Il progetto di cancerogenesi industriale della Fondazione Ramazzini: programmi e risultati disponibili

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1 Eur. J. Oncol., vol. 6, n. 2, pp , 2001 Articoli originali/original articles Argomenti generali/general topics Il progetto di cancerogenesi industriale della Fondazione Ramazzini: programmi e risultati disponibili The Ramazzini Foundation project on industrial carcinogenesis: programmes and available results Cesare Maltoni, Morando Soffritti, Fiorella Belpoggi, Franco Minardi, Anna Palazzini e Michela Padovani Centro di Ricerca sul Cancro, Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini, Bologna, Italia Riassunto Oggi i tumori sono la prima causa di morte per singola malattia. Considerata la scarsa efficacia del controllo clinico, la prevenzione primaria rappresenta il mezzo più efficace per ottenere una riduzione di incidenza e quindi di mortalità. Questo presuppone la conoscenza dei fattori etiologici e delle loro interrelazioni e sinergie. Il progetto di cancerogenesi industriale della Fondazione Ramazzini comprende: 1) studi sperimentali per valutare il ruolo della predisposizione, 2) studi epidemiologici sul ruolo dell invecchiamento, e 3) studi epidemiologici e sperimentali sul ruolo degli agenti cancerogeni esogeni e della loro associazione. Eur. J. Oncol., 6 (2), , 2001 Parole chiave: prevenzione primaria, agenti cancerogeni, studi epidemiologici, studi sperimentali Summary Nowadays tumours are the first cause of death by single disease. Considering the poor efficacy of clinical control, primary prevention is the most effective tool to obtain a reduction of the incidence and therefore mortality. This calls for knowledge of aetiological factors and their relationships and synergism. The Ramazzini Foundation project on industrial carcinogenesis includes: 1) experimental studies to evaluate the rôle of predisposition, 2) epidemiological studies on the rôle of ageing, and 3) epidemiological and experimental studies on the rôle of exogenous carcinogenic agents and association of them. Eur. J. Oncol., 6 (2), , 2001 Key words: primary prevention, carcinogenic agents, epidemiological studies, experimental studies Introduzione Il cancro è una patologia certamente non nuova, bensì nota fin dai primi albori della storia dell uomo; la novità consiste nella sua dimensione epidemiologica, che è andata gradualmente crescendo nell ultimo secolo, fino a raggiungere i preoccupanti valori attuali. A nostro avviso il parametro più specifico per misurare la dimensione epidemiologica del cancro, in termini demografici, sociali Pervenuto/Received Accettato/Accepted Indirizzo/Address: Morando Soffritti, Centro di Ricerca sul Cancro, Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini, Castello di Bentivoglio, Bentivoglio (BO), Italia Tel. 051/ Fax 051/ crcfr@tin.it ed esistenziali, è rappresentato dalla mortalità. Oggi i tumori maligni sono la prima causa di morte per singola malattia: esemplificativi a questo proposito sono i dati di mortalità per tumori, nei due sessi, nella Provincia e nella Città di Bologna (Tabelle 1-4). La mortalità per tumori maligni rappresenta la somma algebrica dell incidenza e dell efficacia di strategie terapeutiche messe in atto. La sua crescita e la sua dimensione attuali sono imputabili da un lato all aumento dell incidenza e dall altro ai limiti del controllo clinico, nonostante gli investimenti in questo settore in termini economici e di risorse umane (15, 16). Anche la prevenzione interventiva, e in particolare la chemioprevenzione, hanno dato fino ad oggi risultati deludenti (17, 18). La riduzione o la rimozione dei fattori di rischio, e cioè la prevenzione primaria, nelle aspettative e sulla base di prime indicazioni scientifiche, può costituire un intervento che permetta nel volgere degli anni una graduale riduzione dell incidenza e pertanto della mortalità. Esemplificativi a questo proposito sono i dati 181

2 C. Maltoni, M. Soffritti, F. Belpoggi et al. Tabella 1 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Provincia di Bologna, nel sesso maschile, negli anni (1-14) N. N. % TG ,26 365, ,71 361, ,31 371, ,62 377, ,66 401, ,24 414, ,09 400, ,42 421, ,56 430, ,09 413, ,98 444, ,53 411, ,00 418, ,04 414,71 TG = tassi grezzi Tabella 3 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Città di Bologna, nel sesso maschile, negli anni (1-14) N. N. % TG ,47 389, ,82 397, ,04 404, ,02 404, ,92 444, ,73 473, ,75 457, ,25 472, ,00 477, ,27 474, ,06 498, ,86 470, ,31 454, ,00 484,44 TG = tassi grezzi Tabella 2 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Provincia di Bologna, nel sesso femminile, negli anni (1-14) N. N. % TG ,29 262, ,80 262, ,53 271, ,27 271, ,99 275, ,58 291, ,06 296, ,10 308, ,27 299, ,20 295, ,12 311, ,28 318, ,17 327, ,98 321,46 TG = tassi grezzi Tabella 4 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Città di Bologna, nel sesso femminile, negli anni (1-14) N. N. % TG ,38 318, ,62 307, ,82 311, ,70 326, ,58 313, ,14 325, ,86 349, ,96 346, ,68 348, ,56 361, ,00 368, ,34 364, ,72 375, ,78 379,09 TG = tassi grezzi sull incidenza del carcinoma polmonare dei fumatori, negli ex fumatori e nei non fumatori (19). La messa in atto di una incisiva strategia preventiva presuppone la conoscenza scientifica dei fattori di rischio per tentare di ridurne gli effetti. Sulla base di queste considerazioni, ed in specifico del ruolo centrale della prevenzione primaria nel controllo dei tumori, e della necessità di conoscere i fattori eziologici onde fornire adeguate basi scientifiche per strategie preventive, la Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini (Fondazione Ramazzini), fra i suoi programmi di studio, ha dato vita a un progetto di ricerche sui fattori che sono responsabili della genesi dei tumori. A questo fine la Fondazione Ramazzini ha promosso studi di laboratorio, di epidemiologia descrittiva e di epidemiologia analitica, nella consapevolezza che la ricerca oncologica presuppone un approccio olistico. Lo scopo di questo resoconto è quello di presentare i programmi di studio in atto nel settore, alcune risultanze disponibili ed i possibili sviluppi futuri. Abbiamo denominato questo programma come progetto di cancerogenesi industriale, in considerazione del fatto che il cancro è diventato la malattia più importante dell era industriale e anche l espressione dell alterato rapporto fra uomo e modelli di sviluppo. Presupposti Per meglio comprendere il nostro progetto è necessario collocarlo nel contesto di alcune basilari conoscenze sull origine e la storia naturale del cancro. Sulla base di quanto attualmente conosciamo sulla sua genesi, il 182

3 Progetto di cancerogenesi industriale della FR cancro inizia con una alterazione, che si può definire modificazione primaria, a carico delle strutture cellulari, in particolare genetiche, che regolano il ritmo di moltiplicazione, la differenziazione, la morfologia e la funzione delle cellule. Nell integrato sistema cellulare, questa modificazione primaria produce con il tempo una serie di alterazioni a cascata, probabilmente almeno in parte casuali, che possono portare nel tempo alla formazione di un tumore maligno patologicamente e clinicamente definito. Il periodo che intercorre tra la modificazione primaria e l insorgenza di un tumore maligno, e cioè il tempo in cui si compie il processo di cancerogenesi, attraverso la suddetta cascata di eventi, è molto lungo negli esseri umani: da vari anni a vari decenni, ed è noto come tempo di latenza. Il periodo di latenza dei tumori varia a seconda delle specie animali e sembra correlarsi a due tempi fondamentali della vita degli organismi del regno animale: la durata della gestazione e la durata della vita. Sulla base delle conoscenze disponibili, la genesi del cancro (CA) è il risultato di 3 fattori biologici: la predisposizione individuale (P), l età (E) e i fattori oncogeni esogeni (O): CA = P E O La rilevanza dei suddetti tre fattori e il loro ruolo sono provati da osservazioni cliniche e da numerosi studi epidemiologici e sperimentali (Tabelle 5-7). La predisposizione facilita il verificarsi della manifestazione primaria da cui comincia il processo di cancerogenesi, e presumibilmente determina i tempi della cascata di eventi che ne seguono. L età dà la possibilità che sia disponibile un tempo sufficientemente lungo da consentire il realizzarsi degli eventi che portano Tabella 5 - Tipologia degli studi che provano il ruolo della predisposizione nella genesi del cancro 1. Studi epidemiologici su gemelli 2. Studi epidemiologici su nuclei familiari 3. Studi epidemiologici su gruppi di popolazione accomunati da caratteristiche costituzionali, in particolare genetiche 4. Studi su animali sperimentali, in particolare utilizzando ceppi puri Tabella 6 - Tipologia degli studi che provano il ruolo dell età nella genesi del cancro 1. Studi di epidemiologia descrittiva in una stessa popolazione, e in popolazioni diverse storicamente e geograficamente 2. Studi su animali, selvatici (in cattività), domestici e, in particolare, sperimentali Tabella 7 - Tipologia degli studi che provano il ruolo dei fattori oncogeni esogeni nella genesi del cancro 1. Osservazioni cliniche 2. Studi di epidemiologia descrittiva su intere popolazioni, in rapporto ai modelli di sviluppo 3. Studi di epidemiologia analitica su popolazioni definite, con esposizione a fattori di rischio specifici 4. Studi di epidemiologia su animali che vivono in habitat particolari 5. Studi sperimentali, in particolare su animali di laboratorio dall alterazione primaria alla formazione del cancro: in altre parole rappresenta la dimensione temporale della cancerogenesi. Gli agenti cancerogeni, a loro volta, aumentano la probabilità di un maggior numero di alterazioni primarie e comportano un accorciamento del tempo di latenza. Tra questi tre fattori e, nel caso degli agenti cancerogeni, tra agente e agente, esistono delle sinergie che possono produrre effetti additivi/moltiplicativi. In passato, in considerazione della breve durata della vita attesa, e della minore probabilità di esposizione ad agenti oncogeni esogeni, l epidemiologia dei tumori era presumibilmente l espressione quasi esclusiva della predisposizione individuale. L espandersi dell epidemia del cancro nell ultimo secolo è la conseguenza dell aumentato ruolo degli altri due fattori, e cioè l invecchiamento delle popolazioni e il moltiplicarsi degli scenari ambientali e degli stili di vita che comportano esposizione ad agenti cancerogeni esogeni. È pertanto pertinente parlare oggi di cancro come di una malattia dell era industriale, e promuovere ricerche sulla genesi dell epidemia attuale del cancro e cioè ricerche di cancerogenesi industriale, al fine di meglio comprendere e controllare l epidemia stessa. Il progetto di cancerogenesi industriale della Fondazione Ramazzini Questo progetto è incentrato sui fattori di rischio e sulle loro interrelazioni e sinergie. Esso si articola in vari sottoprogetti: 1) studi sperimentali sul ruolo della predisposizione; 2) studi epidemiologici e sperimentali sul ruolo dell età e quindi dell invecchiamento; 3) studi epidemiologici e sperimentali sul ruolo degli agenti cancerogeni esogeni; 4) studi sperimentali sull interazione tra agenti cancerogeni esogeni diversi; 5) studi sperimentali sull interazione fra agenti cancerogeni esogeni e predisposizione. Studi sperimentali sul ruolo della predisposizione Operando su vari tipi di animali, le nostre ricerche hanno dimostrato che per ciascun tipo di animale (specie e ceppo) esiste una predisposizione a sviluppare spontaneamente certi tipi di tumore (tumorigramma di base) e che, sotto stimoli oncogeni che interessino tutti i distretti anatomici, i vari animali tendono a sviluppare con maggiore incidenza e minore tempo di latenza gli stessi tipi di tumore a cui sono predisposti spontaneamente. Pertanto uno stesso agente cancerogeno può causare tumori diversi a seconda del tipo di animale usato. La predisposizione pertanto è determinante nel condizionare l entità e la tipologia della risposta neoplastica. Gli effetti cancerogeni del cloruro di vinile sulla ghiandola sebacea del condotto uditivo esterno, la ghiandola di Zymbal, in due diversi ceppi di ratto, rappresentano un caso emblematico (Tabella 8) (20). Presumibilmente lo stesso accade negli esseri umani, per i quali però, al momento attuale, non abbiamo strumenti validi per definire in termini quali-quantitativi la predisposizione a sviluppare tumori. Non è pensabile oggi di intervenire sulla predisposizione per ridurre la portata, agendo sui substrati biologici in essere che la ca- 183

4 C. Maltoni, M. Soffritti, F. Belpoggi et al. Tabella 8 - Incidenza comparata di carcinomi della ghiandola di Zymbal in ratti maschi Sprague-Dawley e Wistar sottoposti a trattamento per via inalatoria a varie dosi di cloruro di vinile monomero (CVM) Concentrazioni N. animali Animali portatori di carcinomi di CVM Sprague-Dawley Wistar Sprague-Dawley Wistar (ppm) % % ,3 11, , , , , Controlli ~ ~ 1,0 storici ratterizzano. Può invece essere possibile incidere su di essa controllando quei fattori identificabili e modificabili che la possono amplificare. Per questo sono in corso nei nostri laboratori studi sperimentali finalizzati a definire rispettivamente il ruolo dell età e dell esposizione a vari agenti cancerogeni e mutageni dei genitori sul tipo di predisposizione dei discendenti. Non può essere escluso infatti che l invecchiamento e l esposizione ad agenti mutageni e cancerogeni non possa produrre alterazioni sulle cellule staminali trasmissibili, rilevanti ai fini della cancerogenesi. Presso il Centro di Ricerca sul Cancro (CRC) della nostra Fondazione, è già stato condotto un mega-esperimento per studiare gli effetti, sul tumorigramma dei discendenti, della esposizione a radiazioni gamma di ratti maschi prima dell accoppiamento. Il piano sperimentale del progetto è stato pubblicato in altra sede (21-22) e la elaborazione dei risultati è in corso. Il settore dei trattamenti e delle manipolazioni dei genitori prima dell accoppiamento, quale potenziale rischio oncogeno, è un argomento di estrema attualità: basti pensare alla pratica delle gravidanze indotte farmacologicamente. Studi epidemiologici e sperimentali sul ruolo dell età (invecchiamento) Presso il Centro di Ricerche Epidemiologiche (CRE) della Fondazione Ramazzini, dal 1982 viene condotto un progetto che consiste nella realizzazione di Registri Tumori di Mortalità in varie aree italiane e per lunghi archi di tempo. Il progetto è esposto nella Tabella 9. I risultati di questo progetto indicano chiaramente e confermano l importanza dell età come fattore di rischio oncogeno: i tassi di mortalità per tumore maligno aumentano con l aumentare dell età (Tabella 10). Altri risultati disponibili dimostrano inoltre interessanti differenze nei tassi di mortalità in alcune delle aree studiate, che si correlano direttamente con l invecchiamento della popolazione delle stesse aree; tali differenze infatti tendono a ridursi quando i tassi vengono espressi come tassi standardizzati per età sulla popolazione italiana e sulla popolazione europea (Tabelle 11-14). Sarebbe però non corretto e fuorviante attribuire al solo invecchiamento la differenza fra i tassi grezzi ed i tassi standardizzati, Tabella 9 - Il progetto Registri di Mortalità Nominativa con particolare riguardo ai tumori promosso dalla Lega Italiana per la Lotta contro i Tumori di Bologna e dalla Fondazione Europea di Oncologia e Scienze Ambientali B. Ramazzini Area geografica Anni Stato di avanzamento considerati Acquisizione Ricodificazione Computerizzazione Resoconti in Resoconti dei dati pubblicazione pubblicati 1. Provincia di Bologna (1-14) (c) Provincia di Reggio Emilia (23-24) , USL 32 di Portomaggiore Faenza USL 75 di Acqui Terme (25) Albignasego Cittadella USL 5 di Urbino (26-32) Provincia di Pesaro e Urbino (33-34) , Rocca di Papa S. Giovanni Rotondo (35) Manfredonia (36) Sannicandro Garganico Comunità Montana Appennino Dauno Setten Iniziata 14. Foggia (37) Bari (38) S. Vito dei Normanni Brindisi Catanzaro In corso quella dal 1997 al 2000 Ricodificazione completa di tutto il materiale in nostro possesso (c) Computerizzazione completa di tutto il materiale in nostro possesso 184

5 Progetto di cancerogenesi industriale della FR Tabella 10 - Tassi specifici di mortalità per tumore maligno per abitanti nelle varie classi di età (quinquenni), nella Provincia di Bologna: anno 1993 (11) Quinquenni Tassi Maschi Femmine 0-4 0,00 7, ,00 0, ,00 0, ,00 0, ,53 3, ,44 5, ,89 24, ,01 38, ,98 62, ,20 113, ,25 200, ,06 228, ,16 419, ,67 505, ,75 717, , , , , , ,77 Tabella 11 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Provincia di Bologna, nel sesso maschile, negli anni (1-14) N. N. % TG TSI (c) TSE (d) ,26 365,29 284,70 301, ,71 361,46 276,29 291, ,31 371,42 274,82 295, ,62 377,37 275,21 290, ,66 401,95 283,58 302, ,24 414,26 288,63 306, ,09 400,08 275,44 298, ,42 421,22 283,77 300, ,56 430,96 336,31 303, ,09 413,02 317,33 287, ,98 444,03 331,25 298, ,53 411,22 303,10 273, ,00 418,80 300,70 269, ,04 414,71 294,34 265,43 TG=tassi grezzi (c) TSI=tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione italiana (riferita all ultimo censimento relativo) (d) TSE=tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione europea (riferita ad una popolazione standard fissa negli anni) escludendo gli agenti cancerogeni esogeni, in quanto, come è stato detto, fra i vari fattori di cancerogenesi esistono sinergie, che sono peraltro ben note nel caso delle interrelazioni tra invecchiamento e agenti cancerogeni esogeni. Nel settore sperimentale, infatti, è osservazione corrente che, rispetto ai controlli, l insorgenza di tumori provocati da un trattamento con un agente cancerogeno aumenta con l invecchiamento degli animali studiati, e con un andamento delle curve di incidenza non spiegabile se non in termini di sinergie. La riduzione della differenza nei tassi standardizzati in vari scenari va interpretata piuttosto come una omogenizzazione del potenziale cancerogeno ambientale su tutto il territorio nazionale. Tabella 12 - Mortalità per tutti i tumori maligni nella Provincia di Bologna, nel sesso femminile, negli anni (1-14) N. N. % TG TSI (c) TSE (d) ,29 262,89 206,15 172, ,80 262,54 201,10 169, ,53 271,40 203,02 167, ,27 271,53 201,35 167, ,99 275,17 198,10 165, ,58 291,26 204,10 171, ,06 296,48 202,33 169, ,10 308,38 206,77 172, ,27 299,10 234,49 161, ,20 295,42 228,15 158, ,12 311,30 235,92 163, ,28 318,05 236,35 163, ,17 327,74 238,34 165, ,98 321,46 230,22 157,72 a) TG=tassi grezzi (c) TSI=tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione italiana (riferita all ultimo censimento relativo) (d) TSE=tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione europea (riferita ad una popolazione standard fissa negli anni) L invecchiamento, fattore importantissimo di cancerogenesi, rimane, per ovvie ragioni, immodificabile. Studi epidemiologici e sperimentali sul ruolo degli agenti cancerogeni esogeni Le differenze dei tassi di incidenza e di mortalità, corretti per il fattore età in varie aree geografiche del globo, note da tempo, indicano chiaramente, anche se per quanto suddetto sottostimano, la rilevanza del ruolo degli agenti cancerogeni nell attuale epidemia di tumori. L insieme delle informazioni evidenzia la rilevanza della terza categoria di fattori responsabili dell insorgenza dei tumori, la cui presenza varia geograficamente ed anche storicamente a seconda del modello di sviluppo (39). Il contributo degli agenti cancerogeni esogeni alla cancerogenesi è probabilmente il fattore più determinante a spiegare l attuale epidemia di tumori. Essi rappresentano certamente l espressione più specifica dell era industriale, nel settore della cancerogenesi. Presso il CRC della Fondazione Ramazzini è in corso da circa 35 anni un progetto sistematico e integrato di esperimenti finalizzato alla identificazione di agenti cancerogeni esogeni soprattutto di origine industriale e alla quantificazione dei loro effetti. Questo progetto è secondo solo a quello del Programma Nazionale di Tossicologia (National Toxicology Program=NTP) negli USA, il quale si avvale di numerosi laboratori accademici, federali, commerciali e industriali. Il CRC, come unico laboratorio, è quello che fino ad oggi ha studiato singolarmente il maggior numero di agenti. Fino ad oggi sono stati saggiati 198 agenti, soprattutto chimici ma anche fisici, oggetto di 394 esperimenti, per i quali sono stati utilizzati complessivamente animali (Tabella 15). Gli agenti studiati solo in pochi casi sono stati scelti fra quelli sospetti o in qualche modo provati cancerogeni. Nella maggior par- 185

6 C. Maltoni, M. Soffritti, F. Belpoggi et al. Tabella 13 - Mortalità per tumori maligni totali, nel sesso maschile, in alcune aree rappresentative italiane, confrontata con la distribuzione per età della popolazione Area geografica Anni Popolazione per età % Tassi < TG TSI TSE Provincia di Bologna (11) ,59 12,87 11,54 444,03 331,25 298,07 Provincia di Pesaro-Urbino (33) ,14 11,87 10,99 396,69 320,73 286,88 Foggia (37) ,37 8,73 5,90 237,63 307,77 268,92 Bari (38) ,55 9,16 6,29 264,74 319,43 288,40 Brindisi ,39 7,80 5,81 247,28 332,02 297,75 Tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione italiana (riferita all ultimo censimento relativo) Tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione europea (riferita ad una popolazione standard fissa negli anni) Tabella 14 - Mortalità per tumori maligni totali, nel sesso femminile, in alcune aree rappresentative italiane, confrontata con la distribuzione per età della popolazione Area geografica Anni Popolazione per età % Tassi < TG TSI TSE Provincia di Bologna (11) ,99 13,84 17,17 311,30 235,92 163,59 Provincia di Pesaro-Urbino (33) ,68 12,45 15,87 248,13 206,90 141,63 Foggia (37) ,12 9,84 8,04 146,79 194,00 137,76 Bari (38) ,71 10,25 9,04 164,59 200,42 140,76 Brindisi ,04 8,79 8,17 143,03 197,14 138,17 Tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione italiana (riferita all ultimo censimento relativo) Tassi di mortalità per abitanti standardizzati per età sulla popolazione europea (riferita ad una popolazione standard fissa negli anni) Tabella 15 - Studi di cancerogenicità di agenti industriali su animali sperimentali presso il CRC/FR: stato dell arte Agenti studiati 198 Esperimenti condotti 394 Animali utilizzati Agenti sui quali sono disponibili i risultati 135 te dei casi essi sono stati scelti sulla base dell entità della produzione, della diffusione e del numero di persone potenzialmente esposte, e non sulla base di indicazioni tossicologiche. I risultati su 135 agenti per i quali gli studi sono completati sono riassunti nella Tabella 16. Se si pensa che circa agenti industriali sono stati immessi nell ambiente sotto forma di materie prime, prodotti di combustione, inquinanti fisici, composti chimici, beni di consumo e voluttuari, e scorie gassose, semiliquide, liquide e solide, sulla base dei nostri dati il problema degli agenti cancerogeni esogeni, in termini di sanità pubblica, assume una dimensione immane. Al momento attuale tuttavia questa dimensione non può essere misurata Tabella 16 - Studi di cancerogenicità di agenti industriali su animali sperimentali presso il CRC/FR: risultati su 135 agenti studiati Risultato N. % Cancerogeni forti 54 40,00 ] 68,90 Cancerogeni di potenza intermedia/debole 39 28,90 Effetto borderline 8 5,92 Risultato negativo 34 25,18 per due ordini di ragioni: 1) solo il 2-3% di tutti gli agenti immessi nell ambiente sono stati sottoposti a studi che possono fornire dati di minima sulle loro potenzialità cancerogene; e 2) conosciamo ancora troppo poco sull entità degli effetti delle possibili sinergie dei vari agenti risultati cancerogeni (sincancerogenesi). Il controllo degli agenti cancerogeni esogeni, a differenza di quello della predisposizione e dell invecchiamento, è fattibile: abbiamo gli strumenti di laboratorio ed epidemiologici per identificare questi agenti, ed essi possono essere rimossi. Studi sperimentali sull interazione di agenti cancerogeni esogeni Dato per acquisito che l esposizione ad agenti cancerogeni, anche di natura diversa, può avere effetti sinergici anche moltiplicativi, è importantissimo quantificare tali effetti in considerazione del fatto che l uomo, in vari scenari e per varie ragioni, si trova esposto a molteplici agenti potenzialmente cancerogeni. Presso il CRC della Fondazione Ramazzini sono in corso alcuni studi in questo settore. Esemplificativo è il progetto di studi sui possibili effetti cancerogeni sinergici fra benzine e additivi ossigenati (Tabella 17). Studi sperimentali sulla interazione fra agenti cancerogeni esogeni e predisposizione Di particolare rilevanza e attualità è il problema delle sinergie fra predisposizione ed agenti cancerogeni esogeni. Gli studi in questo settore sono assolutamente carenti. Presso i nostri laboratori sono in corso studi per valutare le sinergie fra pre- 186

7 Progetto di cancerogenesi industriale della FR Tabella 17 - Studi sugli effetti sincancerogenetici della benzina e degli additivi ossigenati (BT 961 e BT 962): piano sperimentale Gruppo Trattamento Animali (ratti Sprague-Dawley) Maschi Femmine Totale I Benzina con alcol metilico II Benzina con alcol etilico III Benzina con MTBE IV Benzina con ETBE V Benzina VI Alcol metilico VII Alcol etilico VII MTBE IX ETBE X Controllo Totale disposizione familiare e cancerogenesi da radiazioni gamma. Le prime indicazioni mostrano un effetto sinergico tra predisposizione ed esposizione a radiazioni gamma per quanto riguarda il carcinoma mammario. Si tratta a nostro avviso di un dato rilevante con riferimento alla pratica clinica di sottoporre donne a rischio di carcinoma mammario ad esami mammografici più frequenti, e alla terapia radiante donne sottoposte a trattamento chirurgico conservativo per cancro mammario, con conseguente erogazione di dosi importanti di radiazioni non solo alla mammella sede di neoplasia, ma anche a quella controlaterale. I nostri dati richiamano la necessità di indagini epidemiologiche mirate su questo tema. Conclusioni Il cancro va considerato una o la malattia dell era industriale. La prevenzione primaria rappresenta oggi il più importante strumento di controllo della malattia. Essa è in larga misura fattibile mediante la riduzione o la rimozione dei potenziali agenti cancerogeni esogeni, una volta identificati dalla ricerca. La ricerca direttamente orientata alla prevenzione e fruibile in termini di strategie preventive è invece enormemente al di sotto delle necessità. L operazione di contrabbandare ricerche di prevenzione oncologica, anche se remote ad essa, è una operazione non scientifica e strumentale. Mancano programmi, mancano risorse, e come conseguenza gli operatori nel settore della ricerca biomedica sono disincentivati a impegnarsi nel settore degli studi sugli agenti cancerogeni e sulla prevenzione dei tumori. Questa situazione non è casuale, ma è il prodotto di un preciso programma che vede l interazione fra interessi produttivi, scienza ancillare, e politica condizionata dalle lobby. Pensiamo sia arrivato il momento in cui questa situazione aberrante venga analizzata e resa pubblica. Noi intanto continueremo ad operare con le risorse e i supporti di cui possiamo disporre. Nell ambito del nostro progetto di cancerogenesi ambientale, verranno iniziati due sottoprogetti di saggi di cancerogenicità a lungo termine su due categorie di agenti sui quali oggi convergono l attenzione e la preoccupazione della comunità scientifica e dell opinione pubblica: i campi elettromagnetici a bassissima frequenza e a radiofrequenza e microonde, e gli organismi geneticamente modificati da destinare alla alimentazione umana. Bibliografia 1. Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXV, Cantelli Rotoweb, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVI, Cantelli Editore, Bologna, Maltoni C, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVII, Cantelli Editore, Bologna 4. Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. Resoconti del Registro Tumori di Bologna e Provincia, Vol. XXVIII, Monduzzi Editore, Bologna, Maltoni C, Carmentano P, Palazzini A. 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