Terapia probiotica. In terapia intensiva neonatale e pediatrica

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1 Terapia probiotica In terapia intensiva neonatale e pediatrica

2 Probiotico Alimento o supplemento che contiene differenti ceppi e specie di microorganismi viventi con un ampio e variabile spettro di capacità cliniche ed immunologiche in grado di variare la flora microbica dell ospite. I più comuni sono produttori di acido lattico: Lactobacillus, Enterococcus and Bifidobacterium. Batteri fermentanti, anaerobi facoltativi o obbligati, solitamente non mobili, di varie forme E lieviti asporigeni non patogeni, antibiotico resistenti come Saccharomyces boulardii. Normali commensali dell intestino umano

3 microbi vivi che quando somministrati nella giusta quantità conferiscono un vantaggio per la salute dell ospite World health organisation

4 Il microbioma intestinale

5 Batterioma intestinale x10 9 cellule batteriche in ogni intestino specie batteriche isolate 160 specie batteriche per individuo 3,3x10 6 geni batterici identificati finora

6 Modulare la tolleranza immunitaria Impedire l insediamento di microorganismi patogeni Regolare l angiogenesi e il turnover cellulare della mucosa colica Degradare polisaccaridi indigeriti producendo acidi grassi a corta catena, amminoacidi, vitamine ecc.. Funzione del batterioma

7 Età e batterioma

8 Neonato a termine Allattato al seno Parto eutocico Rapida colinizzazione Bifidobacteri Lactobacilli Nato prematuro Allattamento artificiale Taglio cesareo Terapia ATB perinatale Batteri coliformi Enterococchi Altri batterioidi Stafilococchi (TC) Janvier A. et all Journal of Pediatrics 2014;164(5):

9 Meconio Ardissone A. N. et al, Pubblic Library Of Sciences one. 2014;9(3):1-8. Nel 30% dei casi è sterile

10 Flora batterica fetale? Somministrazioni a topine in gravidanza di un probiotico transgenico (campioni 3-7). Taglio cesareo un giorno prima della data prevista del parto. Prelievo asettico del meconio del topolino neonato.

11 Microbiota infantile Crescita barriera intestinale Bifidobacterium, Clostridium, Bacteroides e altri anaerobi Anaerobi: E.coli enterococchi Nell adulto gram positivi: lactobacilli, Clostridi, Eubacterium, cocchi gram positivi

12 Malattia critica e trattamento (es tp ATB) Disobiosi intestinale Ambiente favorevole a ceppi patogeni Sepsi e NEC neonatale Infezioni Patologie gastrointestinali

13 Razionale Colonizzazione intestinale/inibizione competitiva dei patogeni Difesa immunitaria: aumento IgA, riduzione IL-6 (indicatore dell attivazione della cascata delle citochine), modulare IL-10 e TNF, riduzione PCT, incremento proteina C, potenziare attività fagocitica dei neutrofili, attivare APC Riduzione della permeabilità intestinale Produzione sostanze antibatteriche Modulazione omeostasi epiteliale Ripristino e mantenimento del microbioma intestinale Yan F. Funct Food Rev. 2012;4(2):77-84 Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126: Sanaie S.et al. J Res Med Sci 2014;19(9):

14 Caratteristiche Capacità di predominare/regolare flora batterica patogena intestinale attraverso la produzione di piccoli bioprodotti molecolari (es acidi grassi a corta catena, es butirrato) che esercitano funzioni regolatorie anche immunitarie a livello dell organismo ospite Capacità di aderire all epitelio intestinale Essere resistenti ai succhi gastrici e ai sali biliari Non essere patogeni Possono essere di derivazione umana o non umana Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

15 Indicazioni dei probiotici nei neonati pretermine in NICU Prevenzione delle infezioni nosocomiali in NICU: sepsi neonatale? Manzoni P. et al Am J Perinatol 2013;30:1-88. Alphaleh K. Et al Cochrane Database Syst Rev 2011 Prevenzione NEC. La somministrazione di probiotici riduce l incidenza e la mortalità da NEC nei neonato del peso di almeno 1000 grammi Deshpande J. Et al Pediatrics 2010;125: , Alphaleh K. Et al Cochrane Database Syst Rev 2011 Alcuni autori ne propongono l uso routinario (0,5 g Bifidobacterium Breve B. Bifidum, B. Infantis, B. Longum, Lactobacillus Rhamnosus 2x10^9 CFU/die) Janvier A. et all Journal of Pediatrics 2014;164(5): Popolazione a rischio per complicanze infettive da probiotici Liong M.T. Nutricion Reviews 2008;66(4):

16 Probiotici in terapia intensiva del neonato a termine Incremento di produzione di IgA. Riduzione significativa di: insufficienza multiorgano; polmonite noscocomiale; giorni di degenza. Riduzione non significativa di: enterocolite necrotizzante; sepsi; diarrea. Wang Y. et al. Asia Pac J Clin Nutr 2014;223(4):

17 100 neonati sett gestaz SNAP score <=15 Senza condizioni patologiche precedenti congenite Trombocitemia, emorragia intracranica, aritmia, asfissia neonatale, ARDS, HIE (encefalopatia ipossiemica ischemica), MAS (macrofage activation system), polmonite, ascesso epatico 30 miliardi di lactobacillus casei, acidofilus, subtilis, enterococcus faecalis (trattati 50%) per 8 giorni Amminoacidi artificiali Allattamento artificiale per neonato a termine

18 Efficaci Trattamento gastroenteriti virali in bambini sani Prevenzione della diarrea associata ad ATB in bambini sani Prevenzione colonizzazione da Candida (adulti e bambini) Kumar S. Mycoses 2013;56:

19 RCT: dubbia efficacia probiotici Trattamento gastrite Helicobacter Pylori Sindrome intestino irritabile, colite cronica ulcerativa Atopia Coliche infantili RCT: non sono raccomandati Morbo di Crohn Cancro Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

20 Diarrea Possibile prevenzione e terapia della gastroenterite nosocomiale da rotavirus (non di routine) Trattamento diarrea acquosa acuta di origine virale (ma non nelle infezioni batteriche invasive) riducono la durata della diarrea (LGG) Prevenzione della diarrea associata all uso di antibiotici (non trattamento) Clostridium difficile? Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

21 Disturbi atopici La colonizzazione intestinale ha un ruolo nella risposta immunitaria Nella vita fetale e nella prima infanzia c è una predominanza di immunità specifica Th2 Normalmente nella crescita si verifica un ribaltamento a favore della risposta Th1 La flora intestinale del bambino atopico è più ricca di Clostridi e povera di bifidobatteri. Dati discordanti in letteratura Possibile utilizzo in prevenzione Non evidenza di utilità per la terapia della dermatite atopica Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

22 Gastrite da Helicobacter pylori Migliora l eradicazione Risultati incoraggianti nell adulto Pochi studi nel bambino Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

23 Malattie infiammatorie intestinali croniche Trattamento nella colite cronica ulcerativa dell adulto (comparabile con i derivati del 5-ASA) Risultati incoraggianti nella rettocolite ulcerosa pediatrica Inefficace nel morbo di Crohn pediatrico Potrebbero essere utili nel colon irritabile Dati non definitivi in età pediatrica Non raccomandato Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126:

24 Infezioni extraintestinali? Non c è evidenza di un utilità della terapia con probiotici nella prevenzione e nella terapia delle infezioni extraintestinali Thomas D.W. et al. Pediatrics 2010;126: Secondo cochrane 10 rct riducono incidenza di URTI e AOM ma non riducono la durata del singolo episodio, pochi dati su LRTI Esposito S. et al. BMC Infectious disease 2014;14:

25 Effetti collaterali Descritte pancreatiti Possibili effetti negativi sullo sviluppo immunitario (immune deviation or excessive immune stimulation) Possibile trasferimento di resistenza antimicrobica da un ceppo di probiotico a batteri intestinali patogeni

26 Effetti collaterali? I probiotici raramente causano malattia severa nei soggetti sani anche quando traslocano dall intestino, di solito intrappolati e uccisi nei linfonodi del sistema mesenterico. Se invece pazienti con recente chirurgia, trapianto d organo, valvuopatia, DM, AIDS, cancro, terapia immunosopressiva o ATB riportati casi di carie dentaria, IVU, coriamniosite, endometriti, meningiti e ascessi intraddominali epatici e splenici. Min-Tze Liong Nutrition Reviews 2008;66(4):

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29 Quali? Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus, Enterococcus, Bifidobacterium, Saccharomyces isolati da casi di endocardite e batteriemia Min-Tze Liong Nutricion Reviws 2008;66(4): Bifidobacterium septicemia associated with postoperative probiotic therapy in a neonate with omphalocele. Ohishi A, Takahashi S, Ito Y, Ohishi Y, Tsukamoto K, Nanba Y, et al J Pediatr 2010;156: Gli isolati più frequentemente sono Lactobacillus rhamnosus GG and Saccharomyces bulardii Esposito S. et al. BMC Infectious disease 2014;14: Associazione tra S. boulardii e fungemia nei pz immuncompromessi Micheal H. Lamd et al Pediatrics 2005;115(1):

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32 E nel bambino? Robert J Boyle et al Am J Clin Nutr 2006;83:

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35 Il più invasivo. Lactobacillus Bacillo gram positivo ubiquitario anaerobio o anaerobio facoltativo Colonizza mucose della bocca, del tratto gastrointestinale e genitourinario LCG contiene geni che codificano per componenti batteriofagi, metabolismo e trasporto glucidico, sintesi esopolisaccaride, biosintesi acidi grassi, proteine conivolte nella risposta allo stress Dotato di prolungata resistenza nel tratto gastrointestinale Dotato di attività antimicrobica: bacteriocina attiva su gram positivi: Lactococcus,Streptococcus, Staphylococcus, Lysteria and Mycobacterium Il pattern di produzione proteica è influenzato dall ambiente di crescita Fang Y. Funct Food Rev. 2012;4(2):77-84

36 E efficace? RCT riduce diarrea da rotavirus nei bambini ospedalizzati, riduce dolore addominale nel IBS Fang Y. Funct Food Rev. 2012;4(2):77-84 Fallimento in studio restrospettivo nell uso profilattico LGG in VLBW(peso<1500g, età gestazionale <30 sett) infanti nella prevenzione della NEC: 1 cp /die di Lacobacillus Rhamnosus 6x10^9 CFU R Luoto et al Acta Pediatrica 2010;99: Fallimetno del L.Rhamnosus nel ridurre l incidenza di infezioni nosocomiali: 1 cp/di di Lactobacillus Rhamnosus 6x10^9CFU Travis C.B. Honeycutt et al. Pediatric Crit Care Med 2007;8(5):

37 E sicuro? Patogeno opportunistico nei pz adulti dove come quadro clinico principale si ha l endocardite specie se il pz ha un difetto strutturale cardiaco Raro responsabile di invasività nel bambino, specie immunocompromesso: batteriemia, sepsi e meningite neonatale, polmonite, infezioni suppurative locali (es ascesso epatico) Micheal H. Land et al Pediatrics 2005;115(1): Rischio di infezione da Lactobacilli a Bifidobacteria 0,05-0,4% dei casi di endocardite infettiva e batteriemia Batteriemia da L. Rhamnosus riportata nel 66% dei pz immunocompromessi e nel 82% dei pz con CVC. E. Gouriet et al. Eur J Microbiol Infect Dis 2012;31:

38 Meccanismo patogenetico? Adesione dei ceppi di probiotici alla mucosa intestinale e traslocazione Resistenza al killing intracellulare Abilità di produrre enzimi capaci di lisare glicoproteine umane e tappi di fibrina Compromissione della mucosa intestinale (es sindrome intestino corto, bassa portata, mucosite, rallentato transito intestinale, prematurità, tp ATB prolungata(lactobacillus resistente a vancomicina) Contaminazione (es CVC) Micheal H. Lamd et al Pediatrics 2005;115(1):

39 Mortalità in pz cmq defedati in altri studi riferita più bassa 1/45 pz, 3/54 pz A un mese del 26% e a un anno del 48%: L. acidophilus 28,6%, L.casei 32,6%, L. plantarum 30,8% L. Rhamnosus 13,6%. Min-Tze Liong Nutrition Reviews 2008;66(4):

40 Terapia Endocardite da Lactobacillo Penicillina alte dosi (<25 unità/die) Ampicillina ( mg/kg/die) Valutare aminoglicoside per sinergia Nella batteriemia nel bambino descritta ampicillina 100mg/kg x 4 volte/die Molti ceppi di Lactobacilli sono resistenti a Vancomicina

41 Problematiche Effetti ceppo specifici Multifattorietà nella colonizzazione intestinale Dosi cliniche non ben riconosciute (>10^9 CFU) Risposta clinica dipende da comorbilità ed età

42 Quindi? Necessità di ulteriori studi Giudicare caso per caso Possibile ruolo in futuro di prodotti derivati dai probiotici con maggior profilo di sicurezza