La predisposizione genetica ai tumori

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1 La predisposizione genetica ai tumori

2 Il Cancro è una malattia genetica

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4 Il sillogismo aristotelico nell era del DNA Socrate è un uomo. Gli uomini sono mortali. Socrate è mortale. Socrate è mortale. Il maiale è mortale. Socrate è un maiale. Il cancro è una malattia genetica. Le malattie ereditarie sono malattie genetiche. Il cancro è una malattia ereditaria.

5 Il Cancro è sempre genetico Talvolta il cancro è ereditario

6 Cellula germinale Cancro Sporadico

7 Cancro Ereditario Cellula Germinale Tutte le cellule dell organismo sono portatrici della mutazione Aumento del rischio di cancro

8 Cancer Causes Radiation 2% 10% 7% 2% 4% 1% 30% Tobacco Diet UVA/B Chemicals products Industry 5% 4% 33% Unknown Pollution Virus 1% 1% Peto, 1981 Heredity Sexual factors Alcool

9 Studi epidemiologici in Europa e negli Stati Uniti 5-10% dei casi di cancro presentano spiccata aggregazione familiare suggestiva di predisposizione ereditaria alla malattia

10 Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula = NO CANCRO Portatori asintomatici

11 Geni di suscettibilità al Cancro 1. Oncogeni 2. Geni oncosoppressori 3. Geni di risposta al danno al DNA

12 1. Oncogeni Accelerano la moltiplicazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

13 Oncogeni implicati in Tumori Ereditari RET MET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare Cacinoma Papillare del Rene Familiare

14 2. Geni Oncosoppressori Controllano la proliferazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

15 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I) APC VHL WT1 RB1 FAP (Familial Adenomatous Polyposis) Syndrome di Von Hippel-Lindau Tumore di Wilms Ereditario Retinoblastoma Ereditario NF1 Neurofibromatosi 1 NF2 Neurofibromatosi 2

16 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II) P53 P16/CDK4 PTCH Sindrome di Li Fraumeni Melanoma Ereditario Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1 BRCA1 BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

17 3. Geni di Risposta al danno del DNA Riparano i danni al DNA Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori) La perdita della loro funzione determina l accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

18 Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari hmsh2 hmlh1 hpms1 hpms2 ATM XPA,C,D,F BLM Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Atassia-Teleangiectasia Xeroderma Pigmentosum Bloom Syndrome

19 Everyone has Cancer Genes Cancer genes have normal functions Tumours form when the genes no longer function properly

20 The normal function of the different classes of cancer-causing genes according to cell-cycle stage Calvert, P. M. et. al. Ann Intern Med 2002;137:

21 Geni Oncosoppressori The Two-Hit Hypothesis (L ipotesi dei due colpi) Knudson,, 1971 PRIMO COLPO Mutazione in un allele SECONDO COLPO Mutazione nell altro allele CANCRO

22 Loss of suppressor-gene function Calvert, P. M. et. al. -Ann Intern Med 2002;137:

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24 L ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari 2 colpo Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore,, il 1 colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2 colpo si verifica in una cellula somatica CANCRO

25 Modalità di Trasmissione Ereditaria Dominante:: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro Recessiva:: solo gli omozigoti sono predisposti

26 Trasmissione Autosomica Dominante Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione Ugualmente trasmesso da maschi e femmine Penetranza spesso incompleta Affetto Portatore asintomatico Non-carrier

27 50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio Trasmissione Autosomica Dominante A = Allele alterato a = Allele normale A a a a A a a a a a A a

28 Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante Li Fraumeni Sindrome Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC) Carcinoma Mammella/Ovaio Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) Retinoblastoma Familiare MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 BRCA1, BRCA2 APC P53 RB1 Geni responsabili e molti altri

29 Trasmissione Autosomica Recessiva Affetto Portatore asintomatico Non-portatore

30 Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato, 25% di essere omozigote Trasmissione Autosomica Recessiva A = Allele alterato a = Allele normale A a A a A a a a A a A A

31 Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva Sindrome Ataxia Telangiectasia Bloom Syndrome Xeroderma Pigmentosum Fanconi Anemia Geni responsabili ATM BLM XPB, XPD, XPA FACC, FACA

32 Penetranza Incompleta Affected Unaffected carrier Non-carrier

33 De novo mutation No family history of disease New mutation in germ cell of parent Mutation in germline of child Common in: FAP: 30% MEN2B: 50% RB: 50%

34 Fattori che influenzano la penetranza Geni modificatori Carcinogeni Risposta al danno del DNA Fattori ormonali/riproduttivi Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

35 Identificazione delle forme ereditarie di cancro Identificazione di individui predisposti

36 Individui con predisposizione genetica ai tumori Percorso di Consulenza Genetica Oncologica Informazione Prevenzione/Sorveglianza mirate

37 Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica 1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili 2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali 3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati) Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000 Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

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39 Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro Nella stessa famiglia Nello stesso individuo Esordio ad un età più giovane rispetto ai tumori sporadici Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche

40 I II III IV Analisi del Pedigree d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Br41 d43 Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà FAMILIARI Casi di tumore: Numero Tipo Distribuzione Relazione tra gli individui affetti Verticalità INDIVIDUALI Età alla diagnosi Sesso Tumori multipli Caratteristiche del tumore

41 Analisi del Pedigree I II III IV d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Br41 d43 In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare Test Genetico

42 Chi deve essere testato nella famiglia? Caso indice rappresentativo Difficile interpretazione

43 Tumori ereditari: l esempio del Carcinoma della Mammella e dell Ovaio

44 In che proporzione i tumori della mammella e dell ovaio sono ereditari? Carcinoma mammario Carcinoma ovarico 15 20% 5 10% 5 10% Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

45 Carcinoma Mammario Ereditario Geni coinvolti Gene BRCA1 BRCA2 TP53 PTEN Geni sconosciuti CME associati (%) 20-40% 10-30% <1% <1% 30-70%

46 Geni BRCA e Carcinoma Mammario Sporadico Ereditario BrCa2 Altri BrCa1 Familiare

47 Carcinoma Ovarico Ereditario Geni coinvolti Gene COE associati (%) BRCA1 BRCA2 MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 Altri 70% 20% 2% 8%

48 Caso clinico Ad A.T. viene diagnosticato un carcinoma della mammella all età di 46 anni. Riferisce familiarità per CM Consulenza Genetica Raccolta ed analisi dell albero genealogico

49 Family # 12 I Br57 d61 Br53 d53 Br55 d56 Br46 86 II Br47 Br60 d62 Lu68 d69 Br67 68 Leu Br56 57 III 39 Br IV Br28 30

50 Family # 12 L albero genealogico è suggestivo di carcinoma mammario ereditario I II III IV Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br Br28 30 Viene eseguito test BRCA

51 Family # 12 Il test non evidenzia mutazioni in BRCA1 e BRCA2 I II III Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br IV Interpretazione? Br28 30

52 Family # 12 La famiglia viene considerata comunque a rischio ereditario I II III Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br IV Br28 30 Alle donne asintomatiche viene offerto un programma di sorveglianza clinico-strumentale

53 Family # 12 I Br57 d61 Br53 d53 Br55 d56 Br46 86 II Br47 Br60 d62 Lu68 d69 Br67 68 Leu Br56 57 III IV 39 Br46 BRCA1/2 neg Br Durante la sorveglianza, ad una cugina di 43 anni viene diagnosticato un CM in stadio precoce

54 Interpretazione del test genetico Un test BRCA negativo in una famiglia con caratteristiche suggestive di carcinoma mammario ereditario NON PUO ESCLUDERE una predisposizione genetica

55 Spiegazioni possibili: Test falso negativo: : non tutte le mutazioni vengono identificate con le tecniche disponibili Alterazioni in un gene diverso da BRCA1 e 2 Ogni donna asintomatica della famiglia deve essere considerata ad alto rischio!