HER2 e carcinoma gastrico

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1 Modulo 1 HER2 e carcinoma gastrico Cosa è HER2 Con l'acronimo HER2 viene identificato uno dei recettori per i fattori epidermici di crescita, codificato dal cromosoma 17; HER2 appartiene alla famiglia delle proteine ErbB, costituita da dodici ligandi e dai quattro recettori EGFR (o HER1), HER2/erbB2, HER3/erbB3 e HER4/erbB4. Numerosi dati mettono in evidenza che l'effetto dell'iperespressione di HER2 è di far sì che i complessi recettore-ligando internalizzati vengano riciclati sulla membrana cellulare anziché venire convogliati verso la "naturale" degradazione nel compartimento lisosomiale. Di conseguenza, il reclutamento di HER2 in complessi eterodimerici con recettori HER attivati amplifica l'intensità e la durata del segnale HER. Per queste ragioni HER2 è il membro della famiglia HER più comunemente associato alla trasformazione neoplastica della cellula, e la sua iperespressione nelle neoplasie maligne umane è frequentemente associata ad un comportamento più aggressivo del tumore. L iperespressione di questo recettore, conseguente ad amplificazione genica, ha un ruolo determinante nella patogenesi molecolare di alcune neoplasie epiteliali e in particolare del cancro mammario. Sommario HER2 e trasformazione neoplastica Recettore HER2 Segnali HER2 La famiglia HER/erB e i rispettivi ligandi Eterodimeri EGFR/ErbB-2 HER2 e dimerizzazione Attivazione delle chinasi Attivazione di HER2 e signalling Espressione di HER 2 mrna nei tessuti umani HER2 e trasformazione neoplastica La storia di HER2 inizia nel 1985 quando tre differenti gruppi di ricercatori scoprono l esistenza di questo gene e gli assegnano tre nomi differenti: - neu (linea cellulare di neuroglioblastoma di ratto); - HER2 (struttura simile a EGFR o HER1); - ErbB-2 simile a ErbB (avian erythroblastosis oncogene B; EGFR). In seguito a tali scoperte un quarto gruppo di ricercatori effettua ulteriori studi, giungendo alla definizione delle caratteristiche oncogeniche della proteina HER2.

2 Recettore HER2 HER2 è un recettore tirosin-chinasico di transmembrana con una parte extracellulare, che viene coinvolta nelle vie di trasduzione del segnale che portano alla crescita e al differenziamento cellulare. All'interno della sequenza genica di HER2/neu viene codificato il proto-oncogene HER2/neu, identificato come il fattore di crescita epidermico umano associato al recettore 2, situato nel braccio lungo del cromosoma 17.

3 Segnali HER2 Le tirosin-chinasi recettoriali sono componenti essenziali delle vie di trasmissione dei segnali intracellulari, utilizzati per il controllo della proliferazione e della differenziazione, l apoptosi e l invasività cellulare e quindi sono coinvolte nella trasformazione neoplastica.

4 La famiglia HER/erB e i rispettivi ligandi La famiglia dell EGFR è composta da 4 membri, da HER1/erbB-1 ad HER4/erbB-4. Tutti questi condividono la stessa struttura: un dominio extracellulare che interagisce con ligandi specifici, un piccolo dominio di transmembrana e un dominio intracellulare della tirosin-chinasi, che è l attivatore dei segnali successivi. Ogni recettore possiede alcune omologie con gli altri, ma sono diversi il legame con i ligandi e l attività della tirosin-chinasi.

5 Eterodimeri EGFR/ErbB-2 HER2 è il partner preferenziale di dimerizzazione per gli altri membri della famiglia ErbB. Infatti, dal punto di vista biologico, la caratteristica più importante di HER2 è quella di essere un recettore orfano, in quanto nessun componente della famiglia dei ligandi EGF risulta essere in grado di attivarlo. Tuttavia, il recettore è in grado di formare dimeri con altre molecole della famiglia dei recettori ErbB, andando ad attivare altre vie di segnale e portando alla formazione di siti idonei ad accogliere i ligandi e attivando così altre vie di traduzione del segnale.

6 HER2 e dimerizzazione Il legame con un ligando induce dimerizzazione e autofosforilazione dei recettori HER, con la successiva attivazione di un gran numero di enzimi e di molecole adattatrici, che attivano la proliferazione cellulare e altre funzioni della cellula. Successivamente, i recettori HER attivati si raggruppano sulle regioni della membrana cellulare formando vescicole endocitiche; quest ultime fondendosi con i lisosomi determinano la degradazione del recettore. E' possibile che i tumori siano in grado di annullare la via di internalizzazione/degradazione dei recettori HER, determinando così un'amplificazione del segnale indotto dai recettori HER stessi. In particolare il recettore HER2 non interagisce con un suo ligando, ma viene attivato quando gli altri recettori HER - specialmente l HER3 - si legano ai propri ligandi. Il legame di HER2 e la formazione di eterodimeri determina l'induzione di un segnale prolungato e intenso. Infatti HER2 è l'elemento gerarchicamente dominante nell'assemblaggio dei dimeri HER, e funziona come struttura per l'amplificazione del segnale.

7 Attivazione delle chinasi Una volta formato il dimero, questo viene attivato attraverso un processo di fosforilazione della componente intra-citoplasmatica, che porta: - alla progressione del ciclo cellulare, - all aumento della sopravvivenza cellulare attraverso la fosforilazione di Akt, - all aumento della proliferazione attraverso la cascata delle chinasi.

8 Attivazione di HER2 e signalling In seguito alla dimerizzazione, HER2 viene fosforilato e diviene capace di reclutare un vasto numero di molecole di segnalazione, di modulare profondamente e integrare fra loro i segnali dati dai singoli recettori HER, così da promuovere in ultimo la generazione di nuovi profili di segnale. Un secondo effetto dell'iperespressione di HER2 si evidenza a livello del riciclo dei recettori HER: HER2 inibisce fortemente la regolazione negativa e la degradazione dei recettori HER attivati da un ligando, e ciò porta ad un ulteriore aumento dell'attivazione indotta dal ligando stesso.

9 Espressione di HER 2 mrna nei tessuti umani L espressione di HER2 nella cellula normale non amplificata è minima, ed è evidenziabile solo attraverso l immunofluorescenza, poiché largamente al di sopra della sensibilità di altre metodiche quali l immunoistochimica. Al contrario è stata dimostrata l iperespressione di HER2 nelle cellule tumorali rispetto ai corrispettivi normali. HER2 è iperespresso nel 20% dei tumori del tratto gastroenterico compresi gli adenocarcinomi dello stomaco.

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