Catalogo Pharmaceutical

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1 Catalogo Pharmaceutical IIR progetta e sviluppa corsi di formazione rivolti alle aziende del settore farmaceutico. Con un portafoglio corsi a catalogo composto da più di 30 titoli, propone oltre 60 corsi con focus su Regulatory Affairs, GMP, R&D, Clinical Development, Biopharmaceuticals e Medical Devices. L offerta è completata da una serie di conferenze che costituiscono appuntamenti annuali di sicuro riferimento per gli operatori del settore. IIR è leader nella formazione specifica in ambito farmaceutico grazie alle competenze di un team di esperti in grado di creare soluzioni mirate per le aziende del settore Farmaceutico.» Good Manufacturing Practices» Quality Control & Quality Assurance» Good Clinical Practices» Good Laboratory Practices» Regulatory Affairs» Formulation Development» Pharma Management» Project & Risk Management sono le aree di eccellenza per soluzioni di Technical Improvement. Grazie a un network globale composto da docenti, consulenti e uomini d azienda di comprovata esperienza, IIR progetta interventi formativi su misura che rispondono alle esigenze dei processi industriali e di sviluppo del business, piani e percorsi di crescita e di sviluppo aziendale mirati al settore Farmaceutico. Tutte le fasi di analisi, progettazione, erogazione e verifica sono curate nei minimi dettagli per creare valore per i nostri clienti. IIR è inoltre in grado di progettare strumenti di verifica e valutazione dell efficacia degli interventi formativi. La fase di Assessment iniziale e di Assessment finale garantisce e misura il grado di miglioramento delle risorse coinvolte nel programma di formazione. Questa attività si cala perfettamente nel clima aziendale esistente e permette di:» sviluppare successivamente specifici piani di azione» implementare iniziative integrate» attivare sistemi di tracking per monitorare l avanzamento dei progetti. L obiettivo è quello di fornire all azienda cliente una road map per aiutarla a soddisfare i propri bisogni formativi. Marco Venturi, Training Manager marco.venturi@iir-italy.it cura e progetta le soluzioni formative personalizzate all interno delle aziende trainingsolutions@iir-italy.it formazione

2 Catalogo Pharmaceutical Indice Metodologia della Ricerca Clinica 38 GCP, Good Clinical Practice 38 Conduzione degli Studi Clinici 38 Studi Osservazionali 39 Protocolli & Report Clinici 39 Statistica Clinica 39 Il Budget degli Studi Clinici 40 Clinical Monitor: gestire un Trial Clinico 40 Come gestire il rapporto con il Comitato Etico 40 Studi Clinici No Profit 41 Medical Device & GCP 41 Valutazione Clinica dei Dispositivi Medici 41 Pharma Technology Transfer 42 Pharma Drug Development per Non Specialisti 42 Liofilizzazione Farmaceutica 42 Sistemi Dispersi 43 Forme Solide Orali 43 Preparati Iniettabili 43 Forme Farmaceutiche Liquide Orali 44 Studi di Caratterizzazione 44 Farmaci Poco Solubili 44 Bioanalisi nello Sviluppo del Farmaco 45 Investigational Medicinal Products (IMPs) 45 L Allestimento dei Patient Kits per gli Studi Clinici 45 Ricerca Pre-Clinica 46 Lead Optimization 46 Test di Dissoluzione 46 Degradazione Forzata 47 GMP, Good Manufacturing Practice 48 cgmp per Principi Attivi, API 48 Good Documentation Practice for GMP 48 SOPs, Standard Operating Procedures 49 formazione

3 Batch Record Review 49 PQR, Product Quality Review 49 Qualifica dei Fornitori 50 Condurre Audit Interni 50 OOS, Out-Of-Specification 50 CAPA, Corrective And Preventive Action 51 Controllo Qualità nei Laboratori 51 Qualifica della Strumentazione Analitica 51 Studi di Stabilità 52 Impurezze 52 GLP, Good Laboratory Practices 52 Tossicologia per Non Specialisti 53 Farmacocinetica per Non Specialisti 53 Biosimilari 53 Convalida Microbiologica 54 Monitoraggio Microbiologico Ambientale 54 Cleaning Procedures & Cleaning Validation 55 Come progettare e gestire le Clean Room 55 Annex 1 55 Quality Risk Management (ICH Q9 - Annex 20) 56 Pharma Lean Methodology 56 European Regulatory Affairs 57 Sessione Qualità del CTD 57 Procedure Regolatorie per principi attivi farmaceutici 57 Pharma Pricing & Reimbursement 58 Alert in Drug Safety 58 Gli Audit di Farmacovigilanza 58 Farmaci a Temperatura Controllata 59 KAM-RAM 59 Nutraceutical 59 Brevetti Chimico-Farmaceutici 60 Compliance nel Pharma 60 formazione

4 Metodologia della Ricerca Clinica Le basi teoriche della Sperimentazione Clinica» Gli studi clinici: scopi e finalità» Le diverse fasi degli studi e loro criticità Organizzazione e Pianificazione degli Studi» Gli obiettivi dello studio» I criteri di selezione dei pazienti» I diversi disegni sperimentali» Il protocollo di studio» Il ruolo dello statistico» Gli emendamenti» Le violazioni di protocollo» La scheda raccolta dati (CRF)» La CRF in formato elettronico» Il diario del paziente Le Sperimentazioni controllate e randomizzate» I controlli» Gli errori casuali, i bias e i metodi per evitarli/ridurli» La randomizzazione» La cecità» Le dimensioni della ricerca clinica» Gli studi multicentrici Principi base dell Analisi Statistica» Le diverse tipologie di variabili» La statistica descrittiva» La curva Gaussiana» La statistica inferenziale La conclusione dello Studio Clinico» Data management, analisi e report statistico» Report clinico con indicazioni su come deve essere strutturato e su come devono essere riportati i dati di efficacia e di safety Good Clinical Practices (G.C.P.) Introduzione» La compliance con le GCP: scopo e significato Le norme di Buona Pratica Clinica (GCP)» Le direttive internazionali» Le direttive nazionali» La dichiarazione di Helsinki e gli aggiornamenti» La convenzione di Oviedo» L Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei Medicinali (OsSC) e l EudraCT Gli oggetti chiave dello Studio Clinico» Le autorità preposte all autorizzazione: ISS, AIFA, AC, IEC/IRB» Il promotore dello studio» Il Monitor» La CRO» L investigatore» Il paziente I documenti principali dello Studio Clinico» Il protocollo» La scheda raccolta dati (CRF)» La CRF in formato elettronico» Il diario del paziente Investigator s brochure (IB)» Investigational Medicinal Product Dossier (IMPD)» Il consenso informato/privacy» Procedure Operative Standard (SOP) I farmaci utilizzati nello Studio Clinico» Preparazione, confezionamento, etichettatura» Gestione: consegna, deposito, utilizzo, recupero dai pazienti, contabilità, distruzione L archivio dello Studio Clinico» Il file dell investigatore (ISF)» Il file principale dello studio (Trial Master File - TMF) La qualità nello Studio Clinico» Quality assurance, quality control, audits Progettazione e Conduzione di uno Studio Clinico Le tipologie di Studi che coinvolgono soggetti umani» Studi osservazionali e Studi sperimentali Classificazione degli Studi Clinici» Studi controllati e non controllati» Controllati e non randomizzati» Randomizzati e controllati Le varianti degli Studi Clinici» Explanatory & pragmatic trials» Studi di fase I, II, III, IV» Studi di superiorità, di equivalenza, di non-inferiorità» Studi a disegno parallelo, cross-over» Studi a campione fisso e variabile, N-of-1 trial, mega-trials, studi cluster» Studi in aperto e in cieco» Studi monocentrici e multicentrici» Preference trials Gli errori negli Studi Clinici» Errori casuali» Bias» Confondenti Progettazione e conduzione dello Studio» Introduzione, obiettivi, endpoint, bibliografia» Stima della numerosità campionaria» Criteri di selezione dei pazienti» Randomizzazione» Analisi ad interim» Interruzione precoce di uno studio Il ruolo dello Statistico nello Studio Clinico Principi base dell Analisi Statistica» Variabili, statistica descrittiva, distribuzione normale, indici statistici, statistica inferenziale, scelta dei test, p di significatività Analisi e interpretazione dei risultati» Baseline data» Analisi intention to treat, per protocol, per il trattamento ricevuto» Misure di efficacia» Intervallo di confidenza Il report Statistico e Clinico, la pubblicazione dei risultati dello studio (linee guida) 38

5 Studi Osservazionali Introduzione» Studi Osservazionali vs Studi Interventistici» Punti critici della conduzione e percezione degli Studi Osservazionali Studi Epidemiologici» Studi descrittivi, eziologici, cross-sezionali» Misure di frequenza e misure di rischio» Studi di prognosi» Punti di forza e limiti delle tipologie di studio» Gli errori nelle diverse tipologie di studi» Il reporting degli studi: STROBE Statement Studi Diagnostici e di Screening» Il Gold Standard» Calcolo e reporting delle misure di accuratezza Studi di valutazione della Qualità di Vita» Che cosa è la Qualità della Vita (QoL)» Come utilizzare le misure della QoL» I diversi strumenti di valutazione della QoL» Metodi di somministrazione dei questionari» Il processo di utilizzo degli strumenti di valutazione della QoL» Limiti degli studi di QoL Studi di Farmacoeconomia» Le diverse tipologie di costi e di outcomes» Tecniche di analisi economica: CMA, CBA, CEA, CUA» Il concetto di dominanza» La prospettiva dell analisi, l attualizzazione e l analisi di sensibilità» Tipologie di studi che possono essere condotti» Le league tables» L analisi di impatto sul budget Studi di Farmacoutilizzazione» Il sistema ATC/ DDD» La valutazione del consumo di farmaci nella popolazione ospedaliera ed extraospedaliera» Le PDD» Diversi tipi di studi di farmacoutilizzazione Regolamentazione Il ruolo delle GCP negli Studi Osservazionali Farmacovigilanza negli Studi Osservazionali Protocolli e Report Clinici Il processo di pianificazione dello Studio Clinico» Tipologia degli studi clinici» La pianificazione dello studio» Problematiche gestionali di studi multicentrici Normative e linee guida nazionali e internazionali» Enti regolatori, normative, linee guida» Processo di autorizzazione in Europa I contenuti del Protocollo e del Report» Esempio di indice del protocollo e del report Sviluppo degli aspetti fissi del Protocollo e del Report» Parte etica, gestionale, assicurativa, amministrativa Identificazione del piano sperimentale e della sua impostazione» Definire l obiettivo dello studio e la tempistica» Definire il tipo di popolazione in studio Il confezionamento dei trattamenti» Linee guida per produzione e confezionamento dei farmaci sperimentali» Assegnare i trattamenti ai soggetti in studio Impostare il piano statistico e il suo sviluppo» Dimensionamento dello studio» Raccolta delle variabili» Gestione dei dati» Modalità di elaborazione» Reporting dei risultati Efficacy: la discussione dei risultati» Riportare i risultati di efficacia nel report clinico» Scostamenti rispetto nella registrazione delle variabili e rispetto al piano d analisi» Modalità di presentazione dei risultati» Discussione delle interazioni con altri farmaci o patologie concomitanti Safety: la discussione dei risultati» Riportare i risultati di sicurezza nel report clinico» Tabulazione e discussione dei dati relativi a: segni vitali; esami di laboratorio» Tabulazione e discussione degli eventi avversi Statistica Clinica PUNTI CHIAVE:» Aspetti tecnici nella preparazione del protocollo di ricerca» Aspetti fondamentali per l interpretazione dei risultati Introduzione» Glossario delle terminologie statistiche» Modalità di interazione tra lo Statistico e il Clinico I disegni sperimentali in relazione alla Statistica Cosa richiedono:» Le linee guida internazionali» Le normative vigenti I test Statistici più comuni» Breve descrizione» Punti di forza Il Protocollo: sviluppo del capitolo statistico» La differenza clinicamente rilevante» La dimensione del campione» La scelta del controllo Il Report» La rappresentazione dei risultati Come leggere un lavoro scientifico» Gli errori» La superficialità Esempi di dimensionamento in base ai disegni sperimentali 39

6 Il Budget degli Studi Clinici Introduzione alla progettazione della Sperimentazione Clinica» Breve introduzione sullo studio clinico, lo studio di fattibilità, il piano generale dello studio, il piano clinico e l organizzazione delle risorse interne ed esterne Il Budget dello Studio Clinico» Criteri generali per la scelta della CRO e del Centro/Centri FASE III» CRO: - Definizione delle attività e dei loro costi - Tracciabilità delle attività e dei loro costi - Tracciabilità del reclutamento pazienti - Tracciabilità dei costi accessori - Timing dei pagamenti» CENTRI: - Costi delle procedure per il trattamento dei pazienti - Costi fissi del centro sperimentale (segreteria, amministrazione, personale, annualità) - Costi della farmacia - Costi per il Comitato Etico - Timing dei pagamenti» Contratto con i consulenti e/o con terze parti: - Laboratori centralizzati - CRO per confezionamento farmaco - Spedizionieri» Durante la giornata saranno utilizzati ed illustrati semplici STRUMENTI DI CONTROLLO per sviluppare gli esempi di PREPARAZIONE DEL BUDGET Clinical Monitor Progettazione e disegno di uno Studio Clinico» Dalla realizzazione di uno studio locale e internazionale alla pratica Normative della Sperimentazione Clinica in Italia La catena della qualità: GCP e GMP Consenso Informato» Preparazione del consenso informato» Controllo da parte del monitor» Possibili problematiche riscontrabili durante le visite di monitoraggio Scelta e validazione dei centri sperimentali Quality Assurance e Quality Control» Deviazioni di protocollo» Come affrontare le fasi di un ispezione Farmacovigilanza nella Sperimentazione Clinica» Raccolta e valutazione degli Eventi Avversi (AE) in fase pre-registrativa e post-registrativa» Reazioni Avverse Serie e Inattese (SUSARs)» Gestione e obblighi da parte dello Sponsor Attività di monitoraggio» Ruolo e responsabilità del Monitor come intermediario tra Sponsor e Sperimentatore Visite di monitoraggio presso i centri sperimentali» Pre Study Selection Visit (PSSV), Site Initiation Visit (SIV), Interim Monitoring Visit (IMV), Close Out Visit (COV) Case Report Form (CRF)/Electronic Case Report Form (ecrf)» Compilazione Trial Master File (TMF)» Preparare e gestire l archivio dello Studio Clinico Report Clinico» Scrivere il rapporto di una visita di monitoraggio» Esempi pratici di preparazione dei Reports utilizzando il software IMPACT Simulazione di un Interim Monitoring Visit (IMV) Gestire il Rapporto con il Comitato Etico Gestione della Sperimentazione Clinica» Dalla definizione di sperimentazione clinica alla pianificazione della stessa» Procedure Operative Standard (SOP)» La documentazione» Il protocollo» Il modulo di consenso e l informativa» Le CFR Normativa sulla Sperimentazione Clinica» Leggi che regolano l attività sperimentale in Italia» Osservatorio Nazionale per le Sperimentazioni Cliniche» I Comitati Etici Elementi di Bioetica relativi alla Sperimentazione Clinica» I principi bioetici sui quali si basa la legittimazione morale della sperimentazione clinica L attività di monitoraggio e le responsabilità del Monitor» Il monitor deve garantire che: - i diritti e il benessere dei soggetti siano tutelati - i dati riguardanti la sperimentazione siano accurati, completi e verificabili per mezzo dei documenti originali - la conduzione della sperimentazione sia conforme a quanto stabilito dal protocollo/emendamenti approvati, alla GCP e alle disposizioni normative applicabili Dispositivi Medici ICH e BIMO» Farmacovigilanza» La gestione dei rapporti con i Comitati Etici Le CRO» Ruoli e funzioni 40

7 Sperimentazione Clinica No-Profit» La fase di autorizzazione dello studio - Sottomissione al Comitato Etico e all Autorità Competente - Copertura dei costi dello studio» La gestione pratica dello studio clinico (step e criticità) - Organizzazione della documentazione (Investigator s Study File) - Formazione del personale coinvolto nello studio - Come gestire la procedura di raccolta del consenso informato - La gestione del farmaco sperimentale» Impostazione degli Studi Clinici e Preclinici» La stesura del Protocollo Clinico e le sue sezioni» La realizzazione delle GCP negli studi No Profit e i documenti fondamentali» Il monitoraggio dello studio» Le peculiarità della stesura del Consenso Informato nelle ricerche spontanee» Consenso Informato e Legge sulla Privacy alla luce delle recenti modifiche normative» La Farmacovigilanza e gli studi No Profit» La gestione della chiusura dello studio e la proprietà dei dati» Quali sono i requisiti necessari per supportare una ricerca clinica spontanea - Normativa europea e locale e applicazione in Italia» Analizzare le figure professionali e cliniche coinvolte - Funzioni e responsabilità - Come regolamentare i rapporti tra i diversi soggetti privati/pubblici/individuali/societari» Gli aspetti assicurativi nell ambito delle ricerche No Profit Medical Device & GCP Formazione incompany I Dispositivi Medici» Le categorie e la classificazione dei Medical Devices» La regolamentazione» La conformità CE» Gli attori in gioco» Il repertorio (RDM) e la codifica nazionale dei dispositivi medici (CND)» Il database europeo sui dispositivi medici (EUDAMED)» La sperimentazione clinica dei dispositivi muniti e non muniti di marcatura CE Le diverse tipologie di Studi Medici» Studi osservazionali e sperimentali La Metododologia della Ricerca Clinica» Studi clinici, obiettivi, possibili disegni sperimentali, tipologie di errori, metodi per evitarli/ridurli, criteri di selezione dei pazienti, controlli, studi multicentrici, numerosità campionaria Le Norme di Buona Pratica Clinica (GCP)» Le direttive nazionali» I principi etici I soggetti chiave dello Studio Clinico» Le Autorità preposte al rilascio dell Autorizzazione: ISS, CUD, AC, IEC/IRB» Il promotore dello studio, la CRO, il Monitor, l investigatore, il paziente I documenti principali dello studio clinico» Protocollo sperimentale, emendamenti, CRF, e-crf, diario del paziente, IB, consenso informato/privacy, SOP, Source documents L archivio dello studio clinico» Il file principale dello studio (TMF)» Il File dell Investigatore (ISF) La vigilanza sui dispositivi medici» I principali riferimenti normativi» Gli incidenti, i mancati incidenti, i reclami» Le diverse fasi del sistema di vigilanza: notifica, indagine, azioni valutative e correttive, chiusura Valutazione Clinica dei Dispositivi Medici Analisi degli elementi innovativi/modificativi della Direttiva, con le connesse ripercussioni sulle aziende per il necessario adeguamento» Definizioni secondo la direttiva» Criteri di classificazione dei dispositivi» Valutazione Clinica - Generalizzazione dell obbligo di basare l analisi dei rischi sui dati clinici - Richiesta per tutti i dispositivi indipendentemente dalla loro classificazione» Fonti: indagini cliniche sul dispositivo; indagini cliniche/studi scientifici su dispositivo analogo di cui è dimostrabile l equivalenza; relazioni pubblicate o non pubblicate su altre pratiche cliniche relative al dispositivo in questione o a un dispositivo analogo di cui è dimostrabile l equivalenza» Informazione - Informazione dei pazienti e indicazioni per individuare il fabbricante» Responsabilità amministrative in sede penale delle aziende» Dispositivi per destinazioni particolari» Dispositivi medici fase sperimentale» Aspetti di rilevanza penale - come tutelarsi Strumenti per una corretta conduzione della sperimentazione clinica attraverso numerosi esempi e riferimenti concreti» Il quadro normativo sulla sperimentazione clinica» La norma ISO 14155:2011 come riferimento per la validazione clinica dei dispositivi medici e loro applicazione» Il quadro normativo italiano» Estensione della sperimentazione al mercato USA 41

8 Pharma Technology Transfer Sviluppo di un nuovo farmaco» Costi di sviluppo di un nuovo farmaco» Probabilità di successo nello sviluppo di un nuovo farmaco» Impatto di fusioni e di acquisizioni, e quale quello dell outsourcing» I Technology Transfers internazionali Concetti di base del Technology Transfer» Responsabilità e problematiche» Produzione e Ricerca & Sviluppo» Technology Transfer primario e secondario» Superare i problemi pratici nel Technology Transfer, in particolare nei processi Internazionali Aspetti Regolatori» Analisi dell attuale regolamentazione» I requisiti FDA ed EMA» Il punto di vista delle Autorità Sanitarie» Come la FDA e l EMA vedono le variazioni Technology Transfer di Prodotti Generici» Principio attivo, Sviluppo farmaceutico, Scale-up, Requisiti regolatori, Technology Transfer Technology Transfer: le macrofasi» Le fasi principali del Technology Transfer» Formulare e implementare un piano di trasferimento del processo» Inizio e fine del Technology Transfer» Attività post-transfer da implementare» Il prezzo da pagare se si inizia il Technology Transfer troppo presto o troppo tardi» Avere differenti fornitori e gradi di eccipienti a livello del sito donatore e del sito ricevente Project Management nel Technology Transfer» Il Technology Transfer Team» Strategie di Project Management per accelerare il processo di Transfer Elementi comuni a tutti i Technology Transfer» Aspetti tecnici e culturali» Le tempistiche nel Technology Transfer» I fattori critici di successo per ogni tipo di Technology Transfer Pharma Drug Development Process Introduzione» Il processo di sviluppo di nuovi farmaci: dalla drug discovery al mercato» Il ruolo della funzione di sviluppo farmaceutico Sviluppo Farmaceutico in Drug Discovery e Preclinica» Drug-ability, formulatability, lead candidate» Formulazioni per studi preclinici in-vivo» Formulazioni GLP per studi tossicologici nell animale La Preformulazione» Caratterizzazione fisico-farmaceutica dell API» Studi compatibilità con eccipienti» Studi ph-stabilità» Test accelerati su prime prove formulative Il ruolo di Sviluppo Farmaceutico nello Sviluppo Clinico» Fasi cliniche I-IV: tipo, dimensione, scopo di studi in-vivo» Regole per la produzione dei medicinali per uso umano Lo sviluppo del Drug Product» First-time-in-man e formulazioni cliniche» Sviluppo di forme di dosaggio solide orali e dei relativi processi di produzione» Forme farmaceutiche liquide orali e topiche» Sviluppo di forme di dosaggio parenterali e dei relativi processi di produzione Sviluppo Analitico e specifiche» Selezione e sviluppo dei metodi analitici» Caratterizzazione delle impurezze» Specifiche API» Specifiche Drug Product in funzione della fase di sviluppo» Studi di stabilita: stress test e studi ICH L Industrializzazione» Scale-up / Technology Transfer / La convalida di processo» La registrazione (CTD)» I cambiamenti post -approval Il Life Cycle Management Cenni allo Sviluppo dei Prodotti Generici Liofilizzazione Farmaceutica Formazione incompany trainingsolutions@iir-italy.it Introduzione alla Liofilizzazione Basi teoriche della liofilizzazione Cenni ai metodi per lo studio del comportamento del prodotto Fasi della Liofilizzazione Congelamento Essiccamento primario Essiccamento secondario Trattamento termico / Annealing L impianto per la Liofilizzazione Schema generale La camera di liofilizzazione Il condensatore I gruppi frigoriferi (la produzione del freddo ) Il gruppo di riscaldamento piastre Il gruppo di vuoto (pompe da vuoto) Misura dei parametri di processo Cenni ai sistemi di CIP/SIP Formulazione e Sviluppo di Liofili Iniettabili Formulazione di liofili iniettabili Cenni alla liofilizzazione con solventi Sviluppo del ciclo di liofilizzazione Liofilizzazione: problemi e loro risoluzione Aspetto liofilo insoddisfacente (collasso, fusione, etc.) Contenuto umidità elevato Overloading (heat and mass transfer issues) Problematiche dell impianto di liofilizzazione Liofilizzazione di peptidi e proteine Aspetti formulativi 42

9 Sistemi Dispersi Formazione incompany Introduzione ai Sistemi Dispersi» Definizioni e classificazione» Forme farmaceutiche e vie di somministrazione» Considerazioni teoriche: energia libera superficiale; forze attrattive e forze repulsive; potenziale zeta; flocculazione e aggregazione» Requisiti Sospensioni Orali» Formulazione: approcci formulativi; bagnabilità; angolo di contatto; densità; agenti conservanti» Reologia: agenti sospendenti/viscosizzanti» Sospensioni estemporanee» Valutazione e stabilità» Fabbricazione Sospensioni Acquose Iniettabili» Definizione e aspetti formulativi» Sistema conservante e flocculazione» Fabbricazione» Aspetti legati alla somministrazione» Confezionamento» Forme solide (polveri, liofilizzati) da ricostituire» Prodotti parenterali sustained release Emulsioni, Microemulsioni e Liposomi» Emulsioni» Microemulsioni» Microemulsioni iniettabili» Liposomi Prodotti Topici» Definizioni» Classificazione» Requisiti» Esempi pratici Suppositori» Definizione e generalità dei suppositori, la forma farmaceutica trascurata» Tipi di eccipienti» Caratteristiche fisiche dei gliceridi semisintetici solidi» Cenni sul processo di fabbricazione Forme Solide Orali Introduzione alle Forme Solide Orali (polveri, granulati, capsule e compresse)» GMP e aspetti regolatori nello sviluppo formulativo e in produzione» Aspetti di preformulazione» Definizione, classificazione, vantaggi e svantaggi La Formulazione» Strategie di sviluppo» Eccipienti e loro ruolo» Scelta degli eccipienti: il concetto della funzionalità Il Processo di Fabbricazione La Miscelazione» Principi teorici e cenni sulle apparecchiature» Problematiche di scale-up Granulati e Pellets» Principi teorici e cenni sulle apparecchiature» Granulazione a secco, a umido, hot melt» Pellettizzazione per estrusionesferonizzazione» Nuove tecnologie di granulazione e pellettizzazione» Principali problemi di fabbricazione e loro risoluzione La Compressione Diretta» Principi teorici e cenni sulle apparecchiature» Eccipienti e loro funzione» Principali problemi e loro risoluzione Il Rivestimento delle Compresse e dei Multiparticolati» Principi teorici e cenni sulle apparecchiature» Rivestimento zuccherino (confettatura)» Rivestimento filmogeno (film coating) in bassina e in letto fluido» Principali problemi e loro risoluzione La Ripartizione in Capsula» Capsule di gelatine rigida e molle (cenni)» Cenni sulle apparecchiature per l incapsulamento» Capsule rigide alternative alla gelatina» Principali problemi e loro risoluzione Preparati Iniettabili: Formulazione e Sviluppo Introduzione alle Forme Farmaceutiche Iniettabili» Definizioni e cenni storici» Tipi e classificazione» Vantaggi e svantaggi» Vie di somministrazione Formulazione di Forme Iniettabili di piccolo volume» Principi formulativi di base» Veicoli acquosi e non acquosi» Eccipienti e loro ruolo» Materiali di confezionamento primario» Solubilità» Stabilità» Basi della liofilizzazione» Le formulazioni: Soluzioni pronte all uso; Liofilizzati; Sospensioni; Emulsioni; Altre tipologie di formulazioni Sviluppo di Preparati Iniettabili di piccolo volume» Le formulazioni per la first-time-in-man» Linee guida per lo sviluppo di una formulazione iniettabile: Preformulazione; Formulazione; Stabilità; Confezionamento primario; La formulazione finale ; Aspetti regolatori» Processo di fabbricazione: Processo asettico; Filtrazione sterilizzante e i filtri di prima scelta; Sterilizzazione terminale» New trends: contenitori di plastica, lyo caps, siringhe preriempite 43

10 Forme Liquide Orali: Soluzioni e Sospensioni Introduzione alle Forme Liquide Orali» Definizioni e classificazione» Aspetti di preformulazione Formulazione e Sviluppo di Soluzioni Orali» Solubilità» ph» Solventi» Eccipienti e loro ruolo» Sistema conservante» Processo di fabbricazione Formulazione e Sviluppo di Sospensioni Orali» Introduzione ai sistemi dispersi» Energia libera superficiale» Forze attrattive e repulsive» Potenziale zeta» Flocculazione e de flocculazione» Bagnabilità, angolo di contatto, densità» Agenti conservanti» Reologia: agenti sospendenti/viscosizzanti» Case study # 1: bagnabilità, metodo di preparazione e stabilità fisica» Case study # 2: fattori di scala in sospensioni a base di gomma adragante» Case study # 3: fenomeni di flocculazione e de flocculazione in sospensioni a base di silicati» Sospensioni estemporanee» Valutazione e stabilità» Fabbricazione» Problemi di fabbricazione e possibili soluzioni Studi di Caratterizzazione in Pre-Formulazione e Scale-Up Caratterizzazione di Forme Solide Orali e di Forme Iniettabili» I concetti di base della pre-formulazione» Pre-formulazione e product design» Struttura cristallina» Igroscopicità» Polimorfismo» Solubilità» Selezione del sale» Screening del polimorfismo» Stabilità allo stato solido» Stabilità in soluzione» Interazioni principio attivo-eccipiente» Dissoluzione» Scorrevolezza» Compattabilità Aspetti della Valutazione di Impurezze nei Farmaci» Qualità del farmaco: ruolo dell analista» Aspetti regolatori: definizioni e limiti» Natura e origine delle impurezze nei farmaci» Prodotti di degradazione come impurezze» Il ruolo dell impurity profiling nella ricerca, nello sviluppo e nella produzione dei farmaci» Strategia di impurity profiling» Isolamento di impurezze/prodotti di degradazione» Caratterizzazione di struttura Caratterizzazione dei Sistemi Dispersi» Aspetti di formulazione di emulsioni: HLB» Aspetti di formulazione di microemulsioni» Caratterizzazioni termo-analitiche» Caratterizzazioni dimensionali» Potenziale Zeta e stabilità dei sistemi dispersi» Elementi di reologia» Caratterizzazioni strutturali» In vitro/in vivo release Sviluppo di Formulazioni a base di Proteine e Peptidi» Stabilizzazione in congelamento e in soluzione, durante la liofilizzazione, allo stato solido» Liofilizzazione per stabilizzare proteine e peptidi Sviluppo di Forme di Dosaggio per Farmaci Poco Solubili Solubilità e velocità di Dissoluzione dei Solidi» Fasi solide stabili e metastabili» Fenomeni di dissoluzione intrinseca» Solubilità e dissoluzione Impatto della ridotta Solubilità sullo Sviluppo di Forme di Dosaggio Orali e Iniettabili» Sistema di classificazione biofarmaceutica (BCS)» Solubilità e aspetti regolatori chiave Modifica del PH, impiego di Solventi e co-solventi, utilizzo delle Forme Saline» Dipendenza della solubilità da ph e forma salina» Solubilità di farmaci poco solubili in acqua» Scelta in ambito pre-clinico e clinico» Forme di dosaggio per via endovenosa, intramuscolare e sottocutanea» ph e tollerabilità delle formulazioni iniettabili» Salificazione in situ Solubilità per modifica di proprietà di Stato Solido» Caratteristiche di stato solido sulla solubilità» Riduzione dimensionale del farmaco» Utilizzo del farmaco in fase amorfa» Stabilizzazione delle forme solide metastabili Chimica fisica delle interfacce e Tensioattivi Formulazioni Lipidiche ad uso orale» Lipidi e digestione su assorbimento intestinale» Classificazione delle formulazioni lipidiche» Principio attivo ed eccipienti di sistemi lipidici» Sviluppo formulativo e caratterizzazione in-vitro» Eccipienti lipidici e tensioattivi» Produzione e criticità dell allargamento di scala Sistemi Colloidali Lipidici» Razionale di sviluppo, componenti, formulazioni» Processi produttivi» Problematiche: stabilità fisica, scale-up Ciclodestrine e altri agenti complessanti» Tipologie di complessi e loro caratterizzazione» Metodi di preparazione dei complessi» Le ciclodestrine 44

11 Bioanalisi nello Sviluppo del Farmaco» Che cos è la Bioanalisi» A che cosa serve e qual è la sua importanza» Quando è nata la bioanalisi e come si è evoluta» Cenni di Strumentazione» Buone Pratiche di Laboratorio legate a bioanalisi» Il laboratorio Bioanalitico» Sviluppo preclinico» Sviluppo Clinico: raccolta e analisi di campioni umani negli studi clinici» Validazione del Metodo Bioanalitico: linee guida; come; quando» L esperienza con i composti biologici. Esempi di metodi bioanalitici e validazioni» Quali sono i passaggi irrinunciabili in una validazione» Come interpretare criticamente i risultati della validazione» Il protocollo di validazione» Il report di validazione» La In-study Validation negli studi regolatori» Il ruolo del Quality Assurance, le ispezioni e la certificazione finale» Il caso particolare degli studi di Bioequivalenza» Casi problematici» Quali soluzioni possibili in caso di validazione non riuscita IMPs: dalla Discovery alla Produzione Commerciale Come gestire gli IMPs» L ordine» Produzione del bulk, confezionamento, controllo qualità e rilascio» La tracciabilità dal paziente al principio attivo» Comunicazione fra CRO, sponsor, produttore e clinical manager» Documentazione correlate agli IMPs Le Formulazioni per le Fasi Cliniche iniziali» Stato solido dell API» Strategie e approcci per la First-time-in-man Il Mascheramento» Packaging primario e secondario» Metodi comuni per il mascheramento visivo» Il rilascio dei prodotti mascherati» Le prove di stabilità» Assegnazione della data di scadenza Formulare il Placebo» Approcci» Prove di stabilità» Assegnazione della data di scadenza Scale-up e Technology Transfer» Problematiche dell allargamento di scala» L interfaccia Sviluppo-Produzione» Requisiti regolatori e aspettative delle Autorità» Indicatori di successo e di insuccesso» Condurre un Technology Transfer di successo Il Controllo Qualità» Il Controllo Qualità» La definizione delle specifiche» In-process control» I metodi analitici per la verifica della pulizia» I contro campioni per gli IMPs Sviluppo Analitico» Descrizione del metodo e calcolo dei risultati» La convalida» Approccio incrementale alle cgmp» Le linee guida regolatorie per lo sviluppo Prove di Stabilità nelle fasi iniziali dello Sviluppo» Requisiti regolatori» Bracketing and matrixing» Linea guida ICH Q3» Profilo delle impurezze e stress testing» Profili di stabilità Fuori Specifica e Deviazioni di Laboratorio» In Ricerca & Sviluppo» OOE in attività di scale up» OOE/OOS in convalida e qualifica» Valutare dati anomali nelle prove di stabilità» OOS in lotti per uso sperimentale» Variabilità e specifiche Allestimento dei Patient Kits per gli Studi Clinici: aspetti GMP e GCP Affrontare le problematiche della gestione del medicinale sperimentale quando si tratta di:» procedere alla definizione dello schema di confezionamento e al relativo Kit Paziente secondo quanto previsto dal protocollo clinico» gestire le fasi operative successive al rilascio della QP e la relativa documentazione in compliance con GMP e GCP Avere sotto controllo la gestione degli Investigational Medicinal Products a 360 : dalla loro produzione per l attivazione dello studio clinico sino alla loro distruzione al termine della sperimentazione» La definizione dello schema di confezionamento e il Patient Kit» Il master delle etichette» Gli aspetti regolatori» L allestimento del Patient Kit: etichettatura e confezionamento secondario» La spedizione» Il rilascio regolatorio» La riestensione del periodo di validità» La rietichettatura presso il centro clinico» La gestione di un richiamo di un medicinale sperimentale» La distruzione: aspetti GMP/GCP e fiscali 45

12 Ricerca e Sviluppo Pre-Clinico La Ricerca: Farmaci Chimici e Farmaci Biologici» Analisi del medical need» Target farmacologico e dell area terapeutica» Distinzione tra chimico e biologico» Il processo del Drug Discovery» Medicinal chemistry, chimica combinatoria, screening di librerie, offtarget, sintesi biologica» Gli studi di relazione struttura-attività (SAR)» Studi di screening ad alta risoluzione» Modelli sperimentali» Lo sviluppo chimico o la purificazione del composto biologico» API e Drug product» Il profilo farmacodinamico» Il profilo farmacocinetico e metabolico» Il profilo di safety preliminare, gli offtargets» Passaggi chiave del processo di Drug Discovery» Commistione fra ricerca e sviluppo» Team di progetto Lo Sviluppo Pre-Clinico» Il processo di Drug Development» Come area terapeutica e somministrazione finale influiscono sul Drug Development» Studi GLP: tossicologia, tossicocinetica, ADME, bioanalisi» La validazione del metodo bioanalitico» Richieste regolatorie e linee guida» Sviluppo farmaceutico: Drug Substance e Drug Product» Caratterizzazione del profilo delle impurezze» Principali documenti regolatori: IND, IB, IMPD Conclusioni» Accelerare lo sviluppo pre-clinico e raggiungere la somministrazione nell uomo in tempi ristretti» Fasi successive e principali passaggi chiave Lead Optimisation L obiettivo» Caratteristiche del candidato per lo sviluppo» Caratteristiche minime, desiderate, eccezionali» Definire i criteri di selezione» Valutare i rischi e la competizione Il Team di Ricerca» Il core team» Il team allargato» I partner esterni La Strategia di Screening» Scegliere i test critici e i test informativi» Criteri per selezionare e categorizzare composti» Le decisioni Go/NoGo» Il miglioramento continuo I metodi e gli strumenti» Studi in silico» Caratterizzazione in vitro (farmacologica, metabolismo e chimico fisica)» Formulabilità» I modelli farmacologici nell animale» La farmacocinetica e il metabolismo Gli studi di approfondimento» Selettività» Efficacia» Biomarkers» DMPK» Safety La selezione del candidato per lo Sviluppo» Criteri di valutazione» La differenziazione Test di Dissoluzione Introduzione» Il test come strumento di controllo della qualità» Forme farmaceutiche convenzionali e non» Solubilità e velocità di dissoluzione» Biorilevanza del test e correlazioni Metodi e apparecchiature secondo Farmacopea» Procedure e apparecchiature ufficiali» Apparecchiature non ufficiali» Metodi di analisi» Automazione del test Sviluppo del metodo» Solubilità e permeabilità dell API» Forma farmaceutica» Scelta dell apparato di dissoluzione» Scelta delle condizioni operative e capacità discriminante» Associazione In Vitro/In Vivo Individuazione delle specifiche» In presenza della correlazione In Vitro /In Vivo» In assenza della correlazione In Vitro /In Vivo» Supporto alla convalida di processo Aspetti Regolatori» Metodo di dissoluzione in vitro nel razionale» Scelta del metodo e delle specifiche Experimental case studies» IDR (intrinsic dissolution rate)» Farmaci poco solubili» Metodi non compendiali» Valutazione comparativa di medicinali generici Convalida del Metodo Analitico» Normative e linee guida (ICH, Farmacopee)» Parametri da valutare e criteri di scelta» Trasferimento metodi e documentazione Convalida e Calibrazione delle Strumentazioni» Procedure e protocolli di convalida» Tipologia di calibrazione (meccanica/chimica) Interpretazione dei risultati» Interpretazione dei risultati secondo normative» Risultati fuori specifica (OOS) Profili di Dissoluzione» Processo di dissoluzione e variabilità dei dati» Comparazione dei risultati» Requisiti regolatori 46

13 Degradazione Forzata Programma formativo Pianificare uno Studio di Degradazione Forzata» Valutare la specie chimica e la formulazione» Scelta di adeguate condizioni di studio e sviluppo del piano sperimentale di lavoro» Impatto nella validazione dei metodi analitici e negli studi di preformulazione Condizioni sperimentali di uno Studio di Degradazione Forzata» Fattori di degradazione di una sostanza e di una formulazione» Scelta degli intervalli operativi adeguati» Il livello della degradazione da raggiungere Studio sulle Sostanze allo Stato Solido» Scelta dei fattori secondo le linee guida» Condizioni sperimentali di durata dei saggi Studio sulle Sostanze in Soluzione» Scelta dei fattori in allineamento alle linee guida» Scelta delle condizioni sperimentali» Valutazione dei percorsi di degradazioni Studio delle Ossidazioni» Meccanismi di ossidazione» Controllo dei meccanismi di ossidazioni Le modalità di Analisi della Degradazione» Determinare una degradazione qualiquantitativa» Bilancio di massa» Utilizzo di metodi analitici in parallelo Valutare i risultati di una Studio di Degradazione» Stesura del report» Valutare l adeguatezza e le necessità di uno studio di degradazione Concetti di base sulla struttura delle Proteine» La struttura covalente» Forze che definiscono la struttura delle proteine» Modalità di folding di una proteina Potenziali agenti responsabili di Degradazione» I principali agenti fisici» I principali agenti chimici Punti di una proteina che possono subire una Degradazione» Catene laterali degli amino acidi» Backbone peptidico» Modificazioni post-traduzionali» Conformazione Risultati di una Degradazione» Alterazione puntiforme ed estesa Modalità di Analisi della Degradazione» Struttura covalente, conformazione, caratteristiche funzionali e di attività biologica Chimica della Degradazione in funzione della Protein Drug e dello Sviluppo di un processo produttivo» Coltivazione cellulare, purificazione, formulazione Interpretazione dei risultati dello Stress Test» Definizione di profilo di degradazione del prodotto» Supporto allo sviluppo della formulazione» Sviluppo delle specifiche di prodotto e dei metodi analitici» Impostazione di un protocollo di stabilità» Strategie di confezionamento Isolamento e identificazione dei prodotti di Degradazione» Previsione della degradazione» Identificare prodotti di degradazione da stress test» Isolare e identificare i prodotti di degradazione Valutare la Degradazione dal punto di vista fisico» Cambio di forma fisica per il principio attivo» Alterazioni della formulazione 47

14 GMP - Good Manufacturing Practice Il Sistema di Qualità in ambito farmaceutico I dieci principi delle Good Manufacturing Practice Le normative europee ed americane La Gestione del Sistema di Qualità» Il personale: figure indispensabili (Qualified Person, Responsabile Produzione, Responsabile Controllo Qualità)» La documentazione: la gestione; le Standard Operating Procedures; i protocolli» Il change control» Le deviazioni» Out of Specification e Out of Trend nei laboratori di controllo qualità» La gestione delle azioni correttive e preventive» I reclami ed i richiami» Le auto ispezioni» La certificazione dei lotti La Produzione» Descrivere i flussi dei materiali in conformità alle normative GMP» Descrivere i flussi di processo in conformità alle normative GMP» Gli ambienti e le apparecchiature» I sistemi di condizionamento» Le utilities: acqua, vapore, gas, ecc...» La qualifica e le sue fasi» La convalida di processo» Il mantenimento dello stato di qualifica e convalida Il Controllo Qualità» Ruoli e competenze» Le attività di laboratorio: metodi di analisi; qualifica della strumentazione; convalida dei metodi di analisi» Il campionamento Le Gestione delle Attività a contratto» Il Technical/Quality Agreement» La qualifica del fornitore cgmp per Principi Attivi: ICHQ7 e ICHQ11 Il Sistema di Qualità aziendale» Stesura delle Standard Operation Procedure (SOP): l identificazione dei requisiti; la gestione; l applicazione» Esempi specifici: Out Of Specification; Change Control; Deviazioni; Reclami» Integrazione tra sistemi GMP e ISO Training al personale» Standard Operation Procedure (SOP) relativa e stesura programma annuale» Sviluppare le competenze di base per i programmi di training sulle SOP» Registrazione e verifica dell apprendimento Procedure di Cleaning» Standard Operation Procedure (SOP) specifica» Possibili approcci di validazione Good Manufacturing Practices (GMP) e Tecnology Transfer» Discussione di approcci e contenuti del Tecnology Transfer» Discussione di approcci e contenuti del Analytical Transfer» Esempi applicativi ICH Q11» Sviluppo del processo» Le starting materials» Gli step critici e i controlli in processo» La submission della documentazione nel CTD» Discussione di esempi pratici Good Documentation Practice for GMP Cosa richiedono le normative a proposito della documentazione La tipologia della documentazione in ambito farmaceutico» La documentazione GMP» La documentazione Regolatoria La gestione della documentazione» Il ciclo di vita documentazione dei documenti: elaborazione, revisione, approvazione, aggiornamento La documentazione regolatoria per la fase clinica» Sezione di Qualità di IMPD/IND per prodotti di origine chimica» Cenni sulle sezioni di Qualità dei documenti regolatori per ottenere l autorizzazione alla immissione in commercio di nuovi farmaci La documentazione GMP» Le procedure operative: non uno strumento burocratico ma istruzioni operative efficienti per assicurare qualità e consistenza nelle operazioni di produzione e controllo» I batch records e i quaderni di laboratorio: come documentare in maniera esauriente i risultati delle attività di produzione e controllo di un lotto di prodotto medicinale» La gestione delle anomalie: deviazioni, out of specifications, reclami, ecc.» Le check lists: strumenti utili per garantire l esecuzione di alcune operazioni critiche compiutamente ed assicurarne un elevato grado di uniformità nel tempo e da parte di operatori diversi La documentazione GMP/Regolatoria» Il Site Master File» La definizione delle specifiche e la loro gestione» I protocolli e i report di convalida dei processi di fabbricazione» I protocolli e i report di stabilità 48

15 SOPs: Standard Operating Procedures Ruolo delle SOPs nella documentazione» Definire le SOPs e le loro finalità» Necessità e modalità di utilizzo» Determinare tipi differenti di SOPs Stabilire la struttura nella redazione delle SOPs» Componenti tipici di una SOP di riferimento» Criteri per una corretta redazione delle SOPs Applicare le tecniche di scrittura delle SOPs» Uso della voce attiva rispetto a quella inattiva» Tecniche per redigere le SOPs» I trabocchetti nella redazione di documenti» Scrivere con un linguaggio semplice e chiaro» Tecniche e supporti visivi per aumentare la leggibilità e la conformità di una SOP Strumenti per il controllo di documenti e SOPs» Principali sistemi di controllo dei documenti» Tipi di intercontrollo fra documenti collegati» Sistema per il controllo delle modifiche (Change Control) Requisiti per il Sistema di Procedure e le responsabilità per redazione e gestione» Metodi per valutare dove è necessaria una SOP» Criteri per minimizzare interferenze o sovrapposizioni nella progettazione delle SOPs» Metodi di valutazione di eventuali aspetti di inefficacia o di ridondanza delle SOPs esistenti Discutere gli aspetti di gestione delle SOPs» Descrivere cosa è necessario gestire» SOPs come strumenti di formazione o di verifica» Parametri per misurare l efficacia di una SOP Valutare le aspettative degli ispettori» Anticipare le attese degli Ispettori verso le SOPs» Verificare la conformità delle proprie SOPs» Indicazioni e consigli per superare un ispezione Batch Record Review I principi e le richieste Regolatorie» Requisiti EU & FDA» Ruolo della Qualified Person nel Rilascio dei Lotti» Definire i possibili Approcci Le Procedure di riferimento» Stabilire i Requisiti da inserire nella SOP per la Stesura del Batch Record di Produzione, Cleaning e Analitico» Definire il Processo del Batch Release» Definire la Gestione dei Cambi I Batch Record di Produzione» La Struttura e il Contenuto» Revisione della Gestione del Batch Record» Identificare il Processo del Batch Release I Batch Record di Cleaning» Il Piano di Cleaning» La Documentazione necessaria» I Batch Record di Cleaning e le Analisi» Revisione e assessment Il Batch Record Analitico» La Struttura e il Contenuto» Revisione del Batch Record Analitico» Cosa inserire nel Batch Record Release Il ruolo del Laboratorio CQ in caso di Dati Fuori Specifica (OOS) e di Deviazioni» Come riportare e gestire le deviazioni e gli OOS» Risk Assessment relativo» Il Follow up e l Action Plan L Analytical Transfer» Il piano di transfer» La Procedura di riferimento» Come documentare le attività eseguite Product Quality Review Principi e richieste Regolatorie» Quali sono i riferimenti ufficiali USA, EU e ICH» Interpretare le aspettative delle Autorità» Individuare i requisiti necessari» Definire i possibili approcci» Stabilire lo scopo di un Product Quality Review» Determinare il ruolo del PQR nel Quality System SOP: presentazione e discussione» Il Risk Assessment» Quali sono i documenti e i dati di riferimento» Identificare le Key Activities» Quali sono i Report da utilizzare» Condivisione dell output con le Key Persons» Approvazione da parte del Management Statistica applicata: esempi pratici» Classificare e tabulare i dati» Le carte di controllo» Elaborazione dei trends Ruolo del PQR nel valutare e confermare» Reclami e resi» Deviazioni» La Validazione e la ri-validazione» Le Specifiche» La Stabilità» Il Change Ruolo del PQR nell individuare» Le azioni correttive» Le azioni preventive» La gestione e il follow-up delle CAPA (Corrective and Preventive Action) Product Quality Review & Management» I Report da condividere» Evidenziare le Key Issue» Coinvolgere le Key Persons nella valutazione del Product Quality Review» Ottimizzare la comunicazione tra le diverse funzioni aziendali» Mantenere il focus sul processo» Condividere le strategie aziendali 49

16 Qualifica dei Fornitori I principi fondamentali e le relative richieste regolatorie alla base della Qualifica dei Fornitori» I riferimenti ufficiali: USA, EU e ICH» Individuare i requisiti necessari» Definire i possibili approcci La presentazione e la discussione delle procedure di Qualifica dei Fornitori e del Piano di Qualifica» Il Piano di Qualifica» La valutazione della Tipologia di Fornitore» Elaborare l approccio più idoneo per la Qualifica del Fornitore La preparazione e la gestione del Quality Agreement» Definizione e scopo del Quality Agreement» La gestione degli aspetti peculiari: Changes, OOS, Claims, Release del prodotto» Quali sono i possibili approcci Come organizzare l Audit al Fornitore con gli strumenti del Questionario e Audit Diretto» Questionario/Audit indiretto: informazioni necessarie, valutazione delle risposte» Audit diretto: frequenza, programmazione, report, valutazione dell esito La preparazione del Report e la verifica dell Action Plan specifico» I contenuti del Report» La valutazione delle risposte e delle azioni correttive» La classificazione del fornitore Condurre Audit Interni I principi e le richieste regolatorie per gli Audit Interni» Quali sono i riferimenti ufficiali: USA, EU e ICH» Individuare i requisiti necessari» Definire i possibili approcci La presentazione e la descrizione delle specifiche procedure di Audit Interni» Preparare la procedura relativa» Creare il team ispettivo» Definire le competenze specifiche» Stabilire le modalità base di ispezione: cosa verificare; con che dettaglio; come revisionare la documentazione L organizzazione dell Audit e le tecniche di Auditing» Stabilire un piano di auditing» Audit integrale GMP/ISO: Q7a/9001:2000 e 14001:2004» Valutare gli esiti dell approccio ispettivo L Audit Interno come strumento per la Compliance GMP» Prevenire i potenziali problemi con le Autorità Ispettive» Come generare un sistema efficiente per condurre l Audit interno» Utilizzare gli Audit interni come strumento di miglioramento» Le Non Conformità più frequenti riscontrate dalle Autorità Ispettiva La preparazione dell Audit Report e la verifica dell Action Plan proposto» Esaminare le Non Conformità riscontrate» Valutare le azioni correttive proposte» Verificare l effettiva implementazione delle azioni correttive proposte OOS - Out Of Specification Le origini della Linea Guida FDA: la Barr Decision Definire i concetti di Out Of Specifications (OOS) e di Out Of Trends (OOT) Comprendere l impatto regolatorio degli OOS Esempi di osservazioni FDA 483 sugli OOS Comprendere la Linea Guida FDA sugli OOS» I ruoli e le responsabilità del Controllo Qualità e del Quality Assurance» Le fasi delle indagini: di laboratorio; allargata Mettere a punto una procedura sugli OOS e sugli OOT» Come procedere ad una indagine» Come individuare le indispensabili attività di laboratorio: rianalisi; ricampionamento» Elencare le cose da fare e quelle da non fare» Calcolare la media dei risultati: come; con quali risultati» Costruire una documentazione completa e chiara Proseguire una indagine per un OOS confermato come tale» Gli attori da coinvolgere: Quality Assurance; Produzione; Persona Qualificata; Regulatory affairs» La revisione della documentazione di produzione Legare gli OOS al sistema delle Corrective Action Preventive Actions (CAPA) Esercitazioni su diversi Case Studies 50

17 CAPA: Corrective and Preventive Action Cosa prevede la Linea Guida ICH Q10 Pharmaceutical Quality System» Enabling Principles» Elementi del Pharmaceutical Quality System» Ruolo delle CAPA nel Sistema di Qualità» Benefici di un efficace Sistema di CAPA» Responsabilità del Management nella revisione e approvazione delle CAPA Azioni Correttive e Preventive» Definire un azione correttiva» Definire un azione preventiva» Esempi applicativi Definire un processo di gestione delle CAPA» Come costruire un sistema efficace» Stabilire il flusso delle attività» La comunicazione come elemento chiave nella gestione delle CAPA» Definire le responsabilità per la gestione delle CAPA» Il monitoraggio» La documentazione a supporto» Strumenti di valutazione dell efficacia del sistema (es., trend analysis, diagrammi di Pareto) Fonti per un efficace Piano di Azioni Correttive e Preventive» Fonti interne: Deviazioni di Processo; Non Conformità; OOS; Product Quality Review; Change Control» Fonti esterne: aggiornamenti regolatori; reclami; richiami» Risk Assessment nella valutazione delle informazioni Come utilizzare le informazioni che provengono dal CAPA System nella logica del Continuous Improvement» Quale rapporto tra CAPA e miglioramento della Qualità del medicinale» Le CAPA nel ciclo di vita di un medicinale: Sviluppo; Tech Transfer; Produzione; Discontinuation Controllo Qualità nei Laboratori Good Quality Control Laboratory Practice (GQCLP)» Sistema di Qualità in laboratorio: allestire un Quality Plan dedicato al laboratorio; contenuti del piano; responsabilità; personale; strutture e apparecchiature; materiali e loro fornitura» Documentazione nel laboratorio di analisi: Procedure Operative Standard; metodi di analisi; protocolli» Gestione delle modifiche: modifiche programmate e non; interventi a seguito di modifica» La gestione delle deviazioni Qualifica della strumentazione analitica Analisi: dal campione alla certificazione del risultato» Gestione del campionamento e del campione: modalità di campionamento; integrità del campione; evitare deterioramenti durante il trasporto e lo stoccaggio» Standard di riferimento: dall acquisto alla gestione; come utilizzare un materiale certificato; preparazione di un Working Standard da un materiale certificato» Convalida o verifica dei metodi: metodi in house ; metodi standard; trasferimento di metodi; modifiche e aggiustamenti di metodi» Analisi: dalle verifiche preliminari all esecuzione (il System Suitability Test; modalità esecutive)» Registrazione dei risultati: cartacea/elettronica» Verifica dei Raw Data» Gestione dei fuori specifica (OOS): quando e come ripetere le analisi» Approvazione dei risultati e formalizzazione: contenuti di un bollettino analitico; responsabilità Qualifica della Strumentazione Analitica Il Processo di Qualifica degli Strumenti Analitici» Perché qualificare uno strumento» Aspetti regolatori della qualifica degli strumenti» Qualifica e calibrazione» Il Validation Master Plan nel laboratorio di analisi» La classificazione degli strumenti in accordo alla monografia < 1058> della USP» Come applicare gli aspetti generali e il processo della qualifica in un laboratorio» Le responsabilità nel processo di qualifica: l analista, Quality Assurance - User Requirements Specification - Design Qualification - Installation Qualification - Operational Qualification - Performance Qualification - La gestione delle deviazioni durante la qualifica - Aspetti generali di computer validation per gli strumenti informatici - Il report di Qualifica Gli aspetti gestionali al termine della Qualifica» Il change control» La riqualifica dopo modifiche allo strumento - Manutenzione straordinaria - Trasferimento - Aggiornamento del software» La manutenzione e la calibrazione periodica» Le procedure di gestione degli aspetti sopramenzionati 51

18 Studi di Stabilità Le basi dei Test di Stabilità» Il ruolo critico delle prove di stabilità durante la fase di sviluppo del farmaco» Definire gli scopi dei test di stabilità» Terminologia e acronimi» Requisiti GMP dei test di stabilità» Citazioni e osservazioni sulle prove di stabilità Linee Guida ICH per i Test di Stabilità» Comprendere e applicare le linee guida ICH» Aspetti importanti della linea guida ICH Q1A Protocolli di Stabilità e SOP» Protocollo di stabilità in grado di supportare la registrazione dei prodotti a livello globale» Definire un protocollo di stabilità standard» Strategie per gli studi di pre-fase I, Fase II e Fase III» Procedure necessarie per gli studi di stabilità Metodi analitici applicati ai Test di Stabilità» Requisiti regolatori per i metodi analitici» Pianificare e valutare i test di degradazione forzata» Convalidare i metodi analitici sulla base della fase di sviluppo» Sfidare la robustezza dei metodi analitici» Applicare una procedura efficace di change control Out-Of-Specification durante le prove di Stabilità» Definire i tipi di failure: OOS, OOL, OOA, OOT» Requisiti regolatori correlati a indagini su OOS» Sviluppare un processo di indagine per OOS» Ruoli e responsabilità delle parti coinvolte nell indagine su OOS» Il trend dei risultati Documentazione e Submssion CMC» Standardizzare la documentazione per ispezioni regolatorie» Sviluppare la sezione CMC sui dati di stabilità Conformità alle GMP del laboratorio» Requisiti GMP dei laboratori di controllo» Qualificare le celle di stabilità e definire un programma di manutenzione e riqualifica» Definire un corretto programma di manutenzione e calibrazione degli strumenti analitici» Addestrare appropriatamente gli analisti» Predisporre un programma di auto ispezione delle GMP Impurezze Definizione e classificazione delle Impurezze» Introduzione al concetto delle Impurezze» Aspetti regolatori e le Linee Guida Europee Le Impurezze Inorganiche» Classificazione e Linee Guida di riferimento» Limiti di esposizione dei metalli pesanti Solventi Residui» Provenienza dei solventi residui» Linea guida e capitoli generali farmacopee» Criteri di classificazione e definizione dei limiti Le Impurezze Organiche» Le principali normative di riferimento» Definizioni e prima classificazione» Le Linee Guida ICH» Identificazione e qualificazione» Prodotti di degradazione; sottoprodotti di sintesi; residui di reagenti e/o intermedi» Limite massimo accettabile e tecniche analitiche Overview sulle principali Deficiencies Introduzione alla Genotossicità» Definizione e processi di Mutagenesi Linee Guida sulla Genotossicità» ICH Topic S 2 (R1)» La Threshold Related Mechanism» Significato della Threshold of Toxicology Concern (TTC) Il processo di classificazione delle Impurezze Genotossiche» Impurezze genotossiche e cancerogene» Strutture sospette di genotossicità» Struttura dell API sospetta Test per la Qualifica delle Impurezze Genotossiche» Cenni su: Test di AMES; Aberrazione Cromosomica; Test del Micronucleo» Interpretazione dei test GLP: Good Laboratory Practices Introduzione alle GLP e riferimenti legislativi» Riferimenti legislativi nazionali» Riferimenti legislativi internazionali Organizzazione e Responsabilità del Centro di Saggio» Responsabilità della Direzione del Centro di Saggio» Responsabilità del Direttore di Studio» Responsabilità del Personale» Responsabilità dello Sponsor Organizzazione e Responsabilità della Quality Assurance Unit (QAU)» Organizzazione e responsabilità della QAU» Procedure Operative Standard (SOP) della QAU» Tipologie di audit Strutture e strumentazione» Adeguatezza delle strutture e della Strumentazione» Controlli e monitoraggi Ambientali» Manutenzione della Strumentazione Procedure Operative Standard (SOP)» Sistema di Gestione delle SOP» Contenuto delle SOP» Training sulle SOP Lo Studio» Il Protocollo» L Esecuzione dello Studio» La Relazione Finale» L Archiviazione Gli Studi Multi-Sito» Organizzazione: Centro di Saggio e Siti di Sperimentazione» Il Direttore di Studio e il Ricercatore Principale» Assicurazione Qualità: Lead QAU e QAU del Sito di Sperimentazione» Relazione finale Le Ispezioni Regolatorie» Come si svolgono» Esempi di findings riscontrati 52

19 Tossicologia per Non Specialisti Introduzione» Le domande cui deve rispondere lo sviluppo tossicologico» A chi e come deve rispondere: Enti regolatori, Linee guida, Procedure» Schema generale dello sviluppo di una NCE (New Chemical Entity)» I costi Relazioni tra Studi di Tossicità e durata della Sperimentazione Clinica Concetti base di Farmacocinetica La Tossicità acuta» Un concetto in evoluzione La Tossicità subacuta (dosi ripetute), fase chiave nello Sviluppo Tossicologico» La scelta delle dosi» Definizione degli organi bersaglio» Definizione di NOEL e di NOAEL Concetti di Immunotossicologia La Tossicità cronica» Le richieste regolatorie» Il disegno sperimentale La Tossicocinetica La Safety Pharmacology» I concetti di base: Sistema Nervoso Centrale; Sistema Respiratorio» Sistema Cardiovascolare La Genotossicità» I concetti base» Il test di Ames» Le aberrazioni cromosomiche» I saggi in vivo (micronucleo) Tossicità sulla funzione riproduttiva Gli Studi di Cancerogenesi Concetti di statistica applicata agli Studi Tossicologici La scelta delle dosi per i primi Studi Clinici (FIH) La Tossicologia e l etica» Sperimentazione Animale e Regola delle 3R Strumenti informativi per il Tossicologo Farmacocinetica per Non Specialisti» Cenni sul processo di ricerca e sviluppo dei farmaci» Ruolo della farmacocinetica nello sviluppo dei farmaci» Principi di farmacocinetica: Absorption; Distribution; Metabolism; Excretion» Farmacocinetica: terminologia e parametri» Farmacocinetica dopo somministrazione singola: IV; oral» Biodisponibilità e bioequivalenza» Farmacocinetica dopo dose ripetuta» Linearità: tempo e dose dipendenza» Analisi farmacocinetica: noncompartimentale; compartimentale» Farmacocinetica e farmacodinamica (PK/PD)» Cinetica dei metaboliti» Applicazioni di ADME in drug discovery» La farmacocinetica nello sviluppo preclinico (es: tossicocinetica)» La farmacocinetica nello sviluppo clinico» Cosa si intende per medicina translazionale e cosa sono i biomarkers?» Interazione farmaco-farmaco» La farmacocinetica in popolazioni speciali» Cenni di farmacocinetica di popolazione» Principi di bioanalitica: applicazioni per analisi di farmacocinetica e metabolismo» Cenni sulle linee guida regolatorie Farmaci Bioequivalenti e Biosimilari I Farmaci Biosimilari» Il grado di identicità del biosimilare rispetto al prodotto originario» Quali sono le condizioni e la fasi per lo sviluppo di un biosimilare» Il percorso per l approvazione» La tracciabilità post marketing e problematiche mediche e farmaeconomiche I Farmaci Bioequivalenti» Utilizzo in Italia e nel mondo» Quali prodotti devono portare quali studi per essere commercializzati» Gli studi di bioequivalenza» I test di confronto statistico di parametri farmacocinetici» Equivalenza terapeutica» Problematiche scientifiche con i farmaci generici» Problematiche pratiche nella prescrizione Aspetti legali e regolatori» Definizione di medicinale equivalente e inquadramento normativo a livello europeo e nazionale» Bioequivalenza ed Equivalenza Terapeutica» Cenni sullo sviluppo del mercato degli Equivalenti in Italia La scadenza del Brevetto Farmaceutico» Cosa accade quando scade il brevetto farmaceutico La prescrizione di Bioequivalenti e Biosimilari» La responsabilità del medico nella prescrizione di farmaci bioequivalenti e biosimilari» Per quanto tempo può essere ripetuta la sostituzione di un biosimilare con un altro 53

20 Convalida Microbiologica Elementi di Microbiologia» Elementi di tassonomia» Il significato dei microrganismi in relazione alla matrice» Fondamenti della coltivazione dei microrganismi» L identificazione: lo scopo, i metodi Il controllo della Contaminazione Microbica» Le misure di contenimento del bioburden e del piroburden» Le misure per l abbattimento del bioburden e del piroburden La verifica della Purezza Microbica» Matrici tipiche dell industria farmaceutica» Le specifiche: i metodi, i limiti» Le analisi microbiologiche dei prodotti non obbligatoriamente sterili» Il test di sterilità» Il test delle endotossine batteriche La Convalida dei Metodi di Analisi» I metodi ufficiali e quelli alternativi» Le analisi microbiologiche dei prodotti non obbligatoriamente sterili» Il test di sterilità» La verifica dell efficacia dei conservanti» Il Test delle endotossine batteriche Il Layout del Laboratorio Metodi Compendiali e non Compendiali» I principali metodi alternativi» Vantaggi e svantaggi dei metodi compendiali e non» Aspetti critici dei principali test biologici Convalida degli aspetti Perianalitici» Idoneità dei reagenti» Idoneità dei test devices» Idoneità dell operatore» Idoneità delle attrezzature» Idoneità della conservazione dei campioni Convalida degli aspetti Analitici» Struttura del protocollo di convalida» Efficacia del processing» Efficacia del metodo di analisi La Challenge dei conservanti Monitoraggio Microbiologico Ambientale Ambienti di produzione, utilities e personale» L analisi dei rischi come strumento decisionale» Come devono essere concepiti, realizzati e gestiti gli ambienti di produzione Aspetti critici, parametri e limiti» La contaminazione degli ambienti di produzione: origine e caratteristiche» Il personale: l abbigliamento ed il comportamento Metodi di Campionamento e di Analisi» Metodi di campionamento ed analisi microbiologica Cleaning/Sanitization» Agenti detergenti» Agenti biocidi Acque, vapore e gas compressi» Come devono essere concepiti, realizzati e gestiti gli impianti Convalide della Cleaning Microbiologica, dei disinfettanti di ambienti, personale e utilities» Aspetti generali delle convalide» Verifica dell efficacia della cleaning sull igiene delle attrezzature» Verifica dell efficacia dei trattamenti di superfici con agenti chimici Convalide dei Metodi di Campionamento e Analisi Microbiologica Ambientale» Metodi di campionamento e analisi microbiologica: verifica dell efficacia Monitoraggio Microbiologico di ambienti, personale e utilities» Qualifica microbiologica degli ambienti di produzione» Qualifica microbiologica della vestizione» Acque: qualifica microbiologica degli impianti» Monitoraggio microbiologico degli ambienti di produzione Analisi dei trend ed uso delle Carte di Controllo Convalida della ripartizione asettica» La challenge del processo di ripartizione asettica 54