catena ramificata in E.coli K12

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1 Modello matematico del pathway biosintetico degli amminoacidi a catena ramificata in E.coli K12 di Yang, Shapiro, Hung, Mjolsness, Hatfield J Biol Chem Mar 25;280(12): Epub 2005 Jan 18

2 Leucina Pathway di sintesi degli amminoacidi a catena laterale ramificata Isoleucina Valina

3 Pathway di sintesi degli amminoacidi a catena laterale ramificata Treonina TDA -chetobutirrato (KB) -acetoidrossibutirrato (AHB) Pyr CO 2 Pyr-TPP AHAS Pyr -acetolattato (AL) TDA= treonina deaminasi AHAS=acetoidrossi acido sintasi IPMS=isopropil malato sintasi Isoleucina -chetoisovalerato (KIV) Valina Leucina IPMS

4 Step necessari per la modellizzazione e la simulazione Identificazione delle specie chimiche e dei meccanismi degli enzimi coinvolti Approssimazione dei parametri non disponibili in letteratura Creare un modello di calcolo per i meccanismi catalitici e di controllo di ciascuna reazione enzimatica Unire modelli pre-esistenti ai modelli appena creati Generazione di equazioni differenziali relative all attività enzimatica Ottimizzazione dei parametri per la simulazioni di concentrazioni Confronto modello-realtà

5 Identificazione delle specie chimiche e dei meccanismi degli enzimi coinvolti TDA (treonina deaminasi): è il primo enzima del pathway per la sintesi dell Ile, da cui è inibito. Produce α-chetobutirrato. STATO INATTIVO T [Val] [Thr] [Ile] STATO ATTIVO R MODELLO MWC

6 Identificazione delle specie chimiche e dei meccanismi degli enzimi coinvolti AHAS (α-acetoidrossiacido sintasi): coinvolto nella sintesi di Val e Ile AHAS AHAS I: Condensa due pyr Inibito da Val Sintesi Val AHAS II: Condensa pyr + αkb Inibito da Ile Sintesi Ile Non presente in E.coli AHAS III: Minor specificità Inibito da Val (inib non completa, 75%) Sintesi Val e Ile

7 Identificazione delle specie chimiche e dei meccanismi degli enzimi coinvolti AHAS (α-acetoidrossiacido sintasi): coinvolto nella sintesi di Val e Ile MECCANISMO BI-BI PING-PONG Pyr CO 2 α-kb aceto lattato E E-Pyr F-acetato F-acetato-α-KB E-acetatolattato E

8 Identificazione delle specie chimiche e dei meccanismi degli enzimi coinvolti TB (transaminasi B): enzima coinvolto nell ultimo step di questi pathway (in entrambe le direzioni) MECCANISMO BI-BI PING-PONG Glutammato α-cheto glutarato precurs Val (ile-leu) E E-Glu F-NH 2 F- NH 2 -precurs E-Val (Ile-Leu) E

9 Approssimazione dei parametri non disponibili in letteratura Molte delle costanti relative agli enzimi (K m, K cat, K f, K r ) necessarie alla modellazione, sono state identificate per via sperimentale. Modellizzazione Il primo passo per la modellizzazione è l identificazione delle reazioni coinvolte, evitando ridondanze (es.ahas). + =

10 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti..

11 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Operatore unione

12 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Prima reazione enzimatica

13 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Seconda reazione enzimatica

14 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Enzima e enzima attivato

15 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Substrati

16 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Prodotti

17 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Meccanismo (modello)

18 Modellizzazione Le reazioni vanno poi introdotte con la corretta sintassi all interno del software kmech, usando modelli di meccanismo preesistenti.. Costanti

19 Modellizzazione kmech analizza l input e lo converte in reazioni elementari nel linguaggio adatto per Cellerator. L output è sottoposto a Cellerator che genera equazioni differenziali relative alle reazioni, che saranno risolte dal software Mathematica.

20 Modellizzazione

21 Modellizzazione Altri brevi esempi di modellizzazione di reazioni enzimatiche: La reazione catalizzata dalla transaminasi B è reversibile. Nel modello è quindi necessario introdurre sia la reazione diretta che quella inversa. La treonina deaminasi è un enzima che segue il modello MWC. E perciò necessario impostare equazioni che leghino la frazione di enzima attivo con diversi parametri

22 Un po di numeri Il modello comprende: 3 metabolismi differenti 11 enzimi e 3 cofattori 18 intermedi metabolici 105 equazioni differenziali 110 rate constant di associazione e dissociazione 105 rate constant catalitici 3 differenti meccanismi enzimatici (semplice, Bi-Bi, Bi-Bi pingpong)

23 Risultati pathway simulato

24 Risultati pathway simulato

25 Risultati pathway simulato

26 Risultati pathway simulato

27 Risultati pathway simulato

28 Risultati pathway simulato

29 Risultati Regolazione allosterica TDA

30 Risultati Regolazione allosterica TDA Effetto inibitore della Ile Ki = 15 µm

31 Risultati Regolazione allosterica TDA Effetto inibitore della Ile Ki = 15 µm Effetto attivatore della Val Ka = 550 µm

32 Risultati Inibizione della crescita da Val Dati sperimentali mostrano che E.coli K12 non cresce in presenza di concentrazioni alte (>1 mm in terreno minimo) di Val, ma questo effetto è annullato se al terreno si aggiunge Ile. Ipotesi: La presenza massiccia di Val inibisce la sintesi di Ile, impedendo la crescita Tuttavia l AHAS III seppur inibito è sempre attivo al 15-20% e TDA è attivato dalla Valina. Infatti

33 Pathway di sintesi degli amminoacidi a catena laterale ramificata Treonina TDA -chetobutirrato (KB) -acetoidrossibutirrato (AHB) Pyr CO 2 Pyr-TPP AHAS Pyr -acetolattato (AL) TDA= treonina deaminasi AHAS=acetoidrossi acido sintasi IPMS=isopropil malato sintasi Isoleucina -chetoisovalerato (KIV) Valina Leucina IPMS

34 Risultati Inibizione della crescita da Val Quindi da cosa dipende il blocco della crescita? La presenza di Valina stimola TDA che sintentizza KB. La funzionalità ridotta di AHAS fa sì che si accumuli Kb che è un composto tossico blocco della crescita

35 Risultati Simulazione di overproduzione di Ile Per overprodurre Ile occorre de-regolare TDA. Per eliminare il feedback negativo è possibile modificare il parametro Ki dell Ile su TDA. Questo comporta un forte aumento della frazione di TDA attiva (forma R); tuttavia l aumento di Ile è minore del previsto (solo 6 volte). Come mai?

36 Risultati Simulazione di overproduzione di Ile Osservando la produzione di αkb si nota che è presente in alte concentrazioni overprodotto ma non consumato AHAS saturo

37 Risultati Simulazione di overproduzione di Ile Osservando la produzione di αkb si nota che è presente in alte concentrazioni overprodotto ma non consumato AHAS saturo e se riattivo AHAS II e overproduco gli enzimi del pathway?

38 Risultati Simulazione di overproduzione di Ile Osservando la produzione di αkb si nota che è presente in alte concentrazioni overprodotto ma non consumato AHAS saturo e se riattivo AHAS II e overproduco gli enzimi del pathway?

39 Risultati Simulazione di overproduzione di Ile Osservando la produzione di αkb si nota che è presente in alte concentrazioni overprodotto ma non consumato AHAS saturo e se riattivo AHAS II e overproduco gli enzimi del pathway? la produzione cresce in modo enorme!!

40 Risultati Analisi del mutante ilvc Il gene ilvc codifica per l acetoidrossiacido isomeroreduttasi, l enzima che agisce dopo AHAS. Mutanti ilvc non possono produrre Ile, Leu e Val, ma riescono a crescere in presenza di solo 2 di questi 3 aa (Ile e Val). Questo grazie alla reazione inversa di TB (transaminasi B), che converte Val in Chetoisovalerato, il quale entra nel pathway di sintesi della Leu. Ciò è confermato dal modello.

41 Conclusioni

42 Conclusioni Il modello matematico mostra degli output molto simili a ciò che accade nella realtà biologica

43 Conclusioni Il modello matematico mostra degli output molto simili a ciò che accade nella realtà biologica Ha inoltre permesso di capire la causa della mancata crescita di E.coli K12 in presenza di un eccesso di Valina

44 Conclusioni Il modello matematico mostra degli output molto simili a ciò che accade nella realtà biologica Ha inoltre permesso di capire la causa della mancata crescita di E.coli K12 in presenza di un eccesso di Valina Il modello è comunque ancora incompleto, in quanto manca tutto il contesto cellulare e le altre regolazioni a cui questo metabolismo è soggetto (regolazioni trascrizionali etc)

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