Stop alla cross contamination

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1 di Giovanni Bini e Luisa Stoppa Good Manufacturing Practices Stop alla cross contamination Le aree di campionamento e dispensing sono tra le zone dove è possibile trovare la più alta concentrazione di polveri, con conseguente rischio di contaminazione crociata. Per proteggere il prodotto, l ambiente esterno e l operatore è normale prassi industriale utilizzare sistemi in grado di generare un fl usso di aria direzionato Le Good Manufacturing Practices si basano sui seguenti principi fondamentali: evitare la contaminazione dei medicinali; evitare la contaminazione crociata dei medicinali; garantire la qualità dei medicinali. In particolare, le EU GMP stabiliscono che nei casi in cui si può avere produzione di polveri (es. durante il campionamento, durante le attività di pesata, di miscelazione,, confezionamento di solidi orali) bisogna mettere in atto misure tali da evitare la contaminazione crociata e facilitare la pulizia (In cases where dust is generated (e.g. during sampling, weighing, mixing and processing operations, packaging of dry products), specific provisions should be taken to avoid cross contamination and facilitate cleaning - rif. EU GMP 3.14). Le EU GMP stabiliscono inoltre la necessità di adottare speciali precauzioni per evitare la formazione e lo spandimento di polvere (When working with dry materials and products, special precautions should be taken to prevent the generation and dissemination of dust - rif. EU GMP 5.11) ed evidenziano come debba essere evitata la contaminazione di un materiale con un altro. Il rischio di contaminazione crociata è elevato nel caso in cui si abbia rilascio incontrollato di polvere, gas ecc. (Contamination of a starting material or of a product by another material or product must be avoided. This risk of accidental cross-contamination arises from the uncontrolled release of dust, gases, vapours, sprays or organisms from materials and products in process - rif. EU GMP 5.18). Oltre ai reparti produttivi ove si manipolano tipicamente polveri come ad esempio le aree di miscelazione polveri, produzione e confezionamento di solidi orali le aree ove è possibile trovare la più alta concentrazione di polveri, con conseguente rischio di contaminazione crociata, sono le aree di campionamento e di dispensing, o le aree di allestimento lotti, cioè le zone in cui i contenitori di materie prime vengono aperti e i materiali sottoposti a manipolazione, con conseguente possibile spandimento di polvere e, quindi, pericolo di contaminazione sia del materiale sia dell ambiente circostante. Poiché nelle aree di campionamento e dispensing si svolgono in genere operazioni ad alto grado di manualità, è necessario anche considerare i rischi di esposizione dell operatore al prodotto e alla possibile inalazione di polvere; quindi, per ridurre il rischio di contaminazione e poter eseguire operazioni produttive in conformità a quanto dettato dalle GMP, è normale prassi industriale utilizzare sistemi in grado di generare un flusso di aria direzionato in modo tale da: proteggere il prodotto da contaminazioni esterne, proteggere l ambiente esterno da spandimenti di polvere, proteggere l operatore da possibile inalazione di polveri. Tali sistemi consistono, in genere, in apparecchiature e impianti che generano un flusso di aria unidirezionale, che protegge il prodotto dalla contaminazione e che impedisce la diffusione della polverosità generata dall opera- 116

2 zione manuale. (Unidirectional airflow (UDAF) should be used for weighing booths or sampling booths to provide operator and product protection and should also have a slight air in-flow from the room to enhance containment. In a weighing booth situation, the aim of the UDAF is to provide dust containment and operator protection. - rif. WHO GMP HVAC & 4.3.3) Le tipologie impiantistiche tipicamente usate a tale scopo sono le cappe down-cross (o cappe reverse flow), apparecchiature progettate per le operazioni di manipolazione, campionamento e pesatura di polveri farmaceutiche, in grado di generare un flusso d aria unidirezionale verticale, che viene ripreso dal lato della parete opposta alla zona operativa, immediatamente in prossimità e/o al disotto di detta zona, dove il prodotto è esposto e da cui si potrebbe generare una diffusione di polveri verso l ambiente circostante. (Figura 1) L unidirezionalità del flusso ha soprattutto lo scopo di proteggere il prodotto esposto dalla contaminazione da parte di agenti esterni, e non deve, ovviamente, essere ostacolata dalla presenza di bilance o altri arredi, né dalla errata posizione dell operatore. Il flusso di aria, dopo avere interessato la zona di esposizione del prodotto, dove esercita anche un azione di asportazione e trascinamento della polverosità generata, deve essere indirizzato immediatamente verso il sistema di ripresa dell aria, evitando, per quanto possibile, ostacoli che possano causare accumuli di polvere. Il sistema di ripresa dell aria deve essere realizzato in modo tale da creare un flusso dalla zona di background esterna verso la ripresa stessa (senza, ovviamente, coinvolgere il prodotto esposto), in modo da evitare che la polverosità generata si diffonda nel locale. Tale esigenza è dettata dalla necessità sia di non creare situazioni che possano costituire un rischio di contaminazione crociata sia di prevenire rischi di esplosione, connessi alla presenza di polveri fini disperse nell aria circostante alla zona operativa. Un sistema alternativo rispetto alle cappe down-cross e ugualmente efficace è costituito dalle cappe a flusso unidirezionale orizzontale, con le quali risulta più agevole realizzare condizioni operative che minimizzano l interferenza fra operatore e prodotto. (Figura 2) La zona operativa, protetta dal flusso unidirezionale, è generalmente delimitata, rispetto all ambiente di background, da una barriera fisica costituita da cortine di plastica flessibile, che hanno la funzione di definire la zona operativa stessa e di contenere il flusso unidirezionale di aria evitandone la dispersione. Nelle situazioni più critiche (i.e. prodotti sterili o comunque sensibili alla contaminazione microbiologica, materiali altamente attivi, sensibilizzanti, cancerogeni ecc.) è raccomandabile l impiego di sistemi a barriera rigida (RABS) che evitano ogni possibilità di contatto diretto fra prodotto ed operatore, o, addirittura, l impiego di isolatori: questi ultimi, applicabili agevolmente solo per operazioni con quantità limitate di materiale, possono risultare obbligatori per prodotti molto pericolosi, in funzione del loro OEL (Occupational Exposure Limit o Limite di Esposizione Professionale). Tornando ai sistemi più diffusi delle cappe down-cross o a flusso laminare orizzontale, nei quali non sono presenti barriere fisiche fra operatore e prodotto, assumono grande importanza le procedure operative da seguire: come già sottolineato, queste devono, in ogni caso, minimizzare l interferenza dell operatore con il flusso d aria unidirezionale che investe il prodotto esposto e, contemporaneamente, evitare l esposizione dell operatore al prodotto. Tali procedure, riguardano la posizione dell operatore all interno dell area operativa e l eventuale presenza di ostacoli sul percorso di deflusso dell aria verso la ripresa, ostacoli che possono creare dei rimbalzi di aria polverosa verso l operatore. (Figure 3 e 4) (The position in which the operator stands relative to the source of dust liberation and airflow should be determined to ensure that the operator is not in the path of an airflow that could lead to contamination of the product. - Once the system has been designed and qualified with a specific layout for operators and processes, this should be maintained in accordance with an SOP.- There should be no obstructions in the path of a unidirectional flow air stream that may cause the operator to be exposed to dust. - rif. WHO GMP HVAC , 4.3.6, 4.3.7) La protezione dell operatore da possibili contatti e inalazione di polveri farmaceutiche è garantita, oltre che dall immissione nella zona operativa di aria pulita filtrata attraverso filtri HEPA, anche da adeguati indumenti protettivi (camice, guanti, maschera, copricapo). Nel seguito sono esposte alcune considerazioni relative alle cappe down-cross, per cui, nella pratica industriale corrente, si è rilevato un approccio talvolta non omogeneo fra diversi siti di produzione. In particolare ci riferiamo a: a) criteri di classificazione delle zone operative di campionamento e dispensing b) determinazione del range di velocità del flusso di aria nella zona operativa c) test da eseguire per la qualifica ed il monitoraggio di una cappa down-cross. Criteri di classificazione delle zone di campionamento e dispensing Per definire il grado di pulizia da assicurare nella zona operativa di un area di campionamento o di dispensing, è necessario, innanzitutto, definire la normativa o lo standard di riferimento da adottare. Le EU GMP definiscono la classificazione da usare solo nel caso di produzione di un me- Figura 1 117

3 Figura 2a Figura 2b dicinale sterile (rif. allegato 1). In questo caso la classificazione appropriata è quella raccomandata dallo stesso Annex 1, come requisito minimo, per la preparazione della formulazione prima delle operazioni di riempimento: un area di grado A con background di grado B (o D se si opera in isotecnia) quando si manipola un materiale sterile da impiegare successivamente in asepsi, un area di grado A con background di grado C per un materiale sterile da impiegare successivamente in un processo che preveda la sterilizzazione terminale del prodotto nel suo contenitore primario, un area di grado C per un materiale non sterile da utilizzare in un processo di lavorazione in asepsi, un area di grado D per un materiale non sterile da usare in un processo che preveda la sterilizzazione terminale del prodotto nel suo contenitore primario. Al contrario, per la classificazione delle aree in cui si manipolano i materiali destinati alla produzione di farmaci non necessariamente sterili, nessuna indicazione viene fornita dalle EU GMP. Per tali medicinali devono, comunque, essere sempre adottati criteri adeguati per ottemperare all obbligo di prevenzione della contaminazione imposto dalle GMP (At every stage of processing, products and materials should be protected from microbial and other contamination - rif. EU GMP 5.10). Per materiali da destinarsi alla produzione di medicinali non necessariamente sterili si può fare riferimento a quanto suggerito dall ISPE (ISPE OSD), e da WHO (WHO GMP HVAC cap ): per aree dove i materiali sono esposti all ambiente viene proposto di adottare un livello di protezione 3, definito come controllato (Level 3 - Controlled - Area in which specific environmental conditions are defined, controlled and monitored to prevent contamination or degradation of the pharmaceutical starting material or product), e una filtrazione dell aria con tre livelli di filtrazione, in cui in quello finale sono presenti filtri HEPA -EN 1822 H13. Alle considerazioni sopra esposte è appropriato associare una classificazione in termini ISO per stabilire i limiti di contaminazione particellare. A titolo di esempio, si suggerisce il seguente criterio: Per la zona operativa di campionamento o dispensing: classe ISO 5 a riposo, classe ISO 8 in condizioni operative; Per la zona di background: classe ISO 8 a riposo, nessuna classificazione in condizioni operative, ma comunque da sottoporre a monitoraggio periodico. Tale classificazione non deve, ovviamente, essere assimilata a quella definita dall Annex 1 delle EU GMP per le forme sterili, e, proprio per evitare confusione con i requisiti di una classe A, le stesse WHO GMP HVAC (rif ) suggeriscono di considerare i sistemi di protezione delle zone operative di campionamento e dispensing per materiali non sterili come airflow protection booth (APB), piuttosto che come UDAF. Inoltre, i requisiti ISO e GMP non sono assimilabili dal punto di vista della contaminazione microbiologica: il criterio che sembra appropriato per i sistemi APB è comunque quello di sottoporre la zona operativa almeno a un monitoraggio particellare periodico, usando come riferimento i riscontri rilevati durante la convalida di processo e/o i trend storici. Bisogna tener presente che le operazioni di campionamento e dispensing comportano normalmente la generazione di una polverosità che, provenendo dallo stesso materiale in lavorazione, non va confusa con la contaminazione causata da fattori esterni. Ciò implica un doppio aspetto da considerare: da un lato le particelle del materiale manipolato possono falsare il monitoraggio particellare della contaminazione ambientale, dall altro l operatore è esposto all inalazione di materiale potenzialmente nocivo alla salute. Per questo motivo si deve ribadire l importanza fondamentale dei sistemi di aspirazione della polverosità, che devono essere progettati e realizzati in modo da limitarne la diffusione nelle immediate vicinanze della zona operativa e stabilire con precisione il percorso lungo cui la polvere generata viene estratta dall ambiente di lavoro, tenendo conto degli ostacoli che possono essere costituiti dagli eventuali piani di supporto operativo o dagli stessi sistemi di pesatura. Range di velocità del flusso d aria nella zona operativa I sistemi APB possono differenziarsi dagli UDAF, e quindi dai requisiti per la Classe A, anche per quanto riguarda la velocità del flusso di aria in corrispondenza della zona operativa: si può affermare che il valore classico suggerito dalle normative (0,36-0,54 m/s) è 118

4 Figura 3 Figura 4 da considerarsi il più adatto per esplicare la funzione tipica del flusso unidirezionale, cioè il trascinamento delle particelle presenti e di quelle generate (HEPA-filtered air should be supplied in critical areas at a velocity sufficient to sweep particles away from the filling/closing area and maintain unidirectional airflow during operations. The velocity parameters established for each processing line should be justified and appropriate to maintain unidirectional airflow and air quality under dynamic conditions within the critical area.- Note: A velocity of 0.45 meters/ second (90 feet per minute) has generally been established, with a range of plus or minus 20 percent around the setpoint. Higher velocities may be appropriate in operations generating high levels of particulates. - Rif. FDA GfI Aseptic Processing): le polveri, così trasportate verso le griglie di ripresa, possono essere facilmente captate da queste e trattenute dai filtri installati sulle griglie stesse nei canali di ripresa dell aria. In molte occasioni, però, le reali condizioni operative possono portare all adozione di velocità diverse dai valori suggeriti: velocità più alte in caso di polverosità eccessiva o di particelle di dimensioni consistenti, velocità più basse, quando l impiego di sistemi di pesatura ad alta sensibilità può risentire dell impatto con lo stesso flusso di aria (The unidirectional flow velocity should be such that it does not disrupt the sensitivity of balances in weighing areas. Where necessary the velocity may be reduced to prevent inaccuracies during weighing, provided that sufficient airflow is maintained to provide containment. Conventional unidirectional airflow systems, where a Grade A condition is required, have a guidance airflow velocity of 0.36 to 0.54 m/s. However, in a weigh booth or sampling booth a lower velocity can be used as a Grade A condition is not required. It is often necessary to reduce velocities to a lower level in order not to influence balance readings. - Rif. WHO GMP HVAC ). Test da eseguire per la qualifica e il monitoraggio di una cappa downcross Di seguito sono elencati i controlli minimi richiesti per la qualifica e il monitoraggio di un sistema per le attività di campionamento/pesata (cappa down-cross o sistema a flusso di aria orizzontale): Verifica della velocità dell aria, nell intervallo di valori determinato, come sopra descritto, in base alle reali condizioni operative previste e sulla base della norma ISO B.4. Verifica della classe di contaminazione particellare at rest e in condizioni operative, secondo la classificazione predeterminata, sulla base della norma ISO , o, quando applicabile, dell Annex 1 delle EU GMP. Verifica della direzionalità del flusso e del corretto percorso dell aria verso le griglie di ripresa, tramite studi di smoke test, da eseguirsi anche in condizioni operative, per verificare l eventuale disturbo derivante dalla presenza dell operatore, dagli ostacoli fisici presenti, dai materiali di processo e dai loro contenitori all interno dell area di lavoro. Verifica della integrità dei filtri (Installed filter system leakage test), secondo la procedura descritta in ISO B.6. Verifica delle procedure di pulizia tramite tamponi e/o analisi delle acque di risciacquo dell area; da notare che potrebbero essere usate procedure e limiti diversi se si tratta di una pulizia fra lotti senza cambio di prodotto o se è prevista una produzione con cambio di prodotto. Recovery time (la conoscenza del tempo di ripristino è importante nel caso di sversamenti o materiali particolarmente polverosi prima di poter eseguire un operazione successiva); da considerare che, in caso di sistemi a flusso di aria unidirezionale, il test può risultare scarsamente significativo (v. ISO ), a causa dell effetto immediato di pulizia proprio del flusso stesso; lo stesso test ha, invece, un importanza fondamentale per la zona di background, soprattutto lavorando con materiali altamente attivi e/o tossici. Verifica della pressione differenziale sui filtri (upstream downstream) per determinare il minimo valore di differenziale di pressione a filtro nuovo. Poiché eventuali variazioni, anche di piccola entità, della portata di aria hanno un influenza sensibile sulla pressione differenziale rilevata, le successive ripetizioni del test dovrebbero essere effettuate con portate dell aria identiche, o, comunque, confrontando il risultato con la curva caratteristica del filtro (fornita dal costruttore con la documentazione tecnica); i dati ottenuti danno un indicazione dello stato di intasamento del 120

5 filtro, o, in caso di valori inferiori a quelli attesi, possono essere indicativi di una rottura della superficie filtrante. Verifica del livello di rumore e verifica della luminosità sul piano di lavoro (test connessi con la sicurezza del lavoro piuttosto che con esigenze GMP). Alcuni dei controlli precedentemente elencati devono essere periodicamente ripetuti per garantire la continua efficienza della cappa (per la periodicità si può prendere come indicazione quanto raccomandato dalla norma ISO ); Per quanto riguarda la strumentazione da installare per il monitoraggio del funzionamento del sistema, un analisi dei rischi di qualità sarà la base per la determinazione dei parametri critici di processo da tenere sotto controllo durante le attività operative. Sicuramente è opportuno il controllo continuo del corretto funzionamento del sistema APB, attraverso sensori di pressione differenziale sui prefiltri e sui filtri terminali (per verificarne l intasamento o la rottura della superficie filtrante) e di portata dell aria e/o di velocità del flusso. Sensori di velocità dell aria e di pressione differenziale potrebbero risultare necessari, in funzione della pericolosità del materiale in lavorazione, anche in corrispondenza delle griglie di mandata e sui filtri relativi. Nel caso si abbia a che fare con materiali destinati alla produzione di farmaci sterili, ovviamente devono essere previsti i monitoraggi in continuo previsti dall Annex 1 delle EU GMP, relativamente alla classificazione stabilita per la zona operativa e per quella di background. n RIPRODUZIONE RISERVATA Riferimenti EU GMP: EudraLex - The Rules Governing Medicinal Products in the European Union - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) Guidelines - Medicinal Products for Human and Veterinary use. WHO GMP HVAC: WHO Technical Report Series Annex 5 - WHO guidelines on good manufacturing practices for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms ISPE OSD: ISPE Baseline Pharmaceutical Engineering Guide - Vol.2 - Oral Solid Dosage Forms - II Ediz. Nov.2009 FDA GfI Aseptic Processing: FDA Guidance for Industry - Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing - Current Good Manufacturing Practice - September 2004 ISO 14644: Cleanrooms and associated controlled environments Part 1: Classification of air cleanliness Part 2: Specifications for testing and monitoring to prove continued compliance with ISO Part 3: metrology and test methods Afferenze degli autori Giovanni Bini, Vice-Presidente di CTP SYSTEM Luisa Stoppa, Ispettore Senior di AIFA 1/2 orizzontale 122