Specialità: Blopress, Ratacand (Takeda Italia Farmac, Astrazeneca spa)

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1 CANDESARTAN CINEXETIL per l'indicazione: scompenso cardiaco cronico in aggiunta al trattamento con ACE-inibitori o quando gli ACEinibitori non siano tollerati ( ) Specialità: Blopress, Ratacand (Takeda Italia Farmac, Astrazeneca spa) Forma farmaceutica: 28 CPR 16 MG - Prezzo: euro CPR 32 MG - Prezzo: euro CPR 8 MG - Prezzo: euro 20 ATC: C09CA06 Categoria terapeutica: Inibitori dell'angiotensina II, non associati Fascia di rimborsabilità: A Indicazioni ministeriali: Ipertensione essenziale. Trattamento dei pazienti con scompenso cardiaco e alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra 40%) in aggiunta al trattamento con ACE-inibitori o quando gli ACE-inibitori non siano tollerati. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Inserito con Nota Nota Ufficiale: MODIFICA NOTA PTORV DI CATEGORIA: C09CA INIBITORI ANGIOTENSINA II NON ASSOCIATI: Farmaci sostanzialmente equivalenti per il trattamento dell ipertensione arteriosa: le singole C.T. ne scelgano non più di due, di cui almeno uno con indicazione anche per lo scompenso cardiaco cronico, sulla base delle indicazioni registrate, della documentazione scientifica disponibile e del costo per DDD o PDD. Caratteristiche del prodotto L angiotensina II è l ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e gioca un ruolo nella fisiopatologia dell ipertensione, scompenso cardiaco e di altre malattie cardiovascolari. Esso ha anche un ruolo nella patogenesi dell ipertrofia e del danno d organo. Gli effetti fisiologici maggiori dell angiotensina II, come vasocostrizione, stimolazione di aldosterone, regolazione dell equilibrio idrosalino e la stimolazione della crescita cellulare, sono mediati attraverso il recettore di tipo1 (AT1). Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. E rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell estere durante l assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non inibisce l ACE, che converte l angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c è alcun effetto sull ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Negli studi clinici controllati che hanno confrontato candesartan con gli ACE-inibitori, l incidenza della tosse è stata più bassa nei pazienti trattati con candesartan cilexetil. Candesartan non si lega o non blocca altri recettori ormonali o canali ionici che sono importanti nella regolazione cardiovascolare. L antagonismo dei recettori (AT1) dell angiotensina II si manifesta con aumenti dose correlati dei livelli plasmatici della renina, dei livelli di angiotensina I e angiotensina II e con un decremento delle concentrazioni plasmatiche di aldosterone [1]. Inquadramento della patologia Lo scompenso cardiaco è una complessa sindrome clinica derivante da anomalie cardiache strutturali o funzionali che riducono la capacità del ventricolo sinistro di riempirsi o pompare una quantità sufficiente di sangue per soddisfare le esigenze metaboliche del corpo. Lo scompenso cardiaco è classificato in base alla funzionalità ventricolare sinistra. La disfunzione sistolica è definita come una frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 40%, mentre la disfunzione

2 diastolica è definita come una frazione di eiezione ventricolare sinistra superiore al 40%. La disfunzione ventricolare sinistra conduce alla riduzione del volume e della gittata cardiaca. Come risposta compensativa, si verifica l'attivazione neuro-ormonale, la quale dà luogo a: un aumento della frequenza cardiaca, un aumento della contrazione miocardica, vasocostrizione periferica, un aumentato volume di sangue e di sodio con ritenzione idrica. Progressivamente possono verificarsi anche dilatazione del miocardio o rimodellamento cardiaco [2,3]. La New York Heart Association (NYHA) ha messo a punto una classificazione generale che viene utilizzata per valutare la disabilità cardiovascolare in pazienti con scompenso, che suddivide la patologia in 4 classi funzionali con gravità crescente. Lo scompenso è un importante e crescente problema di salute pubblica. Negli USA si stimano circa 5 milioni di pazienti con scompenso cardiaco, con un'incidenza di circa nuovi casi l'anno. È stato stimato che nel 2007, il totale costi diretti o indiretti di scompenso negli Stati Uniti è ammontato a circa 33,2 miliardi di dollari [3]. La prevalenza della patologia in Europa si attesta tra il 2-3 % ma si innalza bruscamente dopo i 75 anni, per cui la prevalenza nella popolazione tra i 70 e 80 anni è del 10-20% [4]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2008 [4] sul trattamento dello scompenso cardiaco raccomandano l'utilizzo delle seguenti classi di farmaci: - Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori): da utilizzarsi in tutti quei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico e con un'alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra 40%). Il trattamento con ACE inibitori migliora la funzione ventricolare e lo stato di salute dei pazienti andando a ridurre le ospedalizzazioni per peggioramenti della patologia e aumentando la sopravvivenza. Nei pazienti ospedalizzati la terapia con ACE inibitori deve essere iniziata prima della dimissione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A). Sono controindicati in pazienti con storia di angioedema, con stenosi arteriosa renale bilaterale, con stenosi aortica severa, con concentrazioni sieriche di potassio > 5 mmol/l o di creatinina >220 micromol/l. - Beta bloccanti: salvo controindicazioni o intolleranza dovrebbero essere usati in tutti quei pazienti con scompenso cardiaco sintomatico e con un alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra 40%). Il trattamento con beta bloccanti migliora la funzione ventricolare ed lo stato di salute dei pazienti andando a ridurre le ospedalizzazioni per peggioramenti della patologia e aumentando la sopravvivenza. Quando possibile, nei pazienti ospedalizzati, il trattamento con beta-blocanti dovrebbe essere iniziato con cautela prima della dimissione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A). Il trattamento con beta bloccanti è controindicato nei pazienti con asma (mentre la COPD non è una controindicazione) e nel caso di blocco cardiaco di II o grado, sindrome del nodo del seno e bradicardia sinusale. - Antagonisti dell'aldosterone: da utilizzarsi a basse dosi in terapia di associazione per quei pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale e IV grave sintomatica e con un alterata funzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare sinistra 35 %), in assenza di iperpotassiemia e insufficienza renale importante. Il trattamento con antagonisti dell'aldosterone riduce le ospedalizzazioni per peggioramenti della patologia ed aumenta la sopravvivenza quando associato ad una terapia preesistente, che comprenda gli ACE inibitori. In pazienti ospedalizzati, che soddisfino a questi criteri, il trattamento con antagonisti dell'aldosterone dovrebbe essere iniziato prima della dimissione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). - Antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARBs - sartani) sono raccomandati in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ventricolare sinistra 40 % che rimangono sintomatici dopo trattamento con ACE inibitori e beta-bloccanti, a meno che non stiano assumendo anche un antagonista dell'aldosterone. Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina migliora la funzione ventricolare e riduce le ospedalizzazioni (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A). Il trattamento riduce il rischio di morte da cause cardiovascolari (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B). Sono raccomandati in alternativa agli ACE inibitori quando questi ultimi non siano tollerati (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). Particolare attenzione al monitoraggio degli elettroliti e della funzione renale è obbligatoria, in particolare quando un ARB è associato ad un ACEi. - Idralazina e Isosorbide dinitrato (H-ISDN) : l'associazione H-ISDN potrebbe essere usata in pazienti sintomatici con frazione di eiezione ventricolare sinistra 40 % come alternativa, quando vi è intolleranza per ACE inibitori e inibitori dell'angiotensina o in aggiunta, quando permane la sintomatologia nonostante il trattamento con ACE inibitori, beta-bloccanti, antagonisti dell'angiotensina o dell'aldosterone. Il trattamento in questi pazienti può ridurre il rischio di morte e di ospedalizzazione (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B). Il trattamento migliora la funzione ventricolare e l'esercizio fisico (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A). Il trattamento è controindicato in caso di ipotensione sintomatica, lupus, insufficienza renale severa. -Digossina: da utilizzarsi in pazienti con scompenso cardiaco sintomatico e fibrillazione atriale per rallentare il ritmo ventricolare. In pazienti con fibrillazione atriale e frazione di eiezione ventricolare sinistra 40 % dovrebbero essere utilizzati per il controllo della funzione cardiaca in combinazione o precedentemente al trattamento con beta-bloccanti (classe di raccomandazione I, livello di evidenza C). Nei pazienti con ritmo sinusale con frazione di eiezione ventricolare sinistra 40 %, il trattamento con

3 digossina, in associazione ad ACE inibitori, migliora la funzione ventricolare e riduce le ospedalizzazioni, ma non ha effetti sulla sopravvivenza (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B). - Diuretici: raccomandati in pazienti con scompenso cardiaco e segni clinici o sintomi di congestione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). Le linee guida del NICE del 2003 [5] sono precedenti all'allargamento di indicazione di candesartan cilexetil (e degli altri inibitori dell'angiotensina) nel trattamento dello scompenso cardiaco. Tuttavia riportano che l'uso di tale classe di farmaci potrebbe essere una utile alternativa per quei pazienti intolleranti a terapia con ACE inibitori (livello di raccomandazione A). Trattamenti alternativi I trattamenti alternativi comprendono varie classi terapeutiche tra cui: - ACE inibitori - antagonisti dell'angiotensina: losartan e valsartan - diuretici - beta-bloccanti - digossina - idralazina e isosorbide dinitrato Dati di efficacia L'efficacia clinica di Candesartan Cilexetil in pazienti con scompenso cardiaco è stata valutata in vari studi clinici, multicentrici, randomizzati. Di questi il principale è il programma CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbility), che comprende 3 studi clinici separati di fase che hanno coinvolto un totale di 7601 pazienti: gli studi CHARM Alternative [6], CHARM Preserved [7], e CHARM Added [8]. I criteri di inclusione prevedevano pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II-IV, con una frazione di eiezione ventricolare 40% (eccetto per lo studio CHARM Preserved in cui doveva essere >40%). Inoltre, i pazienti del CHARM-Preserved e quelli del CHARM- Added con scompenso di classe funzionale II, dovevano essere stati ospedalizzati almeno una volta nei precedenti 6 mesi per patologie cardiovascolari. End point primario combinato in tutti gli studi è stato il numero morti per eventi cardiovascolari o numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco cronico. L'analisi è stata effettuata sulla popolazione ITT. Negli studi CHARM Added e CHARM Alternative, il trattamento con Candesartan Cilexetil ha dimostrato di ridurre in maniera statisticamente significativa l'end-point primario combinato, che non è risultato invece significativamente ridotto nello studio Preserved (dati riportati in tabella). Lo studio CHARM Overall [9] ha raccolto i dati dei 3 studi dello CHARM Programme, e si è posto come obiettivo primario la variazione sul totale dei decessi per qualsiasi causa che erano stati riportati nei 3 singoli studi. Il risultato di questo studio non ha dimostrato una mortalità statisticamente inferiore nei pazienti trattati con Candesartan vs i pazienti trattati con placebo. Tale dato ha acquisito significatività statistica dopo che l'hazard ratio è stata aggiustata per i fattori clinici e demografici al baseline (compresi gli altri farmaci assunti) con p=0.032 (dettagli riportati in tabella). Uno studio randomizzato di fase condotto in Giappone ha valutato l'efficacia di candesartan rispetto al placebo in 305 pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NTHA II-, con frazione di eiezione ventricolare 45%, non in trattamento con ACE-inibitori [10]. Relativamente al primo obbiettivo dello studio, che considerava la progressione dello scompenso a 6 mesi dall'inizio del trattamento, i risultati hanno dimostrato una riduzione del rischio relativo del 67% per i pazienti trattati con candesartan rispetto al placebo (p<0.001). Un altro studio randomizzato, in doppio cieco ha confrontato l'efficacia di candesartan, enapril e l'associazione dei due in 768 pazienti con scompenso cardiaco di classe II-IV, con un test del cammino a sei minuti <500 m e una frazione di eiezione ventricolare <0.40 [11] (i dettagli sono riportati in tabella). Lo studio ha mostrato una differenza a favore dell'associazione vs i singoli trattamenti solo per quanto concerne il volume diastolico e sistolico ma non verso i restanti end-point coprimari.

4 Referenza Pazienti e trattamento Disegno Fase Misure di esito Risultati principali C. B. Granger (CHARM Alternative) Lancet 2003 [6] 2028 pz con scompenso cardiaco sintomatico, frazione di eiezione ventricolare 40%, intolleranti agli ACE inibitori. - Candesartan in un dosaggio iniziale di 4mg o 8 mg, raddoppiato ogni 2 settimane fino ad un dosaggio di 32mg/die [N=1013]. -Placebo [N=1015]. La durata media del follow up è stata di 33,7 mesi Multicentrico, RCT, doppio cieco, placebo. End-point primario combinato: numero morti per eventi cardiovascolari o numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco cronico (analisi ITT) 1 : n=334 pz del braccio candesartan (34%) vs 406 del braccio placebo (40%) L'"hazard ratio" (HR)=0.77 (p=0.004). HR aggiustato per specifici valori di baseline è stato di 0.7 (p<0.0001). Il tasso medio di eventi all'anno è stato del 13.8% nel braccio candesartan vs 18.2% del braccio placebo. Ciascuna variabile dell' outcome primario è risultata singolarmente statisticamente ridotta (HR aggiustata). La riduzione della mortalità per qualsiasi causa è risultata statisticamente significativa solo nell'analisi aggiustata per le variabili di covarianza (p= 0.033). Jadad score 4 J.J. McMurray (CHARM Added) Lancet 2003 [7] 2548 pz con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II-IV, frazione di eiezione ventricolare 40%, trattati con un dosaggio costante di ACE inibitori per almeno 30 giorni. Al baseline il 55% dei pz erano anche trattati con beta-bloccanti e il 17% con spironolattone. - Candesartan in un dosaggio iniziale di 4mg o 8 mg, raddoppiato ogni 2 settimane fino ad un dosaggio di 32mg/die + ACE inibitore ad un dosaggio individualizzato [N=1276] -Placebo + ACE inibitore ad un dosaggio individualizzato [N=1272] La durata media del follow up è stata di 41 mesi. Multicentrico, RCT, doppio cieco, placebo. End-point primario combinato: numero morti per eventi cardiovascolari o numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco cronico (analisi ITT) 1 : n=483 pz del braccio candesartan (38%) vs 538 pz del braccio placebo (42%) HR=0.85 p=0.011; HR aggiustato per specifici valori di baseline è stato di 0.85 (P=0.010). Il tasso medio di eventi all'anno è stato del 14.1% nel braccio candesartan vs 16.6% del braccio placebo. Ciascuna variabile dell' outcome primario è risultata singolarmente statisticamente ridotta (HR aggiustata e non). Il numero di decessi per qualsiasi causa è stato del 30% nel gruppo candesartan vs 32% gruppo placebo (differenza non significativa). Un'analisi per sottogruppi predefiniti (nell'analisi statistica non viene riportata l'analisi per sottogruppi) mostra che il parametro di efficacia primario viene ridotto in particolare nei pazienti trattati con beta-bloccanti al baseline. 4 S. Yusrf (CHARM Preserved) Lancet pz con scompenso cardiaco cronico di classe funzionale II-IV e frazione di eiezione ventricolare > 40%, già trattati con qualsiasi altra Multicentrico, RCT, doppio cieco, End-point primario combinato: numero morti per eventi cardiovascolari o numero di ospedalizzazioni per scompenso 1 : n=333 pz nel braccio candesartan (22%) vs 366 pz del braccio placebo (24%) con una riduzione del rischio relativo dell'11% e un "hazard ratio" 4

5 [8] terapia ritenuta utile dal medico (inclusi ACEi). Al baseline il 20% dei pazienti assumeva ACEi e il 56% assumeva beta-bloccanti. - Candesartan in un dosaggio iniziale di 4mg o 8 mg, raddoppiato ogni 2 settimane fino ad un dosaggio di 32mg/die [N=1514]. -Placebo ad un dosaggio [N=1509]. La durata media del follow up è stata di 36,6 mesi. M.A. Pfeffer (CHARM Overall Programme) Lancet 2003 [9] Pazienti e trattamento dei 3 studi precedentemente descritti (totale di 7601 pazienti) Follow up medio di 37 mesi. placebo. cardiaco cronico (analisi ITT) aggiustata di 0.89% (p=n.s.). La morte per eventi cardiovascolari non differiva tra i gruppi, mentre il numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco è stato significativamente inferiore nel gruppo candesartan. Il tasso medio di eventi all'anno è stato del 8.1% nel braccio candesartan vs 9.1% del braccio placebo. Multicentrico, RCT, doppio cieco, placebo. End-point primario:numero di decessi per qualsiasi causa 1 :n =886 pz del braccio candesartan (23%), vs 945 pz del braccio placebo (25%), (HR non aggiustata 0.91 p=0.055)con un "hazard ratio" aggiustata di 0.90 (p=0.032). Il tasso medio di mortalità annuale è stato di 8.1% e 8.8% rispettivamente. Questa mortalità più bassa del gruppo candesartan potrebbe essere attribuita ad un più basso tasso di decessi per eventi cardiovascolari: 691 (18%) nel braccio candesartan vs 769 (20%) nel braccio placebo. 4 A. Matsumori The European Journal of Heart Failure 2003 [10] Studio condotto in Giappone: 305 pz con scompenso cardiaco di classe funzionale NTHA II-, con frazione di eiezione ventricolare 45% che non erano in trattamento con ACE inibitori al momento dell'arruolamento. - candesartan cilexetil 4mg/die per le prime 2-4 settimane, e successivamente un dosaggio di 8 mg/die per ulteriori 6 mesi [N=155] -placebo [N=150] Multicentrico, RCT, doppio cieco, placebo End-point primario composito: progressione dello scompenso cardiaco cronico: numero di ospedalizzazioni per trattamento dello scompenso e modifiche della terapia farmacologica (somministrazione di nuovi farmaci o aumentato dosaggio di quelli già in somministrazione) per peggioramento della sintomatologia dello scompenso. End-point secondario: incidenza di eventi cardiovascolari e variazioni della funzionalità ventricolare sinistra. Progressione dello scompenso cardiaco è stata riscontrata in 11 pz del braccio candesartan (7.4%) vs 32 pz del braccio placebo (22.2%), con una riduzione del rischio del 66.7% e una differenze del -14.8% (p<0.001). 8 pz del gruppo candesartan e 17 del gruppo placebo sono stati ospedalizzati, una variazione della terapia farmacologica si è resa necessaria per 3 pz del gruppo candesartan e 15 del gruppo placebo. L'incidenza di eventi cardiovascolari è stata significativamente più bassa nel gruppo candesartan (10.8%) rispetto al gruppo placebo (22.9%). Lo studio è stato interrotto precocemente dopo la seconda analisi ad interim secondo le indicazioni di un Comitato indipendente per il monitoraggio della sicurezza. Eventi avversi sono stati registrati più 4

6 frequentemente nel gruppo candesartan (31.1%) vs placebo (21.1%, p<0.05) in particolare sensazione di capogiri posturali o non posturali o ipotensione. R.S. McKelvie Circulation 1999 [11] 768 pz con scompenso cardiaco di classe II-IV, con un test del cammino a sei minuti <500 m e una frazione di eiezione ventricolare <0.40. dopo un periodo di run-in di 3 settimane in cui tutti i pz hanno ricevuto settimanalmente: enalapril 2,5mg bid+ placebo 1 settimana;enapril 2,5mg bid + candesartan 2,5mg/die 2 settimana; enalapril 2,5mg bid + placebo 3 settimana; i pz sono stati randomizzati a ricevere: - candesartan 4mg/die [N=111], 8mg/die [N=108], 16 mg/die [N=108] -candesartan 4mg/die + enalapril 10mg bid [n=165] oppure candesartan 8mg/die + enalapril 10mg bid [N=167] - enalapril 10mg bid [N=109] Multicentrico, RCT, doppio cieco, placebo End-point coprimari: variazione del test di cammino a 6 minuti, della frazione di eiezione ventricolare, del volume ventricolare, della classe funzionale NYHA, dei livelli neurormonali e del QOL (qualità della vita). I dati sono stati raccolti a 17, 18 e 43 settimane dall'inizio del trattamento. In nessun gruppo di trattamento vi è stata una variazione statisticamente significativa del test di cammino a 6 minuti, della qualità della vita e della classe funzionale NYHA. La frazione di eiezione è aumentata (P=NS) maggiormente nei gruppi candesartan + enalapril ( ), rispetto che in quelli con solo candesartan ( ) o solo enalapril ( ). Il volume diastolico (EDV) e sistolico (ESV) sono aumentati in misura minore nella terapia di combinazione (EDV 8+4 ml,esv 1+4ml, p<0.01) vs la terapia con solo candesartan (EDV 27+4ml; ESV 18+3ml) e con solo enalapril (EDV 23+7ml; ESV 14+6ml). 3 *Jadad Scale: strumento per la verifica della qualità della pubblicazione; tra si basa sulla considerazione che i tre elementi principali che devono essere riportati per avere maggiori garanzie sulla buona qualità di uno studio clinico siano la randomizzazione, la condizione di doppia cecità, e la gestione dei dropout. Si considerano buone le pubblicazioni che ottengono almeno 3 punti, mentre si considerano di scarsa qualità quelle che raggiungono un punteggio uguale o inferiore a due.

7 Dati di sicurezza I dati riguardanti la sicurezza e la tollerabilità di Candesartan Cilexetil provengono principalmente dagli studi del programma CHARM, che hanno permesso di valutare gli effetti avversi e la sicurezza del farmaco nel lungo periodo (la durata media del trattamento è stata di mesi). Un numero maggiore di pazienti in trattamento con Candesartan ha dovuto abbandonare lo studio a causa di eventi avversi (18-24%) rispetto a quelli trattati con placebo (14-19%). Tali eventi avversi comprendevano ipotensione, aumento dei livelli di creatinina sierica e ipercalemia. Sono stati riportati 5 casi di angioedema nei pazienti trattati con Candesartan e 3 casi nei pazienti trattati con placebo. Analisi di campioni di sangue sono state eseguite su un totale di 2743 pazienti tra i partecipanti ai 3 studi. I valori di creatinemia sono raddoppiati nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento rispetto al 4% del gruppo placebo (p=0.002). Una concentrazione di potassio di 6mmol/l o superiore è stata riscontrata nel 2% dei pazienti trattati con candesartan vs 1% dei pazienti trattati con placebo (p=0.017). Non è stato riscontrato un incremento significativo nell'incidenza di tosse o angioedema a seguito di trattamento con Candesartan Cilexetil nel programma CHARM, anche tra i pazienti non tolleranti gli ACE inibitori [9,12]. Valutazione della qualità degli studi Tutti gli studi analizzati hanno presentato un punteggio della Jadad Scale > 3, ossia di buona qualità (tutti studi randomizzati, controllati, in doppio cieco). Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 10 studi in corso per Candesartan Cilexetil nel trattamento dello scompenso cardiaco. Di questi in particolare uno studio di fase, in doppio cieco su pazienti con diabete mellito e ipertensione ed un altro studio in cui il farmaco viene confrontato ad Olmesartan Medoxomil e ne viene valutata l'efficacia nel ridurre il livelli del peptide nantruretico di tipo B (i due studi vengono descritti in tabella) [13]. Nessuno studio è presente nell'osservatorio nazionale dell'aifa. Registro/Nazione ClinicalTrials.gov Americano ClinicalTrials.gov Americano Pazienti e trattamento 300 pz con diabete mellito di tipo 2, trattati con insulina o ipoglicemizzanti orali o con dieta appropriata da almeno 3 mesi, con ipertensione (pressione sistolica >140 mmhg o diastolica >90 mmhg). - candesartan cilexetil + ACE inibitore + betabloccante -placebo + ACE inibitore + betabloccante 400 pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II-IV e frazione di eiezione ventricolare <40%. - candesartan cilexetil + placebo - olmesartan medoximil + placebo Disegno RCT, multicentrico, doppio cieco, placebo RCT, multicentrico, doppio cieco, placebo, di non inferiorità Fase Misure di esito Variazione dal baseline del peptide natriuretico di tipo pro-b N- terminale Variazione del peptide natriuretico di tipo B, dal baseline alla settimana 24. Note In fase di reclutament o In fase di reclutament o Altri report HTA Il report Has francese [14] raccomanda Candesartan Cilexetil in pazienti intolleranti ad ACE inibitori, concludendo che il farmaco ha dimostrato una riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II e e disfunzione ventricolare sinistra. Secondo tale report Candesartan offrirebbe un sostanziale miglioramento (livello II) nel trattamento di tale patologia. Per quanto riguarda l'associazione con ACE inibitori in pazienti che rimangono sintomatici anche dopo terapia con ACE inibitori, il report afferma che Candesartan ha dimostrato una riduzione

8 della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con scompenso di classe funzionale II e e disfunzione ventricolare sinistra. Questi pazienti hanno un elevato rischio di ipocalemia. Secondo il report Candesartan offrirebbe per questi pazienti un moderato beneficio terapeutico (livello ) nel trattamento di tale patologia. Il report dello Scottish Medicine Consortium [15] raccomanda il farmaco per il trattamento di pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare =40%) come terapia di associazione con ACE inibitori o in pazienti intolleranti ad ACE inibitori. Secondo il report il trattamento con Candesartan riduce la mortalità e le ospedalizzazioni dovute a scompenso cardiaco. Inoltre Candesartan dovrebbe essere utilizzato come trattamento di seconda linea in pazienti con scompenso cardiaco cronico e frazione di eiezione ventricolare =40% già in trattamento con ACE inibitori e diuretici e con o senza beta-bloccanti. Analisi economiche Uno studio di farmacoeconomia di recente pubblicazione ha valutato il rapporto costo/efficacia di candesartan nella riduzione della mortalità e morbidità misurata dagli studi clinici CHARM in Italia. La revisione conclude che candesartan riduce le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco ed aumenta la sopravvivenza in pazienti con scompenso cardiaco, in particolare in quei pazienti con ridotta frazione di eiezione con costi aggiuntivi diretti bassi o assenti per il SSN Italiano. Pertanto, il farmaco può essere considerato clinicamente ed economicamente vantaggioso. Si segnala, peraltro, che al momento della pubblicazione di tale studio erano già disponibili altri sartani indicati per lo scompenso cardiaco e quindi tali risultati potrebbero essere ottenibili anche con altri farmaci della medesima categoria terapeutica.

9 Referenza Metodologi a/tipo di analisi Confronti Nazione Pazienti/ time horizon Punto di vista Misura efficacia Misura di costo Risultati Colombo et al, Vascular Health and Risk manageme nt 2008 [16] Analisi costo/efficaci a Candesart an (terapia aggiuntiva alla terapia standard) secondo studi CHARM Italia Pazienti arruolati nello studio CHARM SSN Costo LYG per Trattamento farmacologico; ospedalizzazione; procedure cardiovascolari Costo efficacia incrementale 713 per LYG per lo studio alternative e dominante per lo studio Added e per l'analisi combinata degli studi con ridotta frazione di eiezione ventricolare.

10 Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con candesartan è comparabile a quello degli altri sartani indicati per lo scompenso cardiaco e tutti sono di molto superiori al trattamento con ACE inibitori. Principio attivo Candesartan cilexetil Dosaggio da 4 mg a 32 mg al giorno Costo giorno* all'ospedale al Costo al pubblico al giorno 0,49-0,60 0,72-1,19 Costo della terapia con altri sartani: Principio attivo Losartan Valsartan Dosaggio da 12,5mg a 50mg al giorno da 40 mg bid a 160 mg bid Costo giorno* all'ospedale al Costo al pubblico al giorno 0,24-0,44 0,96-1,20 0,12-0,90 1,26-1,97 Costo della terapia con ACE-inibitori (inseriti nel PTORV): Principio attivo Dosaggio medio da scheda tecnica Costo all'ospedale al giorno Enalapril 20 mg al giorno 0,13 0,29 Ramipril 2,5 mg al giorno 0,09 0,19 Captopril 150 mg al giorno 0,38 0,83 * prezzi forniti da ditta produttrice listino novembre 2008 prezzi al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati dicembre 2008 Costo al pubblico al giorno Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto 2. Harrison, Principi di Medicina Interna, quindicesima edizione 3. Micromedex, Deseadex: Congestive Heart Failure (accesso del 10/11/08) 4. K. Dickstein, European Heart Journal, 2008; 29: (accesso del 10/11/08) 6. C. B. Granger, The Lancet 2003; 362: J. V. C. McMurray, The Lancet 2003; 362: S. Yusuf, The Lancet 2003; 362: M. A. Pfeffer, The Lancet 2003; 362: Matsumori, The European Journal of Heart Failure 2003; 5: R. S. McKelvie, Circulation 1999; 100: C. Fenton, Drugs 2005; 65 (4): (accesso del 10/11/08) (accesso del 10/11/2008) 15. Scottish Medicines Consortium (accesso del 10/11/2008) 16. Colombo et al, Vascular Health and Risk Management 2008; 4 (1): SINTESI Caratteristiche del prodotto Candesartan cilexetil è un pro-farmaco per uso orale. E rapidamente convertito in sostanza attiva, candesartan, per idrolisi dell estere durante l assorbimento dal tratto gastrointestinale. Candesartan è un antagonista del recettore dell angiotensina II, selettivo per i recettori AT1, con stretta affinità di legame e lenta dissociazione dal recettore. Non ha attività agonista. Candesartan non inibisce l ACE, che converte l angiotensina I in angiotensina II e degrada la bradichinina. Non c è alcun effetto sull ACE e nessun potenziamento della bradichinina o della sostanza P. Inquadramento della patologia Lo scompenso cardiaco è una complessa sindrome clinica derivante da anomalie cardiache strutturali o funzionali che riducono la capacità del ventricolo sinistro di riempirsi o pompare una quantità sufficiente di sangue per soddisfare le esigenze metaboliche del corpo. La disfunzione ventricolare sinistra conduce alla riduzione del volume e della gittata cardiaca. Come risposta compensativa, si verifica

11 l'attivazione neuro-ormonale, la quale dà luogo a: un aumento della frequenza cardiaca, un aumento della contrazione miocardica, vasocostrizione periferica, un aumentato volume di sangue e di sodio con ritenzione idrica. Progressivamente possono verificarsi anche dilatazione del miocardio o rimodellamento cardiaco. La prevalenza in Europa è del 2-3% ma sale bruscamente nella popolazione ultrasettantenne (10-20%). Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida della Società Europea di Cardiologia del 2008 [4] sul trattamento dello scompenso cardiaco relativamente agli: Antagonisti del recettore dell'angiotensina (ARBs - sartani) raccomandano l'uso in pazienti con scompenso cardiaco e frazione di eiezione ventricolare sinistra 40 % che rimangono sintomatici dopo trattamento con ACE inibitori e beta-bloccanti, a meno che non stiano assumendo anche un antagonista dell'aldosterone. Il trattamento con antagonisti del recettore dell'angiotensina migliora la funzione ventricolare e riduce le ospedalizzazioni (classe di raccomandazione I, livello di evidenza A). Il trattamento riduce il rischio di morte da cause cardiovascolari (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B). Sono raccomandati in alternativa agli ACE inibitori quando questi ultimi non siano tollerati (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). Particolare attenzione al monitoraggio degli elettroliti e della funzione renale è obbligatoria, in particolare quando un ARB è associato ad un ACEi. Le altre classi di farmaci riportate nella linea guida e relative classi di raccomandazione sono: - Inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE inibitori): classe di raccomandazione I, livello di evidenza A - Beta bloccanti: classe di raccomandazione I, livello di evidenza A - Antagonisti dell'aldosterone: da utilizzarsi a basse dosi in terapia di associazione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) - Diuretici: raccomandati in pazienti con scompenso cardiaco e segni clinici o sintomi di congestione (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B). - Idralazina e Isosorbide dinitrato: da utilizzarsi in associazione come alternativa, in caso di intolleranza ad ACEi e ARBs o in aggiunta, quando permane la sintomatologia nonostante il trattamento con ACE inibitori, beta-bloccanti, ARBs o dell'aldosterone (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B); l'associazione di idralazina e isosorbide dinitrato migliora le capacità di esercizio fisico (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza A). - Digossina: da utilizzarsi in pazienti con scompenso cardiaco e fibrillazione atriale, in combinazione o precedentemente al trattamento con beta-bloccanti (Classe di raccomandazione I, livello di evidenza C); quando usati in associazione ad ACE inibitori (classe di raccomandazione IIa, livello di evidenza B). Dati di efficacia L'efficacia clinica di Candesartan Cilexetil in pazienti con scompenso cardiaco è stata valutata in vari studi clinici, multicentrici, randomizzati. Di questi il principale è il programma CHARM (Candesartan in Heart Failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbility), che comprende 3 studi clinici separati di fase che hanno coinvolto un totale di 7601 pazienti: gli studi CHARM Alternative, CHARM Preserved, e CHARM Added. I criteri di inclusione prevedevano pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II-IV, con una frazione di eiezione ventricolare 40% (eccetto per lo studio CHARM Preserved in cui doveva essere >40%). Inoltre, i pazienti del CHARM-Preserved e quelli del CHARM- Added con scompenso di classe funzionale II, dovevano essere stati ospedalizzati almeno una volta nei precedenti 6 mesi per patologie cardiovascolari. End-point primario combinato in tutti gli studi è stato il numero morti per eventi cardiovascolari o numero di ospedalizzazioni per scompenso cardiaco cronico. L'analisi è stata effettuata sulla popolazione ITT. Negli studi CHARM Added e CHARM Alternative, il trattamento con Candesartan Cilexetil ha dimostrato di ridurre in maniera statisticamente significativa l'end-point primario combinato, che non è risultato invece significativamente ridotto nello studio Preserved. Lo studio CHARM Overall ha raccolto i dati dei 3 studi dello CHARM Programme, e si è posto come obiettivo primario la variazione sul totale dei decessi per qualsiasi causa che erano stati riportati nei 3 singoli studi. Il risultato di questo studio non ha dimostrato una mortalità statisticamente inferiore nei pazienti trattati con Candesartan vs i pazienti trattati con placebo. Tale dato ha acquisito significatività statistica dopo che l'hazard ratio è stata aggiustata per i fattori clinici e demografici al baseline (compresi gli altri farmaci assunti) con p= Dati di sicurezza Nel programma CHARM un numero maggiore di pazienti in trattamento con Candesartan ha dovuto abbandonare lo studio a causa di eventi avversi (18-24%) rispetto a quelli trattati con placebo (14-19%). Tali eventi avversi comprendevano ipotensione, aumento dei livelli di creatinina sierica e ipercalemia. I valori di creatinemia sono raddoppiati nel 6% dei pazienti del gruppo di trattamento rispetto al 4% del

12 gruppo placebo (p=0.002). Una concentrazione di potassio di 6mmol/l o superiore è stata riscontrata nel 2% dei pazienti trattati con candesartan vs 1% dei pazienti trattati con placebo (p=0.017). Altri report HTA Il report Has francese raccomanda Candesartan Cilexetil in pazienti intolleranti ad ACE inibitori, concludendo che il farmaco ha dimostrato una riduzione della mortalità e morbilità cardiovascolare in pazienti con scompenso cardiaco di classe funzionale NYHA II e e disfunzione ventricolare sinistra. Secondo tale report Candesartan offrirebbe un sostanziale miglioramento (livello II) nel trattamento di tale patologia. Il report dello Scottish Medicine Consortium raccomanda il farmaco per il trattamento di pazienti con scompenso cardiaco e disfunzione sistolica ventricolare sinistra (frazione di eiezione ventricolare =40%) come terapia di associazione con ACE inibitori o in pazienti intolleranti ad ACE inibitori. Analisi economiche Uno studio di farmacoeconomia di recente pubblicazione ha valutato il rapporto costo/efficacia di candesartan nella riduzione della mortalità e morbidità misurata dagli studi clinici CHARM in Italia. La revisione conclude che candesartan riduce le ospedalizzazioni per scompenso cardiaco ed aumenta la sopravvivenza in pazienti con scompenso cardiaco, in particolare in quei pazienti con ridotta frazione di eiezione con costi aggiuntivi diretti bassi o assenti per il SSN Italiano. Pertanto, il farmaco può essere considerato clinicamente ed economicamente vantaggioso. Si segnala, peraltro, che al momento della pubblicazione di tale studio erano già disponibili altri sartani indicati per lo scompenso cardiaco e quindi tali risultati potrebbero essere ottenibili anche con altri farmaci della medesima categoria terapeutica. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo della terapia con candesartan è comparabile a quello degli altri sartani indicati per lo scompenso cardiaco e tutti sono di molto superiori al trattamento con ACE inibitori.