Utilità della matrice cheratinica nella diagnosi di abuso alcolico

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1 CONTRIBUTI ORIGINALI The usefulness of human hair in diagnostic alcohol abuse NADIA DE GIOVANNI Istituto di Medicina Legale e delle Assicurazioni - Università Cattolica del Sacro Cuore - L.go F. Vito, Roma - Tel.: Fax: fortox@rm.unicatt.it Riassunto Viene riportata una review riguardante la possibilità di utilizzare la matrice cheratinica per la diagnosi oggettiva di abuso alcolico. In particolare sono stati analizzati gli studi riportati in letteratura per l etilglucuronide e gli esteri etilici degli acidi grassi. Viene inoltre riferita una preliminare esperienza degli autori nella determinazione di markers dell etilismo nei capelli. Parole chiave: Abuso alcolico, Matrice cheratinica, Markers diretti ed indiretti, FAEE Abstract The authors review the possibility of utilizing human hair for the objective diagnosis of alcohol abuse. In particular, the studies found in the literature regarding ethyl glucuronide and fatty acid ethyl esters are analysed. The authors then describe their preliminary experience in determining markers of ethanol intake in hair. Keywords: Alcohol abuse, Human hair, Direct and indirect markers, FAEE 1. Introduzione L alcolismo è un problema sociale, economico e medico che coinvolge un ampia parte della popolazione in quasi tutti i gruppi etnici. Tipica degli alcolisti è la loro capacità di nascondere il problema: spesso bevono in segreto, tanto che anche famigliari e colleghi ignorano il loro problema, e l evidenza di un abuso alcolico può essere problematica in quanto gli individui possono astenersi a lungo prima di presentarsi dal medico. Altro problema da non sottovalutare è l alcolismo in gravidanza che può causare una serie di malformazioni del feto. Solo una minoranza dei bambini esposti in utero a forte consumo materno di bevande alcoliche, mostra poi i cambiamenti tipici della Fetal Alcohol Syndrome e le informazioni ottenute dalle madri non sono sempre disponibili o attendibili; in conseguenza di ciò, i medici sono spesso nell impossibilità di eseguire una corretta diagnosi. Sarebbe quindi auspicabile avere a disposizione mezzi diagnostici tali, da consentire una determinazione oggettiva dell eccessivo consumo cronico di alcol a lungo termine; l analisi alcolimetrica infatti, con la sua finestra temporale di poche ore, fornisce soltanto indicazioni di assunzione a breve termine. Le difficoltà legate alla diagnosi di abuso alcolico potrebbero essere superate qualora fosse disponibile un marker assoluto in grado di fornire una risposta di certezza: la ricerca di tali markers è stato un obiettivo per decenni, con implicazioni importanti sia dal punto di vista clinico che forense; a tutt oggi non esiste una sostanza capace di dare una informazione di questo tipo e la ricerca in questo campo è in continua evoluzione. Nel corso degli ultimi anni infatti sono stati studiati diversi indicatori che potrebbero consentire una diagnosi dell uso, dell abuso e della dipendenza da alcol: alcuni fanno già parte della corrente pratica di laboratorio, ma si tratta di una serie di parametri enzimatici ed ematologici la cui sensibilità e specificità non è sempre soddisfacente, in quanto possono essere influenzati da diverse patologie non correlate ad abuso di alcol, da fattori nutrizionali, nonché da disordini metabolici. Altri markers sono in fase di studio, e alcuni di questi sembrano offrire possibilità notevoli per una diagnosi oggettiva di abuso alcolico (1-3). Anche per quanto riguarda la matrice cheratinica, alternativa ai campioni biologici comunemente utilizzati in laboratorio, recentemente si stanno effettuando studi approfonditi per alcuni tra questi markers (4). È bene tenere sempre presente che quando si comincia ad utilizzare nuovi markers, è importante che ognuno venga valutato dall intera comunità scientifica per quanto riguarda tutte le condizioni sperimentali, prima di essere universalmente accettato per la diagnosi dell abuso di alcol etilico. 2. Metabolismo dell etanolo L etanolo è una molecola neuro-psicotropa ad azione deprimente sul Sistema Nervoso Centrale, e tossica per molti organi se assunta ad alte dosi; essendo una 7

2 BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L ALCOOLISMO XXVI - N. 4/2003 molecola piccola, debolmente carica, si muove facilmente attraverso le membrane cellulari e raggiunge facilmente l equilibrio fra sangue e tessuti. Tra il 90 ed il 98% dell etanolo ingerito attraverso le bevande alcoliche, viene completamente metabolizzato attraverso reazioni di ossidazione che si verificano principalmente a livello epatico, ad opera soprattutto della alcol deidrogenasi (un enzima contenente zinco) che utilizza NAD (forma ossidata della nicotinamide adenina dinucleotide) come accettore di idrogeno. L ossidazione dell etanolo ad acetaldeide avviene anche ad opera di ossidasi microsomiali a funzione mista che si trovano nel reticolo endoplasmatico liscio epatico. Il fegato è infatti l organo responsabile della degradazione dell alcol etilico. Il prodotto metabolico - l acetaldeide - viene convertito ad acetil Coenzima A, che viene quindi ossidato attraverso il ciclo dell acido citrico oppure utilizzato in varie reazioni anaboliche. Ci sono però una serie di altre reazioni di degradazione dell etanolo che non avvengono per ossidazione, ma attraverso reazioni con acidi grassi (sintesi degli esteri etilici degli acidi grassi), fosfatidilcolina (formazione di fosfatidiletanolo), acido glucuronico (formazione di etilglucuronide) ecc., come riportato successivamente in dettaglio. 3. I capelli: campione biologico alternativo Il primo caso di determinazione di tossici nelle matrici cheratiniche è stato pubblicato nel 1858 (5) e riguardava la determinazione di arsenico nei capelli di un corpo esumato; all inizio del secolo scorso si cominciò ad ipotizzare l uso dei capelli nella ricerca di metalli pesanti, ma soltanto all inizio degli anni ottanta iniziarono una serie di studi sulla possibilità di determinare sostanze organiche, in particolare farmaci e sostanze d abuso, nella matrice cheratinica e quindi di utilizzare l analisi dei capelli come strumento per individuare l uso pregresso di tali composti (6). Il primo studio in tal senso risale al 1979, quando Baumgartner (7) pubblicò la sua esperienza riguardante la determinazione degli oppiacei nei capelli. Oggi l analisi di sostanze tossiche in queste matrici alternative è entrata a far parte della routine dei laboratori di tossicologia forense (6, 8), in quanto la comunità scientifica ha espresso parere favorevole circa il ruolo del drug testing nei capelli. L analisi della matrice cheratinica fornisce infatti informazioni riguardanti una finestra di tempo precedente a quella di sangue ed urina, non solo, ma si riferisce ad uno spazio temporale più ampio (fino ad alcuni mesi) in relazione alla lunghezza dei capelli, e può fornire quindi un importante contributo in ambito forense in tutti quei casi in cui si renda necessario escludere uno stato di tossicodipendenza, o al contrario dimostrarlo. La ricerca di farmaci e sostanze stupefacenti nei capelli può essere utilizzata quindi per provare un uso o un abuso protratto nel tempo e per caratterizzarne l intensità e la sua storia e fornire quindi dati analitici con valore medico-legale (9). Sebbene ci siano ancora controversie sull interpretazione dei risultati, in particolare concernenti la possibilità di contaminazione esterna, l uso di trattamenti cosmetici, e soprattutto le modalità di incorporazione della droga (10), la maggior parte dei problemi analitici sono stati oggi risolti e, la Society of Forensic Toxicologist (SOFT) e la Society of Hair Testing (SHT) hanno pubblicato opinioni di consenso (11,12). L analisi dei capelli risulta dunque accettabile nelle applicazioni forensi se vengono rispettate alcune regole, ma i risultati devono essere sempre criticamente discussi sulla base di alcune valutazioni, prima fra tutte la possibilità di esposizione passiva, nonché l uso di opportuni valori di cut-off (12, 13); inoltre l incorporazione delle droghe nei capelli dipende da molteplici fattori differenti quali velocità di crescita, etnicità, origine anatomica, metabolismo della droga, biodisponibilità, età, sesso, variabilità interindividuale. Nonostante ciò, è tuttavia possibile estrapolare una relazione tra la concentrazione della droga nei capelli e la quantità assunta, e tra il tempo dell uso della droga e la distribuzione del metabolita lungo il tronco del capello. Una precisa stima dell epoca del consumo non è però possibile, e può essere fatta soltanto in intervalli di mesi (10). Per spiegare l incorporazione di sostanze esogene nei capelli sono stati proposti alcuni modelli teorici (10,14), uno dei quali ipotizza una diffusione attiva o passiva dal sangue alle cellule in crescita alla base del follicolo. Quando poi il capello cresce, queste regioni cheratinizzano e intrappolano le sostanze, diventando inaccessibili all ambiente esterno. Un modello alternativo si basa sulla teoria di una combinazione tra la precedente ipotesi e la diffusione dalle secrezioni corporee (sudore, ghiandole sebacee) durante la formazione del fusto, in quanto la biologia del capello è troppo complessa per supportare soltanto il primo modello. Una terza ipotesi prevede non solo le precedenti, ma anche la possibilità di inquinamento ambientale dopo la formazione del fusto del capello. Secondo questo ultimo modello non esisterebbero regioni inaccessibili all ambiente esterno. Altri parametri che influenzano il trasporto delle droghe attraverso le biomembrane hanno influenza anche sul loro assorbimento dalle cellule di matrice nei follicoli dei capelli in crescita: in particolare il peso molecolare e la struttura chimica della sostanza, il microambiente, la natura delle biomembrane, il flusso sanguigno, il legame alle proteine plasmatiche, la solubilità lipidica della droga, ed il rapporto fra sostanza ionizzata e non-ionizzata. L analisi della matrice cheratinica si è quindi dimostrata efficace nella determinazione di numerose droghe d abuso, ma la possibilità di utilizzo per quanto ri- 8

3 CONTRIBUTI ORIGINALI guarda l alcol etilico non è ancora stata sufficientemente dimostrata. 4. Markers di abuso alcolico nella matrice cheratinica Nonostante l alcol etilico sia una delle sostanze più largamente utilizzate ed oggetto di abuso, e venga usato a dosi molto più elevate di tutte le altre sostanze d abuso, solo recentemente si è pensato di utilizzare la matrice cheratinica per individuare consumatori di bevande alcoliche (4). È già stato osservato che il test più ovvio e specifico - la misura dell alcol nel sangue, nelle urine, nell aria espirata - non è in grado di distinguere tra consumo cronico ed acuto, e la finestra temporale risulta estremamente ristretta. La elevata volatilità dell etanolo rende difficile la sua determinazione diretta nei capelli, e probabilmente anche priva di significato. Potrebbe però risultare utile l identificazione di markers dell alcolismo, sia diretti che indiretti. I markers diretti contengono tutti gli atomi di carbonio dell etanolo, mentre i markers indiretti sono prodotti tipici di un cambiamento patologico del metabolismo causato dall alcol: molte di queste sostanze potrebbero depositarsi nella matrice cheratinica. 4.1 Markers indiretti I markers indiretti hanno dunque origine da cambiamenti patologici nella biochimica e nel metabolismo degli alcolisti. Tutti i parametri clinici oggi usati per la diagnosi di elevato consumo alcolico, come l aumento della gamma glutamil transpeptidasi (Gamma-GT) ed altri enzimi epatici, l aumento del volume corpuscolare medio (MCV) o le isoforme della transferrina deasilata (CDT) sono markers indiretti. Nonostante una gran quantità di vantaggi dei markers indiretti, bisogna considerare che livelli anomali di tali parametri non sono specifici per l alcolismo, in quanto possono avere origine da una serie di patologie del fegato. La maggior parte di questi marcatori vengono comunque misurati nel sangue (siero o plasma) e non possono essere identificati nei capelli, anche se, dagli effetti ben noti del forte consumo di alcol sul metabolismo degli amminoacidi e delle proteine, ci si potrebbe aspettare cambiamenti simili anche nelle proteine dei capelli. Solo negli ultimi anni quindi si è pensato di utilizzare le matrici cheratiniche per la determinazione di abuso alcolico, anche se già nel 1978 Bregar et al (15) avevano ipotizzato che l analisi del capello potesse in qualche modo fornire indicazioni oggettive nella diagnosi di alcolismo: lo studio prendeva in considerazione la misura del diametro della radice del capello, affermando che volume e diametro della radice erano correlabili alla quantità di proteine, risultando quindi sensibili indicatori di carenza proteica negli alcolisti. Più recentemente sono stati tentati alcuni approcci sulla determinazione di zinco e rame nella matrice cheratinica. Nel 1990 è stata pubblicata una esperienza russa riguardante il variare di alcuni oligoelementi nei capelli umani: in particolare era stato osservato un aumento di alcuni elementi (ferro, zinco, rame e manganese) nei capelli di un gruppo di alcolisti (16). Successivamente Rodriguez et al. nel 1997 (17) hanno dimostrato che gli alcolisti cronici mostrano frequentemente malnutrizione e sia questa, che lo stesso etanolo, esercitano profondi cambiamenti sul metabolismo di zinco e rame. Più recentemente, nel 2002 (18), gli stessi autori, esaminando due gruppi di individui (43 alcolisti e 39 controlli), hanno correlato la quantità di tali oligoelementi nei capelli alla storia pregressa di alcolismo: sono stati riscontrati valori significativamente più elevati di zinco e rame nel gruppo di alcolisti rispetto al gruppo di controllo, e sono state altresì osservate concentrazioni di rame significativamente correlabili alla quantità di alcol consumata. Per quanto a nostra conoscenza, non sono riportati in letteratura altri studi riguardanti la determinazione di markers indiretti nei capelli, ma i dolicoli e il 5-idrossitriptofolo potrebbero in linea di principio essere determinati anche nella matrice cheratinica e non soltanto negli usuali campioni biologici, con l evidente vantaggio di offrire una finestra temporale più ampia. I dolicoli sono un gruppo di alcoli isoprenoidi insaturi a catena lunga che consistono di circa 19 unità isopreniche, fanno parte di tutte le membrane cellulari e agiscono come carrier oligosaccaridici nella sintesi delle glicoproteine e dei glicolipidi. Negli alcolisti cronici sono stati rinvenuti elevati livelli urinari ed ematici di dolicolo (19): ciò potrebbe essere spiegato da una diminuzione del catabolismo da parte dell alcool deidrogenasi in presenza di etanolo. Purtroppo oltre alla mancanza di sperimentazione nei capelli, la determinazione analitica di questi composti risulta piuttosto complicata, e forse proprio la complessità della determinazione analitica ha contribuito alla carenza di sperimentazione rilevata. Il 5-idrossitriptofolo è un prodotto secondario del catabolismo della serotonina, ed è normalmente presente nelle urine. Infatti la serotonina metabolizza sia ad acido 5-idrossiindolacetico che a 5-idrossitriptofolo, entrambi normali costituenti delle urine; normalmente l acido è il maggior metabolita, ma l assunzione di etanolo produce uno shift nel metabolismo della serotonina verso la formazione di 5-idrossitriptofolo (5-HTOL) per inibizione dell aldeide deidrogenasi e/o aumento del rapporto NADH/NAD (formazione eccessiva di NADH). Anche il consumo di alimenti ricchi di serotonina aumenta notevolmente la concentrazione urinaria dell alcool idrossitriptofolico, ma in tal caso si ha anche aumento dell acido corrispon- 9

4 BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L ALCOOLISMO XXVI - N. 4/2003 dente ed è per questo che i risultati devono essere preferenzialmente espressi come rapporto tra alcol ed acido. Nelle urine questo è un marker clinicamente utile con una finestra retrospettiva più lunga di circa 5-10 ore rispetto all esame alcolimetrico (20). L applicazione all analisi dei capelli potrebbe essere significativa in range di tempo più ampi, ma non ci sono ancora esperienze in merito anche se la determinazione dell alcol 5-HTOL è attualmente possibile. 4.2 Markers diretti I markers diretti sono costituiti da tutti quei metaboliti minori dell etanolo che contengono intatto il gruppo -C 2 H 5, dai composti formati per reazione dell acetaldeide con molecole endogene, nonché dall etanolo stesso Etanolo molecolare intrappolato nella matrice cheratinica. Come l acqua e molti altri solventi, anche l etanolo può penetrare nei capelli (4), ma la maggior parte dell alcol etilico assorbito dall ambiente esterno viene rapidamente rimpiazzato dall acqua dai siti di legame, sia durante il lavaggio che per interazione dell umidità dell aria. L etanolo fisicamente assorbito nei capelli non può essere quindi usato come marker di uso alcolico; bisogna inoltre tener conto che alcuni composti presenti normalmente nei capelli possono portare alla formazione di etanolo dopo idrolisi alcalina. Per tutte queste considerazioni è lecito aspettarsi, come è in effetti, che non ci siano dati di letteratura per l analisi dell etanolo come tale nei capelli Addotti dell acetaldeide alle proteine dei capelli L acetaldeide, primo prodotto metabolico dell etanolo, possiede una funzione aldeidica caratterizzata da un doppio legame tra carbonio e ossigeno che conferisce alla molecola capacità di reagire per formare complessi, stabili e non, con le proteine intracellulari. Questi complessi sono chiamati addotti e provocano danni cellulari per alterazione delle proprietà biologiche delle proteine. L acetaldeide è in grado di formare addotti stabili con l emoglobina negli eritrociti, con le proteine seriche ma anche con le proteine dei capelli (in particolare con la cheratina). I primi esperimenti sugli addotti dell acetaldeide alla cheratina, sono stati effettuati mediante elettroforesi capillare ed elettroforesi con gel di poliacrilamide della cheratina solubilizzata (21); successivamente è stata effettuata una determinazione indiretta ELISA sul pelo di topi (22): peli provenienti da topi sottoposti a consumo di etanolo avevano livelli di addotti cheratina-acetaldeide significativamente più alti dei controlli. L uso di addotti proteici come marker di alcolismo è tuttavia ancora teorico e necessita di ulteriori studi Metaboliti dell etanolo contenenti il gruppo - C 2 H 5 I metaboliti dell etanolo indicano un livello di consumo alcolico associato ai cambiamenti biochimici nel corpo e possono essere quindi utilizzati come markers. Allo stesso modo delle droghe, così i marcatori dell alcol possono depositarsi nei capelli. Di seguito vengono riportati alcuni potenziali indicatori dell alcolismo nei capelli: i. Fosfatidiletanolo Il fosfatidiletanolo è un fosfolipide patologico formato nelle membrane cellulari per azione catalitica dell enzima fosfolipasi D sulla fosfatidilcolina (23). L etanolo ed altri alcoli primari a catena corta possono agire nell idrolisi come substrato alternativo all acqua, e anzichè l acido fosfatidico, formare fosfatidiletanolo. Giacchè i due gruppi carbossilici alifatici possono variare, il fosfatidiletanolo è un gruppo di composti piuttosto che una singola sostanza. Che la velocità di degradazione del fosfatidiletanolo sia bassa se comparata alla sua formazione, è stato dimostrato in vari tessuti, quali sangue, cervello e fegato. Per la sua elevata specificità e lenta eliminazione è stato proposto come marker dell abuso alcolico e sono stati sviluppati metodi in cromatografia liquida per la sua determinazione analitica (24). Una singola assunzione di alcol non è però sufficiente alla formazione di fosfatidiletanolo, quindi rispetto ad altri markers può essere individuabile nei campioni biologici soltanto dopo diverse assunzioni, ma rimane identificabile per un tempo più lungo (25). Finora non sono state descritte determinazioni di fosfatidiletanolo nei capelli, anche se in linea di principio tale composto potrebbe entrare a far parte della membrana cellulare dei capelli di alcolisti ed essere quindi assente nei capelli degli astemi. ii. Cocaetilene Il cocaetilene è un etil omologo della cocaina, che conserva le proprietà psicoattive della cocaina, ed è formato esclusivamente durante l assunzione combinata di cocaina ed alcool etilico (26). Il cocaetilene si forma infatti da cocaina ed etanolo per reesterificazione nelle cellule del fegato e dei reni di alcolisti. Questa reazione è catalizzata dalla stessa carbossilesterasi non specifica che porta alla formazione di benzoilecgonina in assenza di etanolo (27). Anche l enzima specifico FAEE sintetasi però, può catalizzare la sintesi del cocaetilene (28). Numerose sono le pubblicazioni relative alla sua determinazione nelle matrici cheratiniche (29-33), sebbene il suo uso come marker di abuso alcoolico sia comunque limitato ai casi con simultaneo abuso di cocaina. iii. Etilglucuronide Una piccola frazione dell etanolo assunto attraverso le bevande alcoliche, subisce una reazione di coniuga- 10

5 CONTRIBUTI ORIGINALI zione di fase II con l acido glucuronico attivato, con produzione di etil glucuronide solubile in acqua. L etilglucuronide, metabolita minore dell etanolo, è considerato un marker di abuso alcolico piuttosto promettente, anche se mostra una finestra di rintracciabilità piuttosto stretta negli usuali campioni biologici (sangue ed urine). Sappiamo invece che tessuti cheratinizzati trattengono sostanze esogene con una finestra retrospettiva più ampia, e proprio questo tipo di campione potrebbe contribuire efficacemente alla diagnosi di abuso alcolico. L etilglucuronide è stato isolato da Kamil nel 1952 (34) da urine di coniglio; nel 1967 è stato identificato nelle urine di alcolisti (35), e da allora diversi autori hanno confermato la presenza di etilglucuronide nel siero e nelle urine degli alcolisti (36-38). Le sue proprietà farmacocinetiche e la possibilità di utilizzarlo come marker nel consumo alcolico recente sono state studiate da vari autori (36, 37, 39, 40). Sulla base dei noti prerequisiti strutturali per un effettiva deposizione di composti nei capelli, l etilglucuronide, essendo un acido carbossilico estremamente idrofilo, è un candidato piuttosto inusuale. La lipofilicità è infatti uno dei fattori che influisce sul legame delle droghe durante la formazione del capello umano. Nonostante ciò, pur essendo l etilglucuronide un composto idrofilo e polare, alcuni autori hanno dimostrato la sua presenza nei capelli, senza tuttavia spiegarne il meccanismo di incorporazione. Nel 1993, per la prima volta Sachs (41) ha evidenziato la possibilità di una sua determinazione nei capelli. Aderjan nel 1994 (42) ad un congresso della TIAFT (The International Association of Forensic Toxicologists) ha riferito la sua ipotesi di identificazione dell etilglucuronide nei capelli di alcolisti rinvenendo concentrazioni variabili tra 0 e 70 ng/mg di capelli utilizzando una tecnica estrattiva seguita da analisi GC/MS. Negli astemi non ha mai identificato tale molecola, mentre nei bevitori occasionali la sua concentrazione era prossima al LOD (1-5 ng/mg). Nei capelli dei cosiddetti social drinkers sono stati rinvenuti fino a 40 ng/mg di etilglucuronide. L autore conclude che una correlazione tra elevato e regolare consumo alcolico e concentrazione di etilglucuronide nei capelli è probabile. Nel 1999 Wurst (43) ha sviluppato una analisi LC/MS-MS che ha dimostrato la possibilità di utilizzare l etilglucuronide come marker in quanto determinabile per un lungo periodo nei capelli. Nel 2000 Alt e Skopp (44-45), hanno pubblicato altre esperienze circa la possibilità di utilizzare tale marker identificandolo in soggetti con storia di abuso alcolico: purtroppo è stato evidenziato che la molecola non è sempre presente nei capelli degli alcolisti. Nel corso degli anni le tecniche analitiche si sono affinate e sono state individuate metodiche estremamente sofisticate (46-47), ma non è stata ancora individuata alcuna correlazione tra la quantità di alcol assunto e la concentrazione di etilglucuronide rinvenuto nei capelli, e non vi è conoscenza esatta sull incorporazione dell etilglucuronide nella struttura dei capelli; nel 2001 (48) sono state proposte alcune motivazioni che possono contribuire a spiegare la mancanza di tale correlazione: - l etilglucuronide può essere eliminato dai capelli durante il normale lavaggio, per la sua elevata polarità. - il colore dei capelli e l uso di coloranti o altri trattamenti cosmetici ha influenza sull incorporazione della molecola nei capelli (come d altra parte già noto per altre droghe). Gli studiosi che non hanno trovato l etilglucuronide in campioni di capelli di alcolisti, hanno osservato che il mancato rinvenimento di etilglucuronide non è prova certa di astensione dall assunzione abituale di bevande alcoliche, ma identificare tale composto nei capelli è indizio di elevata probabilità di consumo alcolico. Quest ultima osservazione è stata confermata da uno studio più recente (47) in cui sono stati esaminati 97 campioni di capelli raccolti da 4 gruppi di persone suddivisi in astemi, social drinkers, alcolisti ospedalizzati per sindrome d astinenza, soggetti deceduti con nota storia di alcolismo: i risultati hanno messo in evidenza che in una buona quantità (circa 40%) di campioni prelevati a soggetti con pregressa storia di abuso alcolico, non è stato rinvenuto l etilglucuronide, mentre negli astemi e nei social drinkers non è mai stato evidenziato. iiii. Esteri etilici degli acidi grassi (FAEE) FAEE è la sigla degli esteri etilici degli acidi grassi (Fatty acid ethyl esters). Questi metaboliti minori dell etanolo costituiscono un gruppo di composti non polari che si idrolizzano facilmente in ambiente alcalino, e che si formano in vivo in presenza di etanolo per reazione con acidi grassi liberi, trigliceridi, lipoproteine o fosfolipidi, sotto l azione dell enzima specifico FAEE sintetasi citosolico e microsomiale; allo stesso modo possono agire però enzimi aspecifici quali carbossilesterasi, lipoproteina lipasi, carbossilestere lipasi, ecc. (49). Nel corso degli anni molti autori hanno suggerito che il danno organico negli alcolisti fosse causato dalla acetaldeide, ma recentemente è stato dimostrato che la sua produzione nel pancreas, che risulta invece organicamente danneggiato dall abuso alcolico, è scarsa se non addirittura nulla (50). È stato successivamente dimostrato, dallo studio di alcuni casi autoptici, che i FAEE e l enzima responsabile della loro sintesi (FAEE sintetasi) sono presenti soprattutto negli organi più frequentemente danneggiati dall abuso di etanolo, cioè pancreas e fegato (51-52). Ciò permette di affermare che siano i FAEE, lipidi più idrofobici dei trigliceridi, mediatori del danno organico conseguente ad assunzione di alcol etilico. La presenza di etil stearato, palmitato, oleato, linoleato e arachidonato, come prodotti del metabolismo non ossidativo dell etanolo è stata descritta inizialmen- 11

6 BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L ALCOOLISMO XXVI - N. 4/2003 te da Lange (53) e successivamente approfondita soprattutto da Laposata (49, 54-55). Nel corso degli anni, numerosi autori si sono occupati della determinazione di tali metaboliti in vari liquidi biologici ed organi (56-60) quali sangue, siero, tessuto adiposo, ecc. ed è stato dimostrato che la composizione dei FAEE è soprattutto dovuta a palmitato ed oleato di etile. In letteratura sono anche riportati studi per la determinazione di FAEE nel meconio (56): assunzione di elevate quantità di etanolo in gravidanza può comportare la FAS (sindrome alcolica fetale) un disordine devastante nel neonato, malformazioni alcool-correlate, disordini dello sviluppo ed è la causa principale di ritardo mentale non ereditario. I FAEE rinvenuti nel meconio possono essere considerati potenziali biomarkers dell esposizione fetale; è stato provato che tali composti non passano la placenta, quindi la loro presenza nel meconio rappresenta una valida stima dell etanolo che circola nel feto (3). Alcuni studi hanno infatti dimostrato - aggiungendo etanolo a meconio sicuramente privo di tali sostanze, ed incubando per 4 ore a 37 C - che la formazione dei FAEE avviene direttamente in tale fluido biologico (61). Studi postmortem (57-58) hanno valutato questi prodotti finali dell ingestione di alcol come utili markers di consumo alcolico anche in patologia forense. I risultati indicano che essi sono metaboliti a vita lunga la cui persistenza ed accumulo nei tessuti adiposi può consentire una diagnosi accurata di consumo alcolico significativo anche quando l etanolo è stato completamente eliminato dai distretti corporei. Gli esteri predominanti sono generalmente l etil palmitato e l etil oleato, e soprattutto quest ultimo è stato rinvenuto in concentrazioni maggiori negli alcolisti cronici rispetto ai bevitori occasionali. Nonostante la loro estrema utilità negli usuali campioni biologici, come per l etilglucuronide, gli esteri etilici degli acidi grassi nel sangue possono servire soltanto come test di conferma per assunzione di alcol a breve termine (62), in quanto la finestra temporale è estremamente ridotta (fino a 24 ore dopo l assunzione di etanolo). La concentrazione dei FAEE nei capelli invece potrebbe essere usata come vero e proprio marker di consumo cronicamente elevato di alcol: un gruppo di studio tedesco si è recentemente interessato a tali composti ipotizzando la loro incorporazione nelle matrici cheratiniche (63), con conseguente utilità per la diagnosi di abuso alcolico a lungo termine. Come molte altre sostanze, i FAEE si possono depositare nei capelli non soltanto dal sangue, ma anche mediante altre vie di deposizione quali ad esempio l incorporazione dal sebo: è stato infatti recentemente dimostrato (64) che i FAEE vengono sintetizzati dall etanolo anche all interno delle ghiandole sebacee. Inoltre, dalla elevata attività enzimatica nelle cellule delle radici, è ipotizzabile che i FAEE potrebbero essere sintetizzati anche dalle cellule basali delle radici o nei tessuti circostanti. Nel 2001 Pragst et al (63), hanno sviluppato un metodo analitico per la determinazione quantitativa di alcuni FAEE nei capelli di cosiddetti social drinkers, alcolisti ed astemi, per esaminare la possibilità di utilizzare tali sostanze come markers dell abuso alcolico. Dopo eliminazione di contaminazione esterna e sebo, estrazione con solvente, seguita da HS-SPME e quindi GC/MS, sono stati determinati gli esteri etilici degli acidi miristico, palmitico, stearico ed oleico (limite di sensibilità 0,01-0,04 ng/mg). Tali composti sono stati determinati in tutti i 21 casi esaminati relativi a soggetti con pregressa storia di abuso alcolico e provenienti da esami autoptici, mentre non sono stati identificati nel gruppo degli astemi costituito prevalentemente da bambini e soggetti adulti viventi di cui è stata accertata con sicurezza la condizione di astinente. L etil palmitato e l etil oleato sono stati rinvenuti in concentrazione maggiore rispetto agli altri due esteri. Tutti i 10 campioni di capelli provenienti da soggetti completamente astemi sono risultati completamente negativi; mentre nei social drinkers è stato determinato in tutti i casi soltanto l etil palmitato, peraltro con concentrazioni comprese tra il LOD e 0.40 ng/mg, chiaramente al di sotto dei valori ottenuti da campioni provenienti da alcolisti; soltanto tracce degli altri esteri sono state identificate in alcuni dei soggetti esaminati. Lo stesso gruppo di lavoro (64) ha in seguito dimostrato, attraverso una analisi segmentale, che tali composti vengono depositati nei capelli soprattutto dal sebo. In teoria la distribuzione degli esteri lungo il tronco del capello dovrebbe fornire informazioni circa la storia di assunzione alcolica di un individuo. Per il loro carattere lipofilo, i FAEE dovrebbero essere escreti dalle ghiandole sebacee ed essere distribuiti sulla superficie del capello. Gli autori hanno identificato gli esteri provenienti dalla superficie e quelli depositati nella matrice, ed hanno esaminato i capelli tagliandoli in segmenti di 1-2,5 cm di lunghezza, pervenendo alla conclusione che tre sono le possibili modalità di incorporazione dei FAEE nei capelli: a. incorporazione degli esteri dal sangue o dai tessuti circostanti nelle cellule della radice b. diffusione dell etanolo nelle cellule delle radici, sintesi dei FAEE e successiva incorporazione degli esteri in situ c. sintesi degli esteri nelle ghiandole sebacee, escrezione con il sebo nella regione superiore della radice, distribuzione sulla superficie del capello con il sebo, e diffusione all interno del capello. La sintesi dall etanolo secondo le fasi b. e c. è altamente probabile perchè quasi tutti i tessuti umani contengono l enzima FAEE sintetasi. Dai risultati ottenuti si evince che gli esteri sono depositati soprattutto dal sebo; inoltre nello studio segmentale è stato notato un aumento della concentrazione dalla zona prossimale alla distale, spiegabile 12

7 CONTRIBUTI ORIGINALI proprio dal meccanismo di deposizione attraverso il sebo. Giacché la produzione di sebo è controllata dagli ormoni, essa dipende dall età, dal sesso ed è soggetta a differenze individuali; insieme al trattamento cosmetico, potrebbe essere quindi una ragione della mancata correlabilità tra la quantità di etanolo assunta e la concentrazione dei FAEE nei capelli. È ormai noto che la concentrazione di sostanze esogene nei capelli diminuisce a seguito di alcuni trattamenti cosmetici, e tale diminuzione dipende dal tipo di trattamento nonché dal danno prodotto dal trattamento stesso; capelli con permanente e/o decolorazione sembrano mostrare invece un aumento delle capacità di assorbimento per le droghe, dal sudore, dal sebo o da fonti esterne. Per quanto riguarda invece i FAEE, uno studio recentissimo condotto sui trattamenti cosmetici (65), ha dimostrato come trattamenti cosmetici di comune utilizzo, quali colorazioni, decolorazioni, permanenti, non influenzano in modo significativo la concentrazione dei FAEE, mentre sono stati ottenuti risultati falsamente positivi in campioni di capelli sottoposti a trattamento giornaliero con lozioni, deodoranti o spray per capelli contenenti elevate concentrazioni di etanolo. Evidentemente tali composti si formano nelle ghiandole sebacee anche dopo applicazioni topiche regolari di prodotti ad elevato contenuto alcolico. Lo studio di altre formazioni pilifere effettuato su peli pubici, ascellari, barba, o altri peli corporei, non ha evidenziato differenze significative nelle concentrazioni degli analiti nei peli provenienti dai vari siti corporei dello stesso individuo (66). Tali dati provano la possibilità di utilizzare i FAEE come idonei markers per determinare forte consumo alcolico mediante analisi dei capelli, ma dimostrano anche la possibilità di utilizzare formazioni pilifere provenienti da altri distretti corporei. In conclusione la concentrazione degli esteri etilici degli acidi grassi nelle matrici cheratiniche sembrerebbe essere influenzata da vari fattori: 1. decremento per frequente lavaggio e quindi rimozione dallo strato di sebo prima della deposizione 2. decremento per idrolisi chimica degli esteri per ossidazione in caso di esteri insaturi, oppure ad opera di ph elevati 3. aumento per deposizione da prodotti per la cosmesi del capello contenenti FAEE 4. aumento per sintesi locale dell etanolo contenuto nei cosmetici per capelli Di questi soltanto l ultimo ha mostrato un effetto significativo (65), ma questo problema potrebbe essere superato dall uso di peli raccolti da altri siti corporei, quali ad esempio i peli pubici. Infine, per quanto a nostra conoscenza è stato pubblicato soltanto uno studio sui capelli di neonati (67); utilizzando la stessa tecnica riferita in letteratura dal gruppo di studio tedesco, Klein ha esaminato una piccola quantità di capelli (circa 5-10 mg) proveniente da una madre (che aveva usato in gravidanza cocaina ed alcol) ed il suo neonato: l analisi ha evidenziato presenza sui capelli di entrambi i soggetti sia di cocaina che di FAEE (67). 5. Fase sperimentale Il Laboratorio di Tossicologia Forense dell Istituto di Medicina Legale dell Università Cattolica del Sacro Cuore di Roma, ha recentemente iniziato ad occuparsi dei problemi legati alla diagnosi di abuso alcolico, ritenendo particolarmente interessante e promettente la possibilità di utilizzare la matrice cheratinica, in modo particolare per quanto riguarda l identificazione degli esteri etilici degli acidi grassi nei capelli di assuntori di bevande alcoliche. Utilizzando la tecnica di estrazione riportata in letteratura (63), che prevede un lavaggio dei capelli mediante sodio dodecil solfato, estrazione con solvente, microestrazione in fase solida nella modalità dello spazio di testa, ed infine analisi GC/MS ad impatto elettronico, è stato possibile esaminare alcuni campioni di capelli relativi a soggetti astemi, ad assuntori occasionali ed alcuni campioni provenienti dai cosiddetti social drinkers ; i grafici riportati si riferiscono ad alcuni dati preliminari da noi ottenuti nella modalità SIM (single ion monitoring), selezionando gli ioni seguenti: - etil miristato: (tempo di ritenzione 7.75); - etil palmitato: (tempo di ritenzione 8.85); - etil oleato: (tempo di ritenzione 9.65); - etil stearato: (tempo di ritenzione 9.85). Nel cromatogramma di sinistra della Fig. 1, è riportato il pattern cromatografico relativo ad un campione di capelli appartenente ad un assuntore di bevande alcoliche; è stato evidenziato il picco relativo all etil palmitato risultato essere il componente principale. Il cromatogramma di destra si riferisce ad un soggetto che pur non assumendo normalmente bevande alcoliche, utilizza però prodotti cosmetici contenenti etanolo. Pur essendo anche qui presente il picco relativo all etil palmitato, la sua abbondanza relativa risulta decisamente inferiore a quella del primo cromatogramma. In Fig. 2 sono rappresentati i picchi relativi al miristato ed allo stearato di etile riferiti al campione di capelli prelevato ad assuntore di bevande alcoliche. Nei campioni di capelli relativi ad individui completamente astemi, non sono stati evidenziati i picchi relativi agli esteri monitorizzati. I nostri dati, seppure solo preliminari, sono piuttosto incoraggianti e ci ripromettiamo di proseguire questo studio allargandolo anche agli alcolisti, nella speranza di poter ottenere risultati utilizzabili in futuro per la diagnosi oggettiva di alcolismo. 13

8 BOLLETTINO PER LE FARMACODIPENDENZE E L ALCOOLISMO XXVI - N. 4/2003 Figura 1. Pattern cromatografici relativi a due campioni di capelli, provenienti rispettivamente da un assuntore di bevande alcoliche e da un soggetto astemio che utilizza prodotti cosmetici contenenti etanolo. Figura 2. Pattern cromatografici relativi ad uno stesso campione di capelli prelevato ad un assuntore di bevande alcoliche: nel cromatogramma di sinistra sono stati selezionati gli ioni caratteristici dell etil miristato, in quello di destra gli ioni relativi all etil stearato. Bibliografia 1) F. Musshoff et al - Determination of biological markers for alcohol abuse: review - J. Chromatogr. B, 713 (1998) ) F. Musshoff - Chromatographic methods for the determination of markers of chronic and acute alcohol consumption - J. Chromatogr. B, 781 (2002) ) J.D. Cook - Biochemical markers of alcohol use in pregnant women: review - Clin. Biochem. 36 (2003) ) F. Pragst et al - Are there possibilities for the detection of chronically elevated alcohol consumption by hair analysis? A report about the state of investigation - Forensic Sci. Int. 107 (2000) ) J.L. Camper - Praktisches Handbuch der Gerichtlichen Medizin (2 vols). A. Hirschwald, Berlin, ) H. Sachs - History of hair analysis - Forensic Sci. Int. 84 (1997) ) A.M. Baumgartner et al. - Radioimmunoassay of hair for determining opiate abuse histories. - J. Nucl. Med 20 (1979) ) P. Kintz - Drug testing in hair - 1st ed, CRC Press, Boca Raton FL, ) M.A. Huestis - Judicial acceptance of hair tests for substances of abuse in the US courts: scientific, forensic and ethical aspects - Ther. Drug Monit. 18 (1996) ) R. Wennig - Potential problems with the interpretation of hair analysis results - Forensic Sci. Int. 107 (2000) ) R.O. Bost - Consensus opinion summarizing the current applicability of hair analysis to testing for drugs of abuse - SOFT ToxTalk, 14 (1990). 12) Society of Hair Testing - Statement of the Society of Hair 14

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