Risultati preliminari del trattamento neoadiuvante dell adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico

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1 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP Risultati preliminari del trattamento neoadiuvante dell adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico CORRADO PEDRAZZANI a, FELICE PASINI b, SIMONE GIACOPUZZI a, MARCO BERNINI a, MILENA GABBANI c, ANTONIO GRANDINETTI c, ANNA TOMEZZOLI d, ANDREA RUZZENENTE a, ALFREDO GUGLIELMI a, GIOVANNI DE MANZONI a a Prima Divisione Clinicizzata di Chirurgia Generale b Divisione di Oncologia Medica - Università di Verona c Divisione di Radioterapia d Divisione di Anatomia Patologica - Ospedale Maggiore - Azienda Ospedaliera di Verona Riassunto La prognosi dell adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico rimane insoddisfacente, con sopravvivenze dopo chirurgia curativa del 30% a 5 anni. Lo scopo di questo lavoro era quello di analizzare i risultati ottenuti da un nuovo protocollo di chemio-radioterapia neoadiuvante basato sulla somministrazione settimanale di docetaxel e cisplatino con infusione continua di 5-FU e radioterapia concurrenziale. Lo studio analizza 33 pazienti, arruolati in uno studio di dose-finding, osservati presso la I Divisione Clinicizzata di Chirugia dell Università di Verona, dal gennaio 2000 all ottobre 2003, e sottoposti a chemio-radioterapia neoadiuvante per adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico (tipo I e II di Siewert). Il trattamento chemio-radioterapico è stato completato nel 97.0% dei casi. In 3 casi non si è proceduto all intervento chirurgico (operabilità 90.9%), in 2 per progressione della neoplasia e in 1 per tossicità da chemioterapia. Due dei pazienti operati non sono stati resecati per la presenza di metastasi epatiche alla laparotomia (resecabilità: 84.8%), mentre in 3 casi la resezione è stata incompleta (resecabilità R0: 75.8%). La mortalità postoperatoria è stata nulla. Una risposta istopatologica completa (pt0n0) è stata ottenuta in 7 casi (23.3%), mentre in ulteriori 5 casi (16.7%) la malattia era limitata a foci microscopici residui. Incoraggiante è l elevata percentuale di risposte maggiori (6 su 8) osservate nell ultimo periodo con 4 casi di risposte patologiche complete (pt0n0). Questo protocollo si è dimostrato fattibile e ben tollerato. La mortalità postoperatoria non è risultata aumentata e i risultati in termini di risposte patologiche sono promettenti. Parole chiave: adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico, chemioterapia, radioterapia, chirurgia Corrispondenza a: Prof. Giovanni de Manzoni - I Chirurgia Clinicizzata - Ospedale di Borgo Trento - Piazzale Stefani, Verona.

2 10 RISULTATI PRELIMINARI DEL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE DELL ADENOCARCINOMA DEL GIUNTO ESOFAGO-GASTRICO Summary Preliminary results of neoadjuvant treatment of gastro-oesophageal junction adenocarcinoma. C. Pedrazzani, F. Pasini, S. Giacopuzzi, M. Bernini, M. Gabbani, A. Grandinetti, A. Tomezzoli, A. Ruzzenente, A. Guglielmi, G. de Manzoni The prognosis of adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction is poor and only surgery yields long-term survival in no more than 30% of patients. We tested a new neoadjuvant chemo-radiotherapy regimen based on the administration of weekly docetaxel and cisplatin and continuous infusion of 5-FU with concurrent radiotherapy in order to evaluate its feasibility and efficacy. Thirty-three patients enrolled in a dose-finding study and observed at the 1 st Division of General Surgery of the University of Verona between January 2000 and October 2003 underwent neoadjuvant chemo-radiotherapy for gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (Siewert type I and II). The induction treatment was completed in 97.0% of cases with no treatment-related mortality. After completion of chemo-radiation 30 patients underwent surgery (90.9%) while three patients did not (progression in 2 cases and chemotherapy toxicity in one). Two operated patients did not undergo resection because of liver metastasis at laparotomy (respectability: 84.8%) and 3 more cases had incomplete tumour resection (R0-resectability: 75.8%). No postoperative in-hospital mortality was observed. A complete response (pt0n0) was achieved in 7 cases (23.3%) while minimal residual disease without evidence of lymph node involvement was found in a further 5 cases (16.7%). Worthy of note is the high rate of positive histopathological responses in the later period (6 out of 8) with 4 cases presenting complete responses. This protocol regimen proved to be feasible and well tolerated. Surgery-related deaths and morbidity were not increased. A high rate of positive pathological responses was obtained particularly in the later period of the study with the increased dosage of the protocol regimen. Key words: gastro-oesophageal junction adenocarcinoma, chemotherapy, radiotherapy, surgery Chir Ital 2005; 57, 1: 9-14 Introduzione La chirurgia è considerata il trattamento di scelta dell adenocarcinoma dell esofago distale e del cardias, anche se, negli ultimi decenni, non si è assistito a un miglioramento delle sopravvivenze a lungo termine. Nella nostra 1, come in altre esperienze 2,3, la possibilità di cura è limitata ai pazienti con diffusione linfonodale limitata e i tassi di sopravvivenza a 5 anni, dopo chirurgia curativa (R0), sono nell ordine del 30% 1,4. Nel tentativo di migliorare tali risultati sono stati introdotti i trattamenti multimodali (chemioterapia e chemio-radioterapia) a intento neoadiuvante, il cui obiettivo è il trattamento delle micrometastasi e l aumento delle resezioni a intento curativo. D altra parte, gli studi randomizzati pubblicati sinora non hanno dimostrato un sicuro vantaggio 5,6 e, in alcune esperienze 6,8, sono riferiti aumenti della morbi-mortalità postoperatoria. I protocolli solitamente utilizzati prevedono la somministrazione di cisplatino e 5-fluorouracile (5-FU) con radioterapia concomitante 9. La tossicità di tali protocolli non è trascurabile e una recente meta-analisi 7 ha dimostrato un trend negativo sul decorso postoperatorio. Lo scopo del presente lavoro era di valutare la tossicità di un nuovo protocollo di chemio-radioterapia basato sulla somministrazione settimanale di docetaxel e cisplatino con infusione continua di 5-FU e radioterapia concurrenziale e i risultati ottenuti in termini di o- perabilità, resezioni a intento curativo e risposte patologiche in pazienti affetti da adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico. Materiali e metodi I criteri d inclusione sono stati: diagnosi istologica di adenocarcinoma, tipo I e II secondo la classificazione di Siewert 10, assenza di metastasi a distanza,

3 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP infiltrazione della tonaca muscolare ( T2), età inferiore ai 75 anni, performance status 0-2 (ECOG), adeguata riserva emato-midollare (GB 4500/mm 3, PLT /mm 3, Hb 10 g/dl), adeguata funzione renale (creatinina 130 µmol/l), adeguata funzione epatica (ALT 1.5 volte il limite del valore normale, ALP e bilirubina 2.5 volte il limite del valore normale), assenza di grave cardiopatia, assenza di altra patologia maligna nei 5 anni precedenti, possibilità di follow-up, consenso informato. Gli adenocarcinomi gastrici con infiltrazione del cardias (tipo III secondo Siewert) sono stati esclusi, così come le neoplasie senza interessamento della tonaca muscolare (T1). Dal gennaio 2000 all ottobre 2003, 33 pazienti sono stati arruolati e sottoposti a chemio-radioterapia a intento neoadiuvante per un adenocarcinoma del giunto esofago-gastrico presso la I Divisione Clinicizzata di Chirurgia Generale dell Università di Verona. L età mediana (range) del gruppo è stata di 61.3 (43-75) anni con un rapporto maschi/femmine di 4.5 a 1. Quindici pazienti appartenevano al tipo I secondo Siewert, 18 al tipo II. La stadiazione clinica alla diagnosi è stata effettuata mediante l esecuzione di: endoscopia con biopsie, tubo digerente prime vie, endosonografia e TAC toraco-addominale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a posizionamento di un catetere venoso centrale totalmente impiantabile (port-a-cath) per la somministrazione di 5-FU in infusione continua. Gli stessi accertamenti sono stati ripetuti dopo 4-6 settimane dal termine del trattamento chemio-radioterapico per valutare la risposta clinica al trattamento e l effettiva operabilità della lesione. I casi qui riportati fanno parte di uno studio di fase I programmato con lo scopo di raggiungere la dose massima tollerata. Questo protocollo prevedeva la somministrazione settimanale di docetaxel e cisplatino e infusione continua di 5-FU eseguiti in concomitanza con la radioterapia 11. Nel I step, docetaxel e cisplatino sono stati somministrati alle dosi di 20 mg/m 2 nei giorni 1, 8, 15, 28, 35, 42 e 5-FU somministrato in infusione continua alle dosi di 150 mg/m 2 al giorno nei giorni 1-21 e La radioterapia è stata iniziata al giorno 28 per una dose totale di 4000 cgy e una frazione giornaliera di 180 cgy. I dosaggi di chemio e radioterapia sono stati progressivamente incrementati raggiungendo il dosaggio massimo al VII step. Cisplatino è stato somministrato alle dosi di 25 mg/m 2 e docetaxel alla dose di 35 mg/m 2 nei giorni 1, 8, 15, 28, 35, 42, 49, 56 e 5-FU somministrato in infusione continua alle dosi di 180 mg/m 2 al giorno nei giorni 1-21 e alla dose di 150 mg/m 2 al giorno nei giorni La radioterapia, iniziata al giorno 28, è stata potenziata raggiungendo una dose totale di 5000 cgy e una frazione giornaliera di 200 cgy. L intervento chirurgico è stato eseguito a distanza di 6-8 settimane dal termine del trattamento chemio-radioterapico. L intervento di scelta è stato l esofagectomia subtotale con gastrectomia prossimale mediante accesso laparotomico e toracotomico destro e anastomosi intratoracica destra (Ivor-Lewis). Una linfadenectomia mediastinica standard e addominale D2-D3 è stata eseguita in ogni caso. Tutti i pazienti sono stati stadiati seguendo i criteri della classificazione ptnm dell UICC 12. Inoltre, i pazienti in cui l esame istologico definitivo ha dimostrato l assenza di tumore residuo (pt0), foci microscopici di cellule neoplastiche (MRD), o tumori limitati alla mucosa e sottomucosa (pt1), senza interessamento linfonodale (pn0), sono stati definiti responders. I pazienti in cui all esame istologico non era dimostrabile la presenza di tumore (pt0n0) sono stati definiti complete responders. Il lavaggio peritoneale è stato eseguito in ogni caso e i casi con citologia positiva sono stati considerati metastatici (stadio IV). Risultati I risultati del trattamento chemio-radioterapico e della chirurgia sono riportati nella tabella I. Tab. I. Risultati del trattamento chemio-radioterapico e della chirurgia nei 33 pazienti. N. casi (%) Trattamento completato 32 (97.0) Tossicità ematologica (ECOG) Grado (36.4) Grado 3 1 (3.0) Grado 4 3 (9.1) Tossicità non-ematologica Grado (60.6) Grado 3 3 (9.1) Grado 4 Mortalità legata al trattamento Operabilità 30 (90.9) Resezioni 28 (84.8) Resezioni R0 25 (75.8) Morbilità postoperatoria 9 (32.1) Deiscenza anastomotica 2 (7.1) Complicanze polmonari 6 (21.4) Mortalità postoperatoria

4 12 RISULTATI PRELIMINARI DEL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE DELL ADENOCARCINOMA DEL GIUNTO ESOFAGO-GASTRICO Il trattamento neoadiuvante è stato completato in 32 pazienti (97.0%) per un totale di 221 cicli somministrati. Nessun decesso è stato osservato durante il trattamento chemio-radioterapico. Una tossicità di grado lieve (ECOG 1-2) è stata osservata frequentemente, nel 51.6% dei cicli e nel 63.6% dei pazienti, mentre rare sono state le tossicità di grado elevato (ECOG 3-4), osservate nel 2.1% dei cicli e nel 12.1% dei pazienti. Nello specifico, la tossicità di tipo ematologico ha complicato il 12.3% dei cicli, nel 42.4% dei pazienti. Durante la prima fase del trattamento (solo chemioterapia), l unico caso di tossicità di grado 4 è rappresentato da una paziente di 74 anni che non ha completato la seconda fase di chemioterapia ed è stata avviata alla sola radioterapia. Durante la seconda fase (con radioterapia concomitante), una tossicità ematologica è stata osservata nel 24.0% dei cicli e nel 45.5% dei pazienti. In 2 pazienti (6.1%), complicati da tossicità di grado 4 (neutropenia febbrile in 1 caso) è stato necessario il ricovero ospedaliero. Prendendo in esame la tossicità di tipo non-ematologico, la maggior parte dei cicli eseguiti durante la prima fase (solo chemioterapia) sono risultati asintomatici (79.8%) o hanno mostrato una tossicità lieve (ECOG 1-2) (20.2%). Durante la fase con radioterapia concomitante, la tossicità è stata riscontrata con maggior frequenza (nel 47.5% dei cicli e nel 60.6% dei pazienti), e una tossicità di grado 3 è stata osservata in 3 pazienti (2.5% dei cicli). Terminato il trattamento chemio-radioterapico, 30 dei 33 pazienti (90.9%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico. In 3 casi non si è proceduto alla chirurgia per progressione della malattia (2 casi) e per le scadute condizioni generali (1 caso) legate alla tossicità da chemioterapia (ECOG 4). Dei casi operati, 2 non sono stati resecati per la presenza di metastasi epatiche alla laparotomia e in 3 si è proceduto a una resezione incompleta (R2) della neoplasia. Una resezione R0 è stata possibile in 25 dei 33 pazienti arruolati (75.8%) e nell 89.3% dei pazienti resecati. Il trattamento chirurgico è stato complicato in 9 casi (morbilità 32.1%) e le complicanze polmonari sono state le più frequenti (21.4%). In nessun caso sono state osservate complicanze clinicamente rilevabili riconducibili a una deiscenza anastomotica. In 2 casi vi è stata la dimostrazione di uno spandimento al controllo radiologico eseguito in V giornata postoperatoria (7.1%). La mortalità postoperatoria è stata nulla, mentre è da segnalare il decesso a domicilio di 1 paziente a distanza di 57 giorni dall intervento chirurgico. Nella tabella II sono riportati i risultati dell esame istologico definitivo e il grado di risposta al trattamento per i 28 pazienti sottoposti a resezione. Una risposta con scomparsa della neoplasia a livello esofageo e cardiale (pt0) è stata ottenuta in 9 casi Tab. II. Risultati dell esame istologico definitivo secondo la classificazione TNM e grado di risposta al trattamento chemio-radioterapico per i 28 pazienti sottoposti a resezione. Estensione in profondità (pt) pn0 pn+ M1 pt0 7 2 MRD * pt * pt4 1 * * Resezione non curativa (R1-R2): 1 caso. (30.0%), mentre in ulteriori 9 casi erano presenti unicamente foci microscopici di cellule neoplastiche (MRD). Una risposta patologica completa (pt0n0) è stata ottenuta in 7 casi (23.3%) mentre un residuo minimo di malattia (MRD) in assenza di coinvolgimento linfonodale (pn0) è stato ottenuto in ulteriori 5 casi (16.7%). La percentuale di responders è stata quindi del 40.0%. Se si considera unicamente l ultimo periodo dello studio (step VI e VII), 4 degli 8 pazienti trattati hanno mostrato una risposta completa (pt0n0) e in 2 casi era presente unicamente un residuo minimo di malattia (MRD) senza coinvolgimento linfonodale (pn0), per una percentuale di responders del 75.0% (6 su 8). Discussione Il trattamento chemio-radioterapico a intento neoadiuvante è diffusamente utilizzato nel carcinoma squamoso localmente avanzato dell esofago toracico 13,15. Gli studi che analizzano l adenocarcinoma dell esofago distale e del giunto esofago-gastrico sono meno frequenti e sino a oggi sono stati pubblicati due soli studi di fase III che hanno confrontato il trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante con la sola chirurgia 5,6. Walsh et al. 6 hanno randomizzato 113 pazienti, tutti affetti da adenocarcinoma, di cui 58 assegnati al braccio del trattamento multimodale e 55 assegnati al braccio della sola chirurgia. Il protocollo chemio-radioterapico prevedeva la somministrazione di un ciclo di 5-FU (15 mg/kg nei giorni 1-5) e di cisplatino (75 mg/m 2 al giorno 7) con radioterapia concomitante, iniziata al giorno 1 e somministrata in 15 frazioni per una dose totale di 4000 cgy e una ripetizione dello stesso ciclo di chemioterapia al termine della radioterapia. Il trattamento chirurgico è stato eseguito mediante un approccio trans-toracico nella maggior parte dei casi, anche se diverse tecniche chirurgiche sono state utilizzate. La percentuale di risposte patologiche complete ottenuta in questa esperienza è stata del 25%. Anche se i risultati del braccio sottoposto a trattamento multimodale era-

5 CHIRURGIA ITALIANA VOL. 57 N. 1 PP no significativamente migliori (mediana 11 vs 16 mesi; 6% vs 32% a 3 anni; p = 0.01), questo lavoro è stato molto criticato per la mancata standardizzazione della chirurgia, per i suoi risultati peggiori di quelli abitualmente riportati 2,4,16 e per un maggior numero di neoplasie avanzate nel braccio della sola chirurgia. Urba et al. 5 hanno randomizzato 100 pazienti, per il 75% adenocarcinomi, sottoposti a trattamento chemio-radioterapico neoadiuvante o sola chirurgia. Il trattamento multimodale prevedeva la somministrazione di cisplatino (20 mg/m 2 al giorno nei giorni 1-5 e 17-21), 5-FU (300 mg/m 2 al giorno nei giorni 1-21) e vinblastina (1 mg/m 2 al giorno nei giorni 1-5 e 17-20) con radioterapia concomitante, iniziata al giorno 1, e somministrata in 19 frazioni per una dose totale di 4500 cgy. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a esofagectomia transiatale. In questo studio non è stato dimostrato alcun vantaggio con l aggiunta del trattamento multimodale (mediana 17.6 vs 16.9 mesi; 16% vs 32% a 3 anni; p = 0.15). D altra parte l associazione di cisplatino, 5-FU e vinblastina ha causato un considerevole aumento della tossicità di tipo ematologico, di grado 3-4 nel 78%, con un numero elevato di neutropenie febbrili (39%). La percentuale di risposte patologiche complete è stata del 28%. In entrambi gli studi 5,6, come riportato da una recente revisione della letteratura 14, i pazienti con risposta patologica completa (pt0n0) presentano la miglior prognosi a distanza, attorno al 60%. Geh et al. 14 hanno riportato come la percentuale di risposte complete riportate in letteratura sia molto variabile (8-56%), con un valore medio del 24% che ricalca quella degli studi precedentemente analizzati 5,6. La percentuale di neoplasie pt0n0 osservate nella nostra esperienza è del 23.3%. Se consideriamo unicamente l ultimo periodo, dove sono stati raggiunti i dosaggi massimi, in metà dei casi è stata ottenuta una risposta completa (4 su 8), con una percentuale di responders del 75%. Questi risultati sono estremamente incoraggianti, anche se si deve considerare l esiguità dei casi analizzati. Alcuni studi 6,8 riportano un aumento della morbimortalità postoperatoria legata all utilizzo dei trattamenti multimodali. Attualmente i tassi di complicanze postoperatorie riportati dai centri ad alto volume variano dal 30 al 50%, con tassi di mortalità attorno al 6-8% 4,16,18. Nella nostra esperienza, l aggiunta del trattamento chemio-radioterapico non è stata causa di un aumentato numero di complicanze. Il protocollo in studio ha mostrato una tossicità accettabile, in particolare se confrontato con i protocolli classici, basati sulla somministrazione di 5-FU e cisplatino 9, o paragonato a protocolli di chemio-radioterapia che utilizzino nuovi farmaci (paclitaxel) dove ha dimostrato una minore tossicità e un minor numero di ospedalizzazioni (6% vs 46%) 19. Altri studi che utilizzano docetaxel (schema) nel carcinoma gastrico non resecabile e/o metastatico, senza radioterapia, hanno riportato una tossicità ematologica nell 81%, con un 19% di neutropenia febbrile 20. È nostra opinione che l uso settimanale di docetaxel da noi adottata abbia modificato il profilo di tossicità, consentendo la somministrazione di una dose totale paragonabile a quella proposta da Ajani et al. 21 con in aggiunta la radioterapia concurrenziale a dosaggio pieno 5000 cgy. In conclusione, il nostro studio ha dimostrato: 1) la fattibilità di un protocollo che preveda la somministrazione settimanale di docetaxel e cisplatino e un infusione continua di 5-FU eseguite in concomitanza con la radioterapia, 2) una morbi-mortalità invariata rispetto alla sola chirurgia e 3) promettenti risultati in termini di risposte patologiche complete, specialmente ai dosaggi più elevati. Bibliografia 1. de Manzoni G, Pedrazzani C, Verlato G, Roviello F, Pasini F, Puglies R, Cordiano C. Comparison of old and new TNM classification systems for nodal staging of adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction. Br J Surg 2004; 91: Mariette C, Castel B, Toursel H, Balon JM, Triboulet JP. Surgical management of and long-term survival after adenocarcinoma of the cardia. Br J Surg 2002; 89: Wayman J, Bennett MK, Raimes SA, Griffin SM. The pattern of recurrence of adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction. Br J Cancer 2002; 86: Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction. Results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann Surg 2000; 232:

6 14 RISULTATI PRELIMINARI DEL TRATTAMENTO NEOADIUVANTE DELL ADENOCARCINOMA DEL GIUNTO ESOFAGO-GASTRICO 5. Urba SG, Orringer MB, Turrisi A, Iannettoni M, Forastiere A, Strawderman M. Randomized trial of preoperative chemoradiation versus surgery alone in patients with locoregional esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2001; 19: Walsh TN, Noonan N, Hollywood D, Kelly A, Keeling N, Hennessy TP. A comparison of multimodal therapy and surgery for esophageal adenocarcinoma. N Engl J Med 1996; 335: Urschel JD, Vasan H. A meta-analysis of randomized controlled trials that compared neoadjuvant chemoradiation and surgery to surgery alone for resectable esophageal cancer. Am J Surg 2003; 185: Makary MA, Kiernan PD, Sheridan MJ, Tonnesen G, Hetrick V, Vaughan B, Graling P, Elster E. Multimodality treatment for esophageal cancer: the role of surgery and neoadjuvant therapy. Am Surg 2003; 69: al-sarraf M, Martz K, Herskovic A, Leichman L, Brindle JS, Vaitkevicius VK, Cooper J, Byhardt R, Davis L, Emami B. Progress report of combined chemoradiotherapy versus radiotherapy alone in patients with esophageal cancer: an intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric-junction. Br J Surg 1998; 85: Pasini F, De Manzoni G, Durante E, Griso C, Grandinetti A, Gabbani M, Pedrazzani C, Maluta S, Sonetti A, Cetto GL. High pathological response rate in esophageal cancer after neoadjuvant radiotherapy (RT) and concomitant weekly chemotherapy with dose escalating of docetaxel (D). ASCO Proc 2004, in press. 12. Sobin LH, Wittekind C Editors. International Union Against Cancer (UICC): TNM Classification of malignant tumours. 5th ed. New York, John Wiley & Sons, Law S, Kwong DL, Kwok KF, Wong KH, Chu KM, Sham JS, Wong J. Improvement in treatment results and long-term survival of patients with esophageal cancer: impact of chemoradiation and change in treatment strategy. Ann Surg 2003; 238: Geh JI, Crellin AM, Glynne-Jones R. Preoperative (neoadjuvant) chemoradiotherapy in oesophageal cancer. Br J Surg 2001; 88: Laterza E, de Manzoni G, Tedesco P, Guglielmi A, Verlato G, Cordiano C. Induction chemoradiotherapy for squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus: long-term results of a phase II study. Ann Surg Oncol 1999; 6: de Manzoni G, Pedrazzani C, Pasini F, Di Leo A, Durante E, Castaldini G, Cordiano C. Results of surgical treatment of adenocarcinoma of the gastric cardia. Ann Thorac Surg 2002; 73: Orringer MB, Marshall B, Iannettoni MD. Transhiatal esophagectomy: clinical experience and refinements. Ann Surg 1999; 230: Hulscher JB, van Sandick JW, de Boer AG, Wijnhoven BP, Tijssen JG, Fockens P, Stalmeier PF, ten Kate FJ, van Dekken H, Obertop H, Tilanus HW, van Lanschot JJ. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med 2002; 347: Brenner B, Ilson DH, Minsky BD, Bains MS, Tong W, Gonen M, Kelsen DP. Phase I trial of combined-modality therapy for localized esophageal cancer: escalating doses of continuous infusion paclitaxel with cisplatin and concurrent radiation therapy. J Clin Oncol 2004; 22: Roth AD, Maibach R, Martinelli G, Fazio N, Aapro MS, Pagani O, Morant R, Borner MM, Herrmann R, Honegger H, Cavalli F, Alberto P, Castiglione M, Goldhirsch A. Docetaxel (Taxotere)-cisplatin (TC): an effective drug combination in gastric carcinoma. Ann Oncol 2000; 11: Ajani JA, Van Cutcem E, Moiseyenko V, Tjulandin S, Fodor M, Majlis A, Boni C, Zuber E, Blattmann A. Docetaxel (D), cisplatin, 5-fluoruracil compare to cisplatin and 5-fluoruracil (F) for chemotherapy-naive patients with metastatic or locally recurrent, unresecable gastric carcinoma (MGC): interim results of a randomized phase III trial (V325). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22: 249 (abstr 999).