RUOLO DELL'ECOENDOSCOPIA NELLA DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA PANCREATICO NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO.

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1 RUOLO DELL'ECOENDOSCOPIA NELLA DIAGNOSI PRECOCE DEL CARCINOMA PANCREATICO NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO. BACKGROUND In Italia il cancro del pancreas rappresenta la quinta causa di morte per tumore 1 con circa 7000 muovi casi per anno ed un tasso di mortalità del 95% 2. Nonostante le recenti migliorie nelle tecniche diagnostiche e nelle opzioni terapeutiche, la prognosi rimane pessima ed il cancro pancreatico presenta il tasso di sopravvivenza annuo più basso tra tutti i tumori 3, con una sopravvivenza a 5 anni inferiore al 5% 4. Questa scarsa prognosi è principalmente dovuta ad una diagnosi tardiva, con un conseguente basso tasso di resecabilità (15%), altri fattori che possono contribuire includono la difficile accessibilità anatomica dell'organo e la scarsa risposta alla chemio-radioterapia adiuvante. C'è evidenza che le attuali opzioni terapeutiche disponibili abbiano raggiunto la loro massima espressione, ne consegue che un miglioramento della prognosi può essere raggiunto con lo sviluppo di nuove tecniche (terapia genica) e/o con la sorveglianza mirata di un sottogruppo selezionato di individui, con lo scopo di prevenire lo sviluppo di questa malattia altamente letale o di identificarla ad uno stadio precoce, pre-invasivo, in modo da rendere possibile un intervento curativo 5. Una diagnosi precoce ed un conseguente intervento con intento curativo presentano infatti una prognosi nettamente più favorevole ed una qualità della vita migliore 6-8, come dimostrato da uno storico studio giapponese in cui la sopravvivenza a 4 anni risultava del 78% dopo l'asportazione di tumori di dimensioni inferiori a 2 cm, con il 42% dei pazienti asintomatico al momento della diagnosi 9. Queste considerazioni enfatizzano l'importanza di uno screening aggressivo che, basato su dati epidemiologici sull'incidenza del cancro pancreatico, possa essere indirizzato non verso la popolazione generale, bensì verso quel gruppo selezionato di individui che risultano ad alto rischio di sviluppare il tumore 10. Molti studi, tra cui un recente studio epidemiologico prospettico, hanno mostrato una familiarità in circa il 10% dei pazienti che hanno presentato un adenocarcinoma duttale del pancreas (ADP) 11. Esistono pertanto due gruppi di soggetti ad alto rischio. Al primo gruppo appartengono gli individui delle famiglie in cui il cancro pancreatico sia presente in almeno due parenti di primo grado in assenza di una nota mutazione genetica sottostante. A questa categoria appartengono i pazienti affetti da cancro pancreatico familiare (CPF). Del secondo gruppo fanno parte pazienti con sindromi caratterizzate da un fenotipo clinico principale che non è il cancro pancreatico, ma che li predispongono allo sviluppo del tumore. Esse sono rappresentate dal carcinoma colorettale ereditario non poliposico (HNPCC), il cancro familiare ovarico-mammario (FBOC), la sindrome di Peutz- Jeghers (PJS), la pancreatite ereditaria (HP), la fibrosi cistica (CF), l'anemia di

2 Fanconi (FA), la poliposi adenomatosa familiare (FAP), la sindrome di Li Fraumeni (LFS) e la sindrome familiare dei nevi e melanomi multipli atipici (FAMMM) 12. In accordo con il Sesto Simposio Internazionale sulle Malattie Ereditarie del Pancreas un programma di sorveglianza dovrebbe essere raccomandato in quei pazienti che hanno un rischio di sviluppare un tumore del pancreas che sia 10 volte maggiore rispetto alla popolazione generale 13,14. Molti centri pongono sotto sorveglianza anche quei pazienti con 2 parenti di primo grado affetti da cancro del pancreas, dal momento che questi soggetti sono chiaramente ad alto rischio, benchè esso sia inferiore a 10 volte la popolazione generale. Non ci sono chiare indicazioni in letteratura sull'età a cui iniziare il programma di screening. Sembra ragionevole iniziare all'età di 40 anni oppure anni prima rispetto all'età di insorgenza del tumore nel familiare affetto più giovane 15. Allo stesso modo non c'è ancora consenso su quali siano gli intervalli più adeguati da seguire nel programma di sorveglianza. Una valutazione annuale sembra l'approccio più indicato, anche se un protocollo più aggressivo (es. dopo 3-6 mesi) può essere utilizzato in quei pazienti particolarmente a rischio o con una valutazione non completamente negativa al precedente esame Le lesioni bersaglio, ovvero quelle lesioni che dovrebbero essere identificate ed asportate precocemente al fine di ridurre la mortalità, sono rappresentate da piccoli tumori solidi ad uno stadio precoce, nonché da lesioni non-invasive quali la neoplasia intraepiteliale pancreatica (PanIN), le neoplasie intraduttali papillari mucinose (IPMNs) e le neoplasie cistiche mucinose (MCNs). Ad oggi è ancora aperto il dibattito su quale sia la metodica migliore da utilizzare nei programmi di screening nei pazienti ad alto rischio. La TC è certamente un esame altamente sensibile e minimamente invasivo, ma può esporre questi pazienti ad una eccessiva esposizione radiante, considerata la loro giovane età e la necessità di indagini annuali 18. Una valida alternativa, anche se non diffusamente disponibile, è rappresentata dalla RM+colangio-RM, in grado di delineare anche le lesioni interessanti il sistema duttale e pertanto particolarmente utile nell'identificazione delle IPMN 18. Non ci sono attualmente reports sull'identificazione di PanIN tramite l'utilizzo della TC o della RM. Entrambe le metodiche sono invece in grado di mettere in evidenza lesioni solide oltre il centimetro, nonché di evidenziare segni indiretti in caso di lesioni subcentimetriche o lesioni cistiche di dimensioni maggiori a 3 mm 19. L'ecografia endoscopica (EUS) è recentemente emersa come una metodica d'imaging altamente idonea allo studio del pancreas ed in particolare allo screening delle patologie pancreatiche. In molti studi ha mostrato un'alta sensibilità e specificità per le neoplasie pancreatiche 20,21,29. Alcuni studi comparativi con la TC spirale multi-detector hanno mostrato una superiorità dell'eus, sia nell'identificazione di piccoli tumori sia nella stadiazione locoregionale in pazienti con ADP potenzialmente resecabile 22,23,30. In mani esperte l'eus è infatti in grado di identificare lesioni di dimensioni fino a 5 mm. Inoltre l'eus-fna (aspirato con ago sottile sotto guida ecoendoscopica) permette di poter ottenere del materiale dalla lesione sospetta per un esame cito-istologico al

3 fine di poter porre una diagnosi di cancro o di displasia nelle forme pre-maligne 24. L'EUS sembra inoltre poter essere l'unica metodica d'imaging in grado di identificare dei cambiamenti nella morfologia del parenchima pancreatico adiacente a PanIN 25. I più recenti studi condotti sulla sorveglianza dei pazienti ad alto rischio di tumore pancreatico hanno utilizzato l'eus, variamente associata alle altre metodiche, con risultati incoraggianti, ottenendo delle rese diagnostiche insperate fino a qualche anno fa 15, Mentre risulta evidente l'efficacia e l'accuratezza di tale metodica nello screening di questo sottogruppo di pazienti, non esistono ancora dati sulla capacità dell'eus di modificare l'outcome di questi soggetti. In particolare non sappiamo se i soggetti a rischio di sviluppare un tumore del pancreas possano trarre beneficio in termini di sopravvivenza, di morbidità e di qualità della vita da uno screening ecoendoscopico in confronto a pari soggetti che seguono un programma di sorveglianza con altre metodiche di imaging meno invasive e di più facile accesso. Lo scopo principale del nostro studio è quindi quello di valutare l'outcome dei pazienti a rischio di cancro pancreatico che si sottopongono a regolari controlli EUS in confronto a coloro che non si sottopongono ad esame ecoendoscopico. Scopi secondari sono rappresentati dalla valutazione della sua resa diagnostica, della sensibilità, della specificità, del VPN e del VPP.

4 DISEGNO DELLO STUDIO Periodo di reclutamento: 01/10/ /03/2013 (oppure 01/10/ /09/2013) Criteri di inclusione: - 3 o più parenti di I-II-III grado di pazienti affetti da cancro pancreatico (oppure 2 o più) - Pazienti affetti da Sindrome di Peutz-Jeghers - Pazienti affetti da Sindrome Familiare dei Nevi e Melanomi Multipli Atipici - Pazienti affetti da Pancreatite Ereditaria - Pazienti affetti da Carcinoma Familiare Ovarico-Mammario BRCA-2 positivo (oppure anche BRCA-1 positivo) - (Pazienti affetti da Sindrome del Cancro Colo-rettale Ereditario non Poliposico) - (Pazienti affetti da Poliposi Adenomatosa Familiare) - (Pazienti affetti da Fibrosi Cistica) Criteri di esclusione: - Pazienti con anamnesi positiva per cancro pancreatico - Pazienti con pregressi interventi gastro-duodenali - Mancato consenso informato Età di arruolamento: - Sindrome di Peutz-Jeghers = 30 anni - Carcinoma Pabcreatico Familiare = 10 anni prima del più giovane parente che ha manifestato il tumore - Altre malattie = 40 anni Modalità di screening: Pazienti randomizzati in 2 gruppi Gruppo A: TC spirale con mezzo di contrasto / RM + Colangio-RM. In caso di dubbio esecuzione di ERCP Gruppo B: EUS. In caso di lesione sospetta FNA (10 passaggi x 3). Se persiste il dubbio esecuzione di ERCP Per lesione sospetta o dubbia si intende una lesione cistica o solida non francamente classificabile come benigna oppure una condizione di diffuse irregolarità parenchimali. Intervalli di screening: Annuale se negativo all indagine precedente Se lesione dubbia dopo ERCP/FNA, ripetere l indagine dopo 3 mesi Lesioni bersaglio: - Neoplasia Intraepiteliale Pancreatica con atipie architetturali/citologiche severe (PanIN-3) - Neoplasia Intraduttale Papillare Mucinosa (IPMN) - Neoplasia Cistica Mucinosa (MCN) - Alterazioni simil-pancreatitiche croniche

5 Criteri per indicazione alla chirurgia: - IPMN del dotto pancreatico principale (MD-IPMN) - IPMN dei dotti pancreatici secondari (BD- IPMN) se sintomatico o > 2 cm o con ispessimento asimmetrico parietale o con nodulo murale - IPMN misto (mixed type) - MCN - Lesione ipoecogena disomogenea - Citologia positiva o sospetta - Modificazione significativa nelle dimensioni e nella morfologia durante il follow-up Outcome, Valutazione di: - Sopravvivenza a 3 anni nei pazienti sottoposti a chirurgia e non, nei due gruppi - Aggressività dell intervento chirurgico in termini di giorni di ricovero, complicanze post-operatorie (compreso l exitus), durata dell intervento - Resa diagnostica - Valore predittivo positivo e negativo, Sensibilità, Specificità

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