITRATTATI CRONICAMENTE Raccolta di tutte le prescrizioni (Croniche e Acute) nel semestre di analisi

12 Esempio di 3 situazioni di interazioni rilevate prescrizioni INTERAZIONE A Calcio antagonisti Macrolidi INTERAZIONE B Macrolidi Calcio antagonisti C Macrolidi POSSIBILE FALS A INTERAZIONE Calcio antagonisti 180 giorni

13 RISULTATI

14 Coorte Selezionata Pazienti 65 anni pluritrattati e loro percentuale sul totale dei residenti 65 anni AUSL Media Diff AUSL - Reg N % N % N % % % Piacenza , , ,89 13,31-2,53 Parma , , ,78 14,58-1,26 Reggio Emilia , , ,73 15,38-0,46 Modena , , ,51 17,05 +1,21 Ferrara , , ,43 15,98 +0,14 Bologna , , ,35 16,88 +1,04 Forli' , , ,85 14,68-1,16 REGIONE , , ,68 15,84 - E stato selezionato circa il 3% della popolazione di ciascuna AUSL

15 Esempio di stratificazione della popolazione

16 Iniziative di formazione ai MMG (luglio dicembre 2012) 1. Condivisione della lista, 2. Presentazione dei dati pre-intevento 3. Report personalizzati BO FE RE MO FO PC PR Quanti interventi sono stati effettuati? Quanti MMG sono stati coinvolti? circa Come erano organizzati gli incontri? NCP NCP e Distretto NCP NCP e distretto NCP e coordinatori di nucleo NCP e responsabili di distretto NCP e distretto L'intervento è stato effettuato anche da un medico? Alcuni interventi sono stati effettuati dopo il 31/12/2012? Sono stati inviati report individuali ai singoli medici? No No Si No Si SI No Si No No No Si Si Si Si Si Si Si Si SI Si

17 Esempio di presentazione dei risultati pre-intervento Piacenza Parma Reggio-E Modena Ferrara Bologna Forlì ACEI/sartani -FANS diuretici -FANS ACEI/sartani+diuretici -FANS ACEI/sartanidiuretici risparmiatori di K Coorte PC PR RE MO FE BO FO

18 % % INTERAZIONI FARMACOCINETICHE: Inibizione CYP3A4 1- disopiramide: potenzialità di aumento intervallo QT, tachicardia ventricolare, torsioni di punta, arresto cardiaco (non graficata per bassa numerosità) 7- calcio-antagonisti: aumentato rischio di ipotensione e/o bradicardia 18- antagonisti vit. k: aumentato rischio di sanguinamento 29- carbamazepina: atassia, nistagmo, diplopia, mal di testa, vomito, sonnolenza, anomalie del ritmo cardiaco, apnea, coma 49- statine: miopatia e rabdomiolisi PC. PR. RE. MO. FE. BO. FO. antagonisti vit. K-macrolidi calcio antagonisti-macrolidi carbamazepina-macrolidi statine-macrolidi Coorte antagonisti vit. K-macrolidi calcio antagonisti-macrolidi carbamazepina-macrolidi statine-macrolidi PC. PR. RE. MO. FE. BO. FO PC. PR. RE. MO. FE. BO. FO.

19 Report personalizzato per medico

20 Andamento della quota di anziani politrattati

21 Andamento del numero medio di prescrizioni interagenti per paziente anziano politrattato Ogni anziano politrattato ha in media 1,5 interazioni clinicamente rilevante

22 Interazioni NON riscontrate o riscontrate RARAMENTE disopiramide-macrolidi antiaritmici classe Ia-SSRI /venlafaxina/triciclici digossina-diuretici tiazidici sulfonamidi-cotrimoxazolo antagonisti vit. K-antifungini azolici/metronidazolo antagonisti vit. K-valproato litio-ace inibitori litio-diuretici tiazidici litio-fans carbamazepina-antifungini azolici carbamazepina/oxacarb.- diltiazem/verapamil carbamazepina-macrolidi fenitoina-fluoxetina/fluvoxamina/sertralina/triciclici 22 interazioni, seppure clinicamente rilevanti, non si sono verificate (o sono rare. <0,2%) nella pratica clinica delle AUSL analizzate. fenitoina-omeprazolo/esomeprazolo fenitoina-cotrimoxazolo SSRI/triciclici-IMAO/linezolid/rasagilina SSRI-triptani teofillina-fluvoxamina ciclosporina/tacrolimus-rifampicina/rifabutina metotrexate-cotrimoxazolo azatioprina-allopurinolo/febuxostat tamoxifene-ssri

23 Interazioni a maggior prevalenza sulla media del triennio INTERAZIONE REGIONE % PC % PR % RE % MO % FE % BO % FO % Antidiabetici - Beta bloccanti 18,9 18,0 22,0 18,9 17,4 15,3 20,5 18,9 ACE I / Sartani - FANS 18,1 18,5 17,5 19,7 14,7 21,8 18,2 18,9 Diuretici - FANS 15,5 15,5 15,0 17,8 13,7 19,6 14,1 15,1 SSRI - FANS/ASA 13,3 11,3 13,9 16,0 13,5 12,0 12,4 11,0 FANS/ASA - Corticosteroidi 9,5 10,1 9,6 10,2 9,6 11,4 7,7 11,1 cut-off : 5% Antagonisti vit.k - PPI 8,6 9,8 8,9 8,4 8,7 7,2 8,7 8,2 ACE I / Sartani - Diuretici risp. di potassio 8,4 7,5 8,6 7,2 9,8 8,4 7,7 10,1 ACE I / Sartani + Diuretici - FANS 7,7 7,1 7,0 9,3 6,2 11,6 6,9 7,0 Antagonisti vit.k - statine 7,3 7,4 7,6 7,3 7,4 6,2 7,6 7,4 Antidiabetici - Fluorochinoloni 5,7 7,3 5,6 4,7 6,0 5,4 5,5 5,7 Clopidogrel - PPI 4,4 5,2 5,3 5,2 4,9 4,5 2,9 4,5 Fluorochinoloni - Corticosteroidi 4,3 5,9 4,2 4,1 4,8 5,0 3,3 5,1 Metformina - FANS 4,2 3,9 4,2 4,0 3,4 4,5 4,6 5,3

24 Variazioni pre / post-intevento ( )

25 Interazione tra Diuretici e FANS trend della prevalenza nei pazienti anziani politrattati

26 Interazione tra Antidiabetici e Beta Bloccanti - trend della prevalenza nei pazienti anziani politrattati

27 Analisi delle segnalazioni di ADR

28 Segnalazioni su abitanti per Azienda negli anni 2011, 2012, PIACENZA PARMA REGGIO EMILIA MODENA FERRARA BOLOGNA FORLI' REGIONE

29 Segnalazioni di ADR nel periodo Azienda ADR da MMG ADR pazienti 65 anni ADR che riportano più farmaci ADR da MMG ADR pazienti 65 anni ADR che riportano più farmaci ADR da MMG ADR pazienti 65 anni ADR che riportano più farmaci Piacenza Parma Reggio Emilia Modena Ferrara Bologna Forlì Regione

30 Esempio di segnalazione in soggetto >65 in politerapia Data reazione Età Sesso Fonte ADR 08/04/ F MMG Delirio misto, allucinazioni NAS Principi attivo/i sospetto/i tramadolo Principi attivo/i concomitante/i trazodone, levodopa/carbidopa, amlodipina, lansoprazolo, donepezil, alendronato, colecalciferolo In questo caso la sintomatologia descritta rientra tra gli effetti avversi noti del tramadolo. Inoltre, da letteratura si desume che la somministrazione contemporanea di donepezil e levodopa potrebbe aumentare l incidenza di effetti collaterali da levodopa tra cui allucinazioni, confusione ed episodi psicotici.

31 Conclusioni I medici hanno ora un elenco di interazioni tra farmaci clinicamente rilevanti che consente: a) rapida consultazione ai fini della gestione del singolo caso clinico; b) strumento di autovalutazione per il medico. Le iniziative formative hanno contribuito al contenimento delle interazioni, soprattutto quando sono coinvolti i FANS. Negli ultimi anni si è assistito ad un aumento delle segnalazioni da MMG, nel paziente >65 e con numerosi farmaci concomitanti L approccio metodologico utilizzato consente un utile confronto tra le diverse realtà locali.

32 Comunicazioni a congressi Lionello L, Piccinni C, Raschi E, Signoretta V, Di Candia LB, Bonezzi S, Delfino M, Di Castri L, D'Orlando C, Ravaglia G, Pieraccini F, Radici S, Benini A, Ajolfi C, Negri G, Ferretti A, Pagano P, Magnani M, De Ponti F, Poluzzi E. Interazioni tra farmaci nell anziano: effetto di interventi per la riduzione delle ADR. XXII Seminario Nazionale - La valutazione dell'uso e della sicurezza dei farmaci: esperienze in Italia. Istituto Superiore di Sanità, Roma, 9 dicembre 2013 Piccinni C, Raschi E, Bonezzi S, Lionello L, Delfino M, D'Orlando C, Pagano P, Radici S, Ferretti A, Negri G, De Ponti F, Poluzzi E. Prevalence of potential drug-drug interactions (DDIs) in elderly poly-treated patients: results from data mining of prescription administrative archives. 36 congresso nazionale della SIF, Torino, ottobre 2013 Raschi E, Piccinni C, Signoretta V, Di Candia LB, di Castri L, Ajolfi C, Ravaglia G, Pieraccini F, Benini A, Magnani M, De Ponti F, Poluzzi E. Creation of a list of modifiable and clinically important drug-drug interactions (DDIs) in elderly polytreated patients: the experience of the Emilia Romagna Region. 36 congresso nazionale della SIF, Torino, ottobre 2013 Signoretta V, Bonezzi S, Lionello L, Delfino M, Piccinni C, Raschi E, Ferretti A, Ajolfi C, Magnani M, Pagano P, Benini A, Di Candia LB, Di Castri L, Pieraccini F, Ravaglia G, D'orlando C, Radici S, Negri G, Poluzzi E. Interazioni clinicamente rilevanti nel paziente anziano pluritrattato: progetto interaziendale nella regione Emilia Romagna. XXXIV Congresso Nazionale SIFO, Torino ottobre 2013 Di Candia LB, Bonezzi S, Signoretta V, Piccinni C, Raschi E, Dicastri L, Lionello L, Delfino M, D'Orlando C, Ferretti A, Ajolfi C, Magnani M, Pagano P, Benini A, Ravaglia G,. Radici S, Negri G, Pieraccini F, Poluzzi E. ACE inibitori o sartani con diuretici e FANS: un trio pericoloso. XXXIV Congresso Nazionale SIFO, Torino ottobre 2013

33 Abstract Submitted Signoretta V. Bonezzi S. Piccinni C. Raschi E. Gatti M. Lionello L., Delfino M. Lonzardi C. Di Candia L.B. Di Castri L. D'orlando C. Ferretti A. Ajolfi C. Negri G. Magnani M. Pagano P. Benini A. Ravaglia G. Pieraccini F. Radici S. De Ponti F. Poluzzi E. Progetto nella regione Emilia Romagna di farmacovigilanza attiva sulle interazioni tra farmaci nei pazienti anziani: i dati finali Bonezzi S. Signoretta V. Ajolfi C. Piccinni C. Raschi E. Gatti M. Delfino M. Lionello L. Lonzardi C. D'orlando C. Di Candia L.B. Di Castri L. Ferretti A. Magnani M. Pagano P. Benini A. Ravaglia G. Pieraccini F. Negri G. Radici S. De Ponti F. Poluzzi E. L'antibioticoterapia nel paziente anziano pluritrattato: analisi dell'incidenza delle potenziali interazioni farmacologiche Piccinni C, Raschi E, Naldi I, Signoretta V, Ferretti A, Di Candia LB, Negri G, di Castri L, Radici S, Bonezzi S, Ajolfi C, D'Orlando C, Ravaglia G, Pieraccini F, Delfino M, Benini A, Lionello L, Pagano P, Magnani M, Poluzzi E. Drug interactions with NSAIDs in the elderly: changes in prevalence following an educational intervention for Italian General Practitioners EuroDURG meeting Groningen, The Netherlands August [submitted]

34 Report Relazione Finale 88 pagine Materiale informativo 6 pagine