Metabolismo: visione generale

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1 Metabolismo: visione generale Insieme di reazioni a cui vanno incontro i farmaci o altri xenobiotici all interno dell organismo Bioattivazione Eliminazione Importante per i profarmaci Effetto terapeutico

2 Profarmaci: famciclovir N N Aldehyde oxidase Esterase / hydrolysis HN O N H 2 N N N H 2 N N N AcO HO AcO Famciclovir Antiviral (Herpes etc) Pro-drug HO Penciclovir

3 Profarmaci: L-DOPA H COOH NH2 L-DOPA decarbossilasi NH2 OH OH HO HO L-DOPA dopamina

4 Metabolismo: visione generale Insieme di reazioni a cui vanno incontro i farmaci o altri xenobiotici all interno dell organismo Bioattivazione Es.: paracetamolo Effetto Tossico

5 Metabolismo del paracetamolo

6 Metabolismo: visione generale Insieme di reazioni a cui vanno incontro i farmaci o altri xenobiotici all interno dell organismo Eliminazione Es.: etanolo Effetto Tossico

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9 Metabolismo: visione generale Insieme di reazioni a cui vanno incontro i farmaci o altri xenobiotici all interno dell organismo Bioattivazione Eliminazione Es.: rifampicina, fenitoina Mancato effetto terapeutico

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11 Metabolismo: visione generale Insieme di reazioni a cui vanno incontro i farmaci o altri xenobiotici all interno dell organismo Generalmente dopo metabolismo i farmaci sono piu polari e piu idrosolubili Le sedi principali per il metabolismo sono fegato, tratto gastrointestinale, reni, polmoni (anche altre sedi) La conversione metabolica avviene di solito per via enzimatica (reazioni di fase I e II)

12 Reazioni di fase I Hanno la finalita di inserire o mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legami (funzionalizzazione) Ossidazione Riduzione Idrolisi Citocromo P450-dipendenti Citocromo P450-indipendenti

13 Citocromo P450 RH O 2 P-450 NADPH NADP Reduttasi H 2 O R-OH Superfamiglia di emoproteine enzimatiche identificate con la sigla CYP seguita da un numero (famiglia), lettera (sottofamiglia) e un numero (singolo gene) Es. CYP3A4, CYP3A5 Localizzato prevalentemente nel reticolo endoplasmatico del fegato (frazione microsomiale) Specificita, velocita e affinita diverse per vari substrati a seconda del sottotipo CYP

14 Reazioni di fase I Hanno la finalita di inserire o mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legami (funzionalizzazione) Ossidazione Riduzione Idrolisi Citocromo P450-dipendenti Citocromo P450-indipendenti Esempi Alcol e aldeide deidrogenasi Xantina ossidasi Monoamminossidasi

15 Reazioni di fase I Hanno la finalita di inserire o mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legami (funzionalizzazione) Ossidazione Riduzione Idrolisi Esempio Acetilcolinoesterasi(AChE)

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17 Reazioni di fase II Usano i gruppi funzionali come terminale per la coniugazione con molecole diverse Acetilazione Metilazione Coniugazione con glutatione Coniugazione con aminoacidi Coniugazione con glucuronato Prevedono il consumo di energia, fornita direttamente o indirettamente dall ATP

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19 Fasi del metabolismo dei farmaci Alcuni farmaci subiscono solo il metabolismo di fase II Farmaco FASE I Ossidazione Riduzione e/o idrolisi FASE II Prodotti di coniugazione (Solitamente Inattivo) Il farmaco può risultare attivato, immodificato, o nella maggior parte dei casi, inattivo Avvengono prevalentemente nel fegato (poi reni e polmoni) Entrambi gli stadi (fase I e fase II) sono responsabili generalmente di una riduzione della liposolubilità del farmaco e quindi aumentano la velocità di eliminazione renale

20 Fasi del metabolismo dei farmaci

21 Fasi del metabolismo dei farmaci Coniugazione con acido glucuronico morfina (Fase II) (Fase I) N-demetilazione

22 Fasi del metabolismo dei farmaci

23 Metabolismo dei farmaci: microflora intestinale Per farmaci assunti per os la flora microbica imtestinale puo essere rilevante (potenzialita biotrasformativa fegato) Biotrasformazionida flora intestinale essenzialmente di tipo riduttivo (ambiente anaerobico) Flora intestinale potenzialmente coinvolta nel ricircolo enteroepatico

24 Specie Differenze tra organismi nell abilita a metabolizzare particolari sostanze sono alla base di tossicita selettiva (es. Malation) Etàe sesso In generale feti, neonati e anziani hanno una capacità limitata per la trasformazione di xenobioticirispetto agli adulti. Es. cloranfenicolo, etanolo Variabilità genetica Nutrizione e malattie Esposizione ad altre sostanze Dose Fattori che modificano il metabolismo di xenobiotici Ad es. reazioni di acetilazione (fase II) e influenzata da fenotipo lento o rapido. Es. isoniazide. Scarsa nutrizione e malattie (es. epatite) influiscono negativamente sul metabolismo di xenobiotici. Precedente o simultanea esposizione ad un xenobiotico puo portare a inibizione o induzione enzimatica (es. DDT, alcool, fumo di sigaretta) Puo influire la natura della biotrasformazione(dose soglia per la tossicità). Es. paracetamolo

25 Eliminazione: visione generale Descrive quella serie di processi che sono alla base della rimozione di xenobiotici assorbiti attraverso l escrezione e/o biotrasformazione PRINCIPALI RENALE FECALE SECONDARIE POLMONARE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA

26 Escrezione renale La funzione principale dei reni e l escrezione di composti di scarto e/o tossici (filtrazione, secrezione, riassorbimento) 130 ml/min vengono filtrati a livello glomerulare (> 150 L al giorno!!!!) 99% normalmente riassorbito Proteine plasmatiche (e farmaci legati ad esse) non attraversano di norma i filtri glomerulari L eliminazione di farmaci acidi e favorita alcalinizzando le urine (e ostacolata acidificando le urine)

27 Escrezione renale

28 Escrezione renale

29 Escrezione renale

30 Escrezione fecale Il fegato svolge due diverse importanti funzioni sui farmaci nell organismo: metabolismo ed escrezione Farmaci incapaci di passare la membrana cellulare vengono trasportati molto efficientemente nella cellula epatica da vari sistemi di trasporto L escrezione dei farmaci nella bile e favorita da due caratteristiche fisiche: polarita e peso molecolare L escrezione biliare puo avere particolare importanza per farmaci assunti per os(effetto di primo passaggio)

31 Escrezione fecale Una volta escreto nella bile, un farmaco non viene necessariamente eliminato (ricircolo enteroepatico)

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34 Cinetiche di eliminazione Cinetiche di I ordine La quantita di xenobiotico eliminata per unita di tempo e una percentuale costante di quella che rimane da eliminare. Le cinetiche di I ordine indicano in genere che l eliminazione dall organismo avviene per lo piu tramite meccanismi diffusionali o trasportatori non saturati. L eliminazione della maggiorparte degli xenobiotici segue una cinetica di I ordine. 100 % di xenobiotico da eliminare 0 Tempo

35 Cinetiche di eliminazione Cinetiche di ordine 0 La quantita di xenobiotico eliminata per unita di tempo e costante (flusso indipendente dalla concentrazione). Le cinetiche di ordine 0 indicano che l eliminazione dall organismo si basa su processi metabolici e/o di escrezione attivi saturati. Al di sotto di concentrazioni saturanti le cinetiche di eliminazione di ordine 0 possono seguire andamenti di I ordine. 100 % di xenobiotico da eliminare 0 Tempo

36 Comparison First Order Elimination [drug] decreases exponentially w/ time Rate of elimination is proportional to [drug] Plot of log [drug] or ln[drug] vs. time are linear t 1/2 is constant regardless of [drug] Zero Order Elimination [drug] decreases linearly with time Rate of elimination is constant Rate of elimination is independent of [drug] No true t 1/2

37 Emivita (t1/2) L intervallo di tempo necessario affinche la concentrazione plasmatica si riduca del 50% E indipendente dai valori di concentrazione iniziale di xenobiotico Fornisce una misura dell efficienza dei processi di eliminazione dell organismo nei confronti di un dato xenobiotico Dipende da stato funzionale degli organi o sistemi dell individuo preposti all eliminazione di un dato xenobiotico

38 Emivita (t1/2) Solitamente farmaci con elevato Vd hanno una emivita lunga Alterazioni dei valori di emivita richiedono correzioni del regime terapeutico

39 Half-Life C = C o e - kt C/Co = 0.5 for half of the original amount 0.5 = e k t ln0.5 = -k t ½ = -k t ½ t 1/2 = / k

40 N di t½ Frazione di xenobiotico rimanente % 50% 25% 12.5% 6.25% 3.125% 1.56% 0.78% 0.39% 0.195% % *** Sono neccessarie 10 emivite per eliminare il 99,9%***

41 Clearance Puo essere definito come il volume di sangue virtualmente ripulito nell unita di tempo dai processi di eliminazione Clearance d organo e clearance totale Puo essere influenzata da vari fattori (es. malattie, presenza di altre sostanze, legame alle proteine, grado di ionizzazione, eta ) Per farmaci eliminati per via renale, la loro clearance puo essere uguale, maggiore o minore di 130 ml/min

42 Somministrazioni ripetute e stato stazionario Condizione di equilibrio, raggiunta in corso di somministrazioni ripetute di farmaco, in cui la quantità di farmaco assorbito è uguale alla quantità di farmaco eliminato

43 Effetto Tossico Effetto terapeutico

44 Somministrazioni ripetute e stato stazionario Condizione di equilibrio, raggiunta in corso di somministrazioni ripetute di farmaco, in cui la quantità di farmaco assorbito è uguale alla quantità di farmaco eliminato Nel caso di un trattamento con una dose costante di farmaco lo stato stazionario si raggiunge in un intervallo di tempo corrispondente a 4-5 emivite

45 Loading dose(s) Loading dose Cp time

46 Loading Dose Dose = Cp (Target) x V d

47 Cmax: concentrazione massima Tmax: tempo per raggiungere la Cmax AUC:area sotto la curva F%: biodisponibilità T½:tempo necessario perchéla concentrazione plasmatica si riduca della metà Vd: volume di distribuzione Cl: clearance Principali parametri farmacocinetici