Infiammazione: la culla del tumore

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Elvira Forti
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1 Infiammazione: la culla del tumore

2 L infiammazione cronica silente è stata implicata in numerose patologie (Alzheimer, malattie cardio-vascolari, diabete, tumori, malattie polmonari, malattie autoimmuni). Mediatori pro infiammatori sono stati associati con ogni step della cancerogenesi, fino alla progressione delle metastasi. Karin, M., and Greten, F. R. (2005). NF-kappaB: Linking inflammation and immunity to cancer development and progression. Nat Rev Immunol 5, Aggarwal, B. B., Shishodia, S., Sandur, S. K., Pandey, M. K., and Sethi, G. (2006). Inflammation and cancer: How hot is the link? Biochem Pharmacol 72,

3 Lipopolisaccaride (LPD) e TNF-α regolano diversi geni attraverso 2 fattori di trascrizione: NFkB e AP-1. Questi due fattori, che svolgono un ruolo centrale nell orchestrare la risposta immunitaria, rappresentano un potenziale target per malattie condizionate dall infiammazione cronica, come malattie neurodegenerative, malattie autoimmuni, tumori. Recentemente il rimodellamento della cromatina è stato implicato nella regolazione dell espressione genica mediata da NFkB e AP-1. Rahman, I., Marwick, J., and Kirkham, P. (2004). Redox modulation of chromatin remodeling: Impact on histone acetylation and deacetylation, NF-kappaB and pro-inflammatory gene expression. Biochem Pharmacol 68, Yamaguchi, K., Lantowski, A., Dannenberg, A. J., and Subbaramaiah, K. (2005). Histone deacetylase inhibitors suppress the induction of c-jun and its target genes including COX-2. J Biol Chem 280,

1 1 2 3 3 2 1=glucocorticoidi e fitochimici 2=stimolano HDAC (deacetilazione: gene

infiammatori 4 4 1=stimoli pro infiammatori (stress ossidativo) 2=attivazione NFkB

4 =glucocorticoidi e fitochimici 2=stimolano HDAC (deacetilazione: gene off) e inibiscono HAT (acetilazione) 3=inattivazionee NFkB 4=silenziamento geni pro infiammatori 4 4 1=stimoli pro infiammatori (stress ossidativo) 2=attivazione NFkB 3=aumento attività HAT (acetilazione: gene on) 5=aumento espressione geni pro infiammatori

5 HAT (enzima acetilante) Acetilazione Geni anti infiammatori Geni pro infiammatori deacetilazione HDAC (enzima deacetilante) Lo squilibrio tra geni pro e anti infiammatori, riscontrato in alcune patologie associate all infiammazione, dipende dall espressione e dal reclutamento di enzimi che modificano gli istoni (modifiche dell acetilazione). HAT e HDAC possono essere bersagli terapeutici nelle malattie infiammatorie. Sono in grado di agire su questi due sistemi enzimatici sia il cortisone che alcuni fitochimici.

6 Il cortisone dimerizza nel citoplasma col recettore cortisonico e trasloca nel nucleo dove, tramite il consensus glucocorticoid response element, agisce su geni promotori determinando: Aumento IL-10 Aumento IkBα (inibitor NFkB): soppressione inos Aumento MKP1 (MAPkinasi fosfatasi 1) Inattivazione MAPkinasi e fattori trascrizione a valle come AP-1: soppressione inos Blocco di geni che trascrivono proteine infiammatorie (citochine, recettori enzimi, molecole di adesione)

7 L HDAC1 potenzia la repressione che il recettore citoplasmatico del cortisone esercita sul gene per la trascrizione dell IL-5 a livello dei Th2. Questo suggerisce che la deacetilazione è importante per l azione soppressiva del cortisone sulla trascrizione. Inoltre l attivazione epiteliale nell asma, connessa alla risposta Th2, efficacemente contrastata dal cortisone somministrato per via inalatoria, è stata messa in relazione con uno squilibrio dell attività HAT/HDAC nei macrofagi alveolari dei pazienti asmatici non trattati. Cosio, B. G., Mann, B., Ito, K., Jazrawi, E., Barnes, P. J., Chung, K. F., and Adcock, I. M. (2004). Histone acetylase and deacetylase activity in alveolar macrophages and blood monocytes in asthma. Am J Respir Crit Care Med 170,

8 I reperti bioptici provenienti dai bronchi dei soggetti asmatici rivelano, infatti, uno squilibrio del rapporto HAT/HDAC a favore degli HAT. Cortisone HDAC HAT NFkB Attivazione epiteliale in soggetti asmatici

9 Alcuni Fitochimici capaci di modulare il rapporto HAT/HDAC HDAC HAT

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