La predisposizione genetica ai tumori
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- Sabrina Masi
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1 La predisposizione genetica ai tumori
2 Il Cancro è una malattia genetica
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4 Il sillogismo aristotelico nell era del DNA Socrate è un uomo. Gli uomini sono mortali. Socrate è mortale. Socrate è mortale. Il maiale è mortale. Socrate è un maiale. Il cancro è una malattia genetica. Le malattie ereditarie sono malattie genetiche. Il cancro è una malattia ereditaria.
5 Il Cancro èsempregenetico Talvolta il cancro è ereditario
6 Cellula germinale Cancro Sporadico
7 Cancro Ereditario Cellula Germinale Tutte le cellule dell organismo sono portatrici della mutazione Aumento del rischio di cancro
8 Cancer Causes Radiation 2% 10% 7% 2% 4% 1% 30% Tobacco Diet UVA/B Chemicals products Industry 5% 4% 33% Unknown Pollution Virus 1% 1% Peto, 1981 Heredity Sexual factors Alcool
9 Studi epidemiologici in Europa e negli Stati Uniti 5-10% dei casi di cancro presentano spiccata aggregazione familiare suggestiva di predisposizione ereditaria alla malattia
10 Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE In assenza di ulteriori mutazioni nella cellula = NO CANCRO Portatori asintomatici
11 Geni di suscettibilità al Cancro 1. Oncogeni 2. Geni oncosoppressori 3. Geni di risposta al danno al DNA
12 1. Oncogeni Accelerano la moltiplicazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario
13 Oncogeni implicati in Tumori Ereditari RET MET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare Cacinoma Papillare del Rene Familiare
14 2. Geni Oncosoppressori Controllano la proliferazione cellulare Il Cancro è causato da una mutazione inattivante in entrambi gli alleli Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie
15 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (I) APC VHL WT1 RB1 FAP (Familial Adenomatous Polyposis) Syndrome di Von Hippel-Lindau Tumore di Wilms Ereditario Retinoblastoma Ereditario NF1 Neurofibromatosi 1 NF2 Neurofibromatosi 2
16 Geni Oncosoppressori implicati in Tumori Ereditari (II) P53 P16/CDK4 PTCH Sindrome di Li Fraumeni Melanoma Ereditario Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1 BRCA1 BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio
17 3. Geni di Risposta al danno del DNA Riparano i danni al DNA Il cancro è causato da mutazioni inattivanti in entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori) La perdita della loro funzione determina l accumulo di mutazioni in altri geni cruciali
18 Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori Ereditari hmsh2 hmlh1 hpms1 hpms2 ATM XPA,C,D,F BLM Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Carcinoma Colorettale senza poliposi Atassia-Teleangiectasia Xeroderma Pigmentosum Bloom Syndrome
19 Geni Oncosoppressori The Two-Hit Hypothesis (L ipotesi dei due colpi) Knudson,, 1971 PRIMO COLPO Mutazione in un allele SECONDO COLPO Mutazione nell altro allele CANCRO
20 L ipotesi dei due colpi nei Tumori Ereditari 2 colpo Negli individui che ereditano una mutazione in un gene oncosoppressore,, il 1 colpo viene ereditato come mutazione germinale e il 2 colpo si verifica in una cellula somatica CANCRO
21 Modalità di Trasmissione Ereditaria Dominante:: la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al cancro Recessiva:: solo gli omozigoti sono predisposti
22 Trasmissione Autosomica Dominante Modalità di trasmissione più frequente per i geni oncosoppressori Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione Ugualmente trasmesso da maschi e femmine Penetranza spesso incompleta Affetto Portatore asintomatico Non-carrier
23 Trasmissione Autosomica Dominante A = Allele alterato a = Allele normale A a a a A a a a A a a a 50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio
24 Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità autosomica dominante Li Fraumeni Sindrome Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC) Carcinoma Mammella/Ovaio Poliposi Adenomatosa del Colon (FAP) Retinoblastoma Familiare MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2 BRCA1, BRCA2 APC P53 RB1 Geni responsabili e molti altri
25 Trasmissione Autosomica Recessiva Affetto Portatore asintomatico Non-portatore
26 Trasmissione Autosomica Recessiva A = Allele alterato a = Allele normale A a A a A a a a A A A a Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato, 25% di essere omozigote
27 Sindromi neoplastiche a Trasmissione Autosomica Recessiva Sindrome Ataxia Telangiectasia Bloom Syndrome Xeroderma Pigmentosum Fanconi Anemia Geni responsabili ATM BLM XPB, XPD, XPA FACC, FACA
28 Penetranza Incompleta Affected Unaffected carrier Non-carrier
29 Fattori che influenzano la penetranza Geni modificatori Carcinogeni Risposta al danno del DNA Fattori ormonali/riproduttivi Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro
30 Identificazione delle forme ereditarie di cancro Identificazione di individui predisposti
31 Individui con predisposizione genetica ai tumori Percorso di Consulenza Genetica Oncologica Informazione Prevenzione/Sorveglianza mirate
32 Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica 1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili 2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali 3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali o programmi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati) Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000 Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000
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34 Caratteristiche dei Tumori Ereditari Casi multipli nella famiglia Più generazioni colpite Associazione di specifici tipi di cancro Nella stessa famiglia Nello stesso individuo Esordio ad un età più giovane rispetto ai tumori sporadici Caratteristiche tipiche di sindromi specifiche
35 I II III IV Analisi del Pedigree d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Br41 d43 Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà FAMILIARI Casi di tumore: Numero Tipo Distribuzione Relazione tra gli individui affetti Verticalità INDIVIDUALI Età alla diagnosi Sesso Tumori multipli Caratteristiche del tumore
36 Analisi del Pedigree I II III IV d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Br41 d43 In parte dei casi permette di identificare il difetto molecolare Test Genetico
37 Chi deve essere testato nella famiglia? Caso indice rappresentativo Difficile interpretazione
38 Percorso di Consulenza Genetica Oncologica U.O. e Cattedra Genetica Medica Policlinico Sant Orsola- Malpighi - Bologna
39 Tumori ereditari: l esempio del Carcinoma della Mammella e dell Ovaio
40 Fattori di rischio per i tumori della mammella Geografia Età Familiarità Nord America Nord Europa Fattori riproduttivi Gravidanza Menarca Menopausa Obesità Elevato consumo di grassi
41 In che proporzione i tumori della mammella e dell ovaio sono ereditari? Carcinoma mammario Carcinoma ovarico 15 20% 5 10% 5 10% Sporadico Raggruppamenti familiari Ereditari
42 Caratteristiche del CM ereditario Casi multipli di CM/CO nella famiglia Diagnosi sia di CM che di CO Nella stessa famiglia Nella stessa donna Giovane età alla diagnosi di CM CM bilaterale CM maschile Maggior frequenza negli Ebrei Ashkenazi
43 Identificazione del CM/CO ereditario I II III IV Analisi del Pedigree d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Considerare i potenziali indicatori di ereditarietà: Br41 d43 FAMILIARI Casi di tumore: Numero INDIVIDUALI Tipo Distribuzione Età alla diagnosi Relazione tra gli Sesso individui (CM affetti maschile) Tumori Verticalità multipli Caratteristiche del tumore
44 Carcinoma Mammario Ereditario Definizione di Lynch Almeno tre membri della famiglia affetti da ca mammario Presenza di altri fattori a supporto dell ereditarietà, quali: Ca mammario ad insorgenza precoce Ca mammario bilaterale Alta frequenza di neoplasie extra-mammarie CME Lynch et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1990
45 Carcinoma Mammario Familiare Definizione di Lynch Due o più membri della famiglia affetti da carcinoma mammario senza altre caratteristiche suggestive di ereditarietà = Carcinoma Mammario Familiareamiliare Lynch et al., Breast Cancer Research and Treatment, 1990
46 Identificazione del CM/CO ereditario Analisi del Pedigree Test genetico I II III IV d63 Br d84 d87 d67 d81 Br57 d68 70 Co66 d67 d77 d80 Br Sto43 Br38 d Co58 Br60 64 Br61 d86 Br41 d43 Può identificare il difetto molecolare
47 Carcinoma Mammario Ereditario Geni coinvolti Gene BRCA1 BRCA2 TP53 PTEN Geni sconosciuti CME associati (%) 20-40% 10-30% <1% <1% 30-70%
48 Geni BRCA e Carcinoma Mammario Sporadico Ereditario BrCa2 Altri BrCa1 Familiare
49 Carcinoma Ovarico Ereditario Geni coinvolti Gene COE associati (%) BRCA1 BRCA2 MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2 Altri 70% 20% 2% 8%
50 BrCa2 BrCa1
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53 Trasmissione Autosomica Dominante La condizione eterozigote è sufficiente a conferire la suscettibilità ai tumori Ogni figlio ha il 50% di probabilità di ereditare la mutazione Trasmessa indifferentemente da uomini e donne Affetto Carrier asintomatico Non-carrier
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56 Ciò che viene ereditato non è la malattia, bensì la PREDISPOSIZIONE Rischio per le donne BRCA+: Carcinoma Mammario: 36-85% Carcinoma Ovarico: 16-60%
57 Rischio di cancro in portatori di mutazioni di BRCA1 Mammella controlaterale 40-65% Mammella 36-85% Ovaio 16-60% Possibile incremento di altri tumori (es.prostata, colon)
58 Rischio di cancro in portatori di mutazioni di BRCA2 Mammella 50-85% Mammella 6% Ovaio 10-20% Aumentato rischio di cancro prostatico, laringeo and pancreatico (non quantificato)
59 Opzioni preventive per i tumori ereditari della mammella Sorveglianza clinico-strumentale Chemioprevenzione Chirurgia profilattica STUDI CLINICI!!!
60 Sorveglianza per carcinoma mammario in portatrici di mutazioni BRCA Presidio Età di inizio Frequenza Autopalpazione Mensile Esame clinico mammario anni 4-12 mesi Mammografia bilaterale anni 12 mesi ASCO, Cancer Genetics Studies Consortium, French National ad Hoc Committee
61 Sorveglianza per carcinoma ovarico in portatrici di mutazioni BRCA Presidio Età di inizio Frequenza Esame clinico ginecologico?? Ecografia transvaginale Dosaggio Ca 125 sierico anni 6-12 mesi anni 6-12 mesi ASCO, Cancer Genetics Studies Consortium, French National ad Hoc Committee
62 Mammografia a Risonanza Magnetica Vantaggi: Maggiore sensibilità nel seno denso (CM early-onset) Non utilizza radiazioni ionizzanti (mutazioni BRCA = maggiore radiosensibilità?)
63 Caso clinico Ad A.T. viene diagnosticato un carcinoma della mammella all età di 46 anni. Riferisce familiarità per CM Consulenza Genetica Raccolta ed analisi dell albero genealogico
64 Family # 12 I Br57 d61 Br53 d53 Br55 d56 Br46 86 II Br47 Br60 d62 Lu68 d69 Br67 68 Leu Br56 57 III 39 Br IV Br28 30
65 Family # 12 L albero genealogico è suggestivo di carcinoma mammario ereditario I II III IV Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br Br28 30 Viene eseguito test BRCA
66 Family # 12 Il test non evidenzia mutazioni in BRCA1 e BRCA2 I II III Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br IV Interpretazione? Br28 30
67 Family # 12 La famiglia viene considerata comunque a rischio ereditario I II III Br47 Br60 d62 Lu68 d69 39 Br46 Br67 68 Br57 d61 43 Br53 d53 Leu58 65 Br55 d56 63 Br46 86 Br IV Br28 30 Alle donne asintomatiche viene offerto un programma di sorveglianza clinico-strumentale
68 Family # 12 I Br57 d61 Br53 d53 Br55 d56 Br46 86 II Br47 Br60 d62 Lu68 d69 Br67 68 Leu Br56 57 III IV 39 Br46 BRCA1/2 neg Br Durante la sorveglianza, ad una cugina di 43 anni viene diagnosticato un CM in stadio precoce
69 Interpretazione del test genetico Un test BRCA negativo in una famiglia con caratteristiche suggestive di carcinoma mammario ereditario NON PUO ESCLUDERE una predisposizione genetica
70 Spiegazioni possibili: Test falso negativo: : non tutte le mutazioni vengono identificate con le tecniche disponibili Alterazioni in un gene diverso da BRCA1 e 2 Ogni donna asintomatica della famiglia deve essere considerata ad alto rischio!
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