Incidenza del MM per fasce di età

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1 TERAPIA DEL MM NELL ANZIANO Massimo Offidani Clinica di Ematologia Ospedali Riuniti iti di Ancona

2 MM: incidenza per età 30% 25% 20% 15% Incidenza del MM per fasce di età 10% 5% 0% Età

3 MM: EPIDEMIOLOGIA 36% anni 33% anni anni 32% 31% 38% > 75 anni 30% anni < 65 anni Regione Piemonte, Assessorato Sanità 2006 Registro Marchigiano MM 2010

4 SCELTA DEL TIPO DI TRATTAMENTO DEL MM Non candidato al trapianto Età > anni Performance Status Comorbidità Altri fattori di rischio Terapia convenzionale o studi clinici i i Potenziale candidato al trapianto Terapia di induzione non contenente alchilanti per un totale di 4 cicli Raccolta di cellule staminali e trapianto autologo

5 Terapia del Mieloma Multiplo Oltre il 50% dei pazienti con candidabile al trapianto autologo MM non Dal 1962 al 2000 lo standard terapeutico è stata la combinazione Melphalan e Prednisone (MP): MP Risposte nel 40 60% ma risposte di elevata qualità (RC) < 5% è

6 MP vs Polichemio Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6633 patients from 27 randomized trials Myeloma Trialists Group, JCO 1998 Collaborative Risposta RP MP= 53% PoliCHT= 60%

7 MP vs terapie contenenti Desametasone (IFM Trial) 488 pazienti con età compresa tra 65 e 75 anni randomizzati a ricevere MP, MD, D, o D-IFN MP terapia standard nei pazienti più anziani Regimen MP MD D D-IFNa n PR (P<0.001) 51% 74% 40% 42% CR (P=NS) 1% 3% 1% 1% EFS (mo) 21.1 ± ± ± 1.0* 15.2 ± 2.7* Necessità di nuovi regimi terapeutici per i Necessità di nuovi regimi terapeutici per i pazienti non candidabili al trapianto autologo

8 STORIA TERAPEUTICA DEL MIELOMA MULTIPLO Primi trapianti Melph ad alte dosi seguito da trapianto t di cellule staminali Velcade Lenalidomide MP orale Melphalan ad alte dosi ev VAD Desamethasone ad alte dosi Bisfosfonati Thalidomide Bergsagel D. Cancer Chemother Rep 1962;21:87; McElwain TJ, Powles RL. Lancet 1983;2:822; Barlogie B et al. NEJM 1984;310:1353; Alexanian R et al. Ann Intern Med 1986;105:8; Attal Met al. NEJM 1996;335:91; Berenson JR et al. NEJM 1996;334:488; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res 1999;59 59:1041

9 NUOVE OPZIONI TERAPEUTICHE O N O H N O THALIDOMIDE O O O N N H O LENALIDOMIDE NH2 BORTEZOMIB

10 Nuovi farmaci come terapia di induzione nei pazienti NON eleggibili al trapianto Thalidomide Bortezomib (Velcade Velcade) Lenalidomide (Revlimid Revlimid) MP vs MPT (6 studi) VMP MP vs VMP VMP vs VMPT VTP vs VMP MP vs MPR vs MPR-R RD vs Rd Rd vs MPT

11 MP vs MPT- studio GIMEMA RANDO OMIZZ ZAZION NE MPT Melphalan l per 7 giorni i Prednisone per 7 giorni Thalidomide giornaliera 6 cicli di 4 settimane MP Melphalan per 7 giorni Prednisone per 7 giorni 6 cicli di 4 settimane Thalidomide giornaliera Fino a progressione No mantenimento Palumbo et al. Lancet 2006

12 MP vs MPT- studio GIMEMA RP=48% 30 CR=16% CR=4% MP RC= remissione completa MPT RP=70% RP=remissione parziale

13 MP vs MPT: RISPOSTA GIMEMA IFM IFM NMSG HOVON Obiettivo Primario Risp/EFS OS OS OS EFS Risposta (%) MP MPT CR (%) MP MPT CR + VGPR (%) MP MPT In tutti e 5 gli studi MPT è risultato superiore a MP in termini di CR + VGPR

14 VISTA: VELCADE as Initial Standard Therapy in multiple myeloma: Assessment with melphalan and prednisone IZZAZ IONE RAN NDOM M P V V V V V V V V 6 settimane M P V V V V 6 settimane M P VMP 4 cicli VMP 5 cicli MP 9 cicli 6 settimane San Miguel et al. N Engl J Med 2008

15 STUDIO VISTA: RISPOSTE RP=74% RP=39% RC=31% RC=4% MP RC= remissione completa MPV RP=remissione parziale

16 Inizio i del trattamento PROFONDITA DI RISPOSTA Tempo alla Progressione MR PR VGPR ncr CR scr Tempo La profondità delle risposte è correlata al tempo libero da malattia

17 BENEFICIO CLINICO Progressione biologica Progressione clinica TTP Es: CR IF - CR IF + TTP ( TNT TFI TTP (Time To Progression): tempo compreso tra l'inizio del trattamento e la progressione di malattia. TNT (Time to Next Therapy): tempo compreso tra l'inizio del trattamento tt t e l'inizio della terapia successiva. Inizio terapia Fine terapia Inizio terapia successiva TFI (Treatment Treatment-Free Interval): tempo compreso tra la fine del trattamento e l'inizio della terapia successiva. Modificato da Durie et al. Leukemia 2006

18 Una miglior qualità di risposta è associata ad una miglior qualità di vita Malattia progressiva Malattia stabile Risposta parziale Risposta completa Qualità di vita, punteggio 100 Il raggiungimento della miglior risposta possibile si traduce in un miglioramento della qualità di vita Ludwig et al. IMW 2007; (Abstract 1103)

19 Paziente non candidabile al trapianto Nuovi Standard MPT approvato per pazienti di nuova diagnosi non eeggb eleggibili al tapa trapianto to età 65 anni MPV approvato per pazienti di nuova diagnosi non eleggibili eeggb al trapianto tapa to età 65 anni Italia: Marzo 2009 Italia: Luglio 2009

20 BENEFICIO CLINICO La terapia prolungata incrementa il tempo libero da malattia tumorale Massa t PR-VGPR CR Tempo Palumbo A. Presented at ASH 2010 Educational Sessions

21 Lenalidomide + Dex alte dosi vs Lenalidomide + Dex basse dosi R A N D O M IZ Z Z A ZI I O NE a 4 mesi i pazienti candidati a Len + HD-Dex D trapianto t possono (RD, 480 mg) procedere a ASCT: x 4 cicli Se no continuano la terapia fino a ricaduta Len + LD-Dex (Rd, 160 mg) <PR Thal + Dex CR/PR/Stable /S x 4 cicli x 4 cycli Rajkumar V et al, Lancet Oncol 2009

22 Lenalidomide + Dex alte dosi vs Lenalidomide + Dex basse dosi: 2-year overall su urvival prob bability (% %) Age group Le alte dosi di desametasone non sono risultate superiori in nessun gruppo di età

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24 MPR+R vs MPR vs MP in pazienti anziani con MM di nuova diagnosi N=459, 82 centri in Europa, Australia e Israele Cicli (28-giorni) 1-9 Cicli 10+ RAND DOMIZZ ZAZIO NE MPR-R Comparazione primaria MPR-R R vs. MP Melphalan per 4 giorni Prednisone per 4 giorni Lenalidomide per 21 giorni MPR Melphalan l per 4 giorni i Prednisone per 4 giorni Lenalidomide per 21 giorni MP Comparazione secondaria Melphalan MPR-R per vs. 4 MPR giorni Prednisone Aggiunta del per braccio 4 giorni MPR su suggerimento EMEA Placebo per 21 giorni Lenalidomide per 21 giorni Placebo Placebo Progressione Lenalidomide +/- desametasone Fase doppio cieco Estensione Open-Label/ Follow-Up Palumbo et al. NEJM 2012

25 MPR+R vs MPR vs MP in pazienti anziani con MM di nuova diagnosi PR=77% PR=67% PR=59% CR=15% CR=11% CR=5% MPR-R R MPR MP RC= remissione completa RP=remissione parziale

26 GEM-2005: VMP vs VTP seguiti da VT o VP come mantenimento Efficacia: risposta prima e dopo mantenimento (n=178) Dopo una mediana di 20 mesi di mantenimento (1-36) CR (IF-) incrementata dal 24% (dopo induzione) al 42% (dopo mantenimento)

27 GIMEMA (MPVT-VT vs MPV): efficacia Risposta Pazienti (%) MPVT-VT MPV (n = 250) (n = 253) p CR < VGPR PR Palumbo et al, ASH 2012

28 Mantenimento/Terapia continuativa Regimi Rd 1 RD 1 CR (%) PFS (mesi)* 3-yr OS (%) CTD-T MPR-R VMP-VT/VP VT/VP VMPT-VTVT *Tempo libero da malattia RaJkumar et al, Lancet Oncol 2009; 2 Morgan et al, Blood 2012; 3 Palumbo et al, NEJM 2012; 4 Mateos et al, Lancet Oncol 2010; 5 Palumbo et al, JCO 2010;

29 PAD-MEL100-RP-R Induzione: 4 cicli PAD Mobilizzazione i PBSC con ciclofosfamide f id + G-CSF 2 cicli MEL100 + ASCT Doxorubicina peghilata 30 mg/m 2 Velcade 1.3 mg/m 2 Ciclo 1 Ciclo 1 Ciclo 1 Desametasone 40 mg/die Consolidamento: 4 cicli RP ogni 28 giorni (entro 6 mesi dal trapianto) Revlimid 25 mg die Prednisone 50 mg giorni alterni Mantenimento: Revlimid sino a progressione Revlimid 10 mg OD

30 5 anni libero da malattia = 52%

31 Interruzione terapia per tossicità % 36% 34% 38% % 5 0 MPT Meta-analysisanalysis MPV Vista MPR-R anni MPR-R 75 anni PAD-MEL100 > 70 anni

32 EFFICACIA TOLLERABILITA

33 L età Letà è importante ma non può essere l unico parametro da considerare Gli anziani non sono tutti uguali

34 Fattori che condizionano le scelte terapeutiche Malattia Insufficienza renale Infezioni Malattia ossea Anemia Ipercalcemia Trattamenti Citopenie Neuropatia T b i Trombosi Infezioni Astenia Disturbi gastroentrici Pazienti Età C bidità Comorbidità Funzionalità cardiaca Funzionalità polmonare

35 Valutazione Geriatrica Multidimensionale Valutazione di: Disabilità fisica e funzionale Comorbidità Terapie concomitanti Stato mentale Problematiche socio- economiche

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37 Riduzione del dosaggio dei farmaci in base alla performance del paziente Desametasone settimanale Melfalan giorni 1-4 Talidomide al giorno Lenalidomide* giorni 1-21 Bortezomib FIT UNFIT FRAIL 40 mg 20 mg 10 mg 0.25 mg/kg 0.18 mg/kg 0.13 mg/kg 200 mg 100 mg 50 mg 25 mg 15 mg 10 mg 1.3 mg/m mg/m mg/m 2 bisettimanale settimanale settimanale Se AE grado 3-4: 1. interrompere la terapia; 2. attendere grado 1 AE; 3. riprendere ad un dosaggio inferiore

38 Conclusioni I nuovi farmaci hanno modificato lo scenario terapeuticoti del paziente anziano con MM Possibilità di ottenere remissioni complete in percentuali molto superiori rispetto alle terapie precedenti Studi randomizzati hanno dimostrato la superiorità di MPT, MPV e MPR-R nei confronti di MP La terapia prolungata con nuovi farmaci sembra dare risultati migliori irispetto a quella a termine Necessità di modulare la terapia in base a età valutazione Necessità di modulare la terapia in base a età, valutazione geriatrica, comorbidità, caratteristiche della malattia e necessità logistiche