Farmaci & Tumori. bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori CIFAV CENTRO

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1 Farmaci & Tumori bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori n 0 F&TPubblicazione CIFAV CENTRO INFORM SUL FAR PER L'A quadrimestrale V.0 (1) 2015

2 Farmaci & Tumori Pubblicazione quadrimestrale V.1 (0) 2015n 0 Gli autori dichiarano che le informazioni contenute nella presente pubblicazione sono prive di conflitti di interesse. DIRETTORE RESPONSABILE Paolo De Paoli, Direttore Scientifico CRO Aviano COORDINATORE EDITORIALE (editor) Paolo Baldo, UO Farmacia CRO Aviano RESPONSABILE DI REDAZIONE Sara Francescon, UO Farmacia CRO Aviano REDAZIONE Giulia Fornasier Sara Cecco Elisa Giacomin Renzo Lazzarini Luca Cancian Renato Cannizzaro Luciano Maschio Roberto Sorio Michele Spina Emanuela Vaccher Ermelinda Viola Roberto Leone Emanuela Ferrarin Raffaella Gandelli Maria Aliberti Ivana Truccolo Laura Ciolfi Marilena Bongiovanni PEER REVIEW, STYLE & QUALITY ASSESSMENT Nicolas Gruarin Mauro Mazzocut GRAFICA E IMPAGINAZIONE Nancy Michilin IMMAGINI: CRO; Shutterstock CIFAV CENTRO DI INFORMAZIONE SUL FARMACO PER L'AREA VASTA Centro di Riferimento Oncologico di Aviano IRCCS - Istituto Nazionale Tumori Via Franco Gallini, Aviano (Pn) - Tel editor.ft@cro.it Tutti i diritti sono riservati. La riproduzione e la diffusione, in qualsiasi forma e con qualsiasi mezzo sono consentite purché non vi sia scopo di lucro e previa citazione della fonte. L eventuale traduzione ed estrapolazione dei contenuti sono consentite previa autorizzazione del CRO e citazione della fonte.

3 Farmaci & Tumori bollettino di informazione indipendente sui farmaci utilizzati nella cura dei tumori sommario Editoriale Ask the Expert...per Cittadini e Pazienti Rubrica di informazione sull uso delle terapie complementari in oncologia e loro possibili interazioni con le cure convenzionali Introduzione alle CAM e alla medicina integrativa Zenzero: anti-nausea in chemioterapia? What s new...per Operatori Sanitari Professionali Aggiornamento su farmaci oncologici recenti e meno recenti Stato dell arte sui farmaci usati per la prevenzione e il trattamento dell emesi indotta da chemioterapia oncologica Dossier...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali Approfondimento su tematiche attuali in oncologia e, più in generale, in ambito sanitario Biosimilari: risponde il farmacista Drug Profile...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali Scheda di un farmaco antitumorale entrato recentemente nella pratica clinica Trastuzumab Emtansine [Kadcyla ]

4 EDITORIALE Caro lettore, Cara lettrice Le motivazioni che ci spingono a creare questo nuovo strumento di informazione scientifica sono molteplici, ma essenzialmente traggono origine dall esperienza professionale e soprattutto umana, che ogni giorno noi operatori sanitari viviamo al Centro di Riferimento Oncologico (CRO) di Aviano, uno degli Istituti di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico (IRCCS) che operano in Italia per la ricerca e la cura delle malattie tumorali. Il CRO è stato recentemente accreditato come un Comprehensive Cancer Centre, ovvero un Centro che prende in carico il paziente oncologico in modo comprensivo, completo, considerando tutti gli aspetti della malattia: diagnosi, interventi terapeutici, accompagnamento per la continuità della terapia a domicilio dopo il periodo di ricovero ospedaliero, e infine svolgendo un servizio di informazione appropriata su quanto viene indicato al paziente nel percorso di cura della sua malattia. Il tutto viene svolto nel massimo rispetto dei valori e dei diritti della singola persona, della riservatezza, e con la massima attenzione per gli aspetti di qualità dei servizi assistenziali offerti. Inoltre ci motiva, da un lato, la carenza di questo tipo di pubblicazioni in lingua italiana, dall altro, la necessità di avere fonti indipendenti che forniscano informazioni appropriate e comprensibili sui farmaci in generale. Il periodico che inauguriamo con il presente numero è intitolato Farmaci & Tumori, in quanto si occupa in modo specifico di medicinali attualmente in uso o in fase di sviluppo e ricerca nell ambito della cura dei tumori; per quanto riguarda i contenuti, abbiamo scelto di utilizzare sia elementi già collaudati, caratteristici di pubblicazioni analoghe, sia elementi innovativi, che caratterizzeranno la nostra pubblicazione come proposta innovativa e originale. Gli elementi collaudati a cui accennavamo sono certamente le analoghe esperienze, preesistenti in ambito italiano ed europeo, ma soprattutto lo è la metodologia applicata dalla Independent Society of Drug Bulletins (ISDB) ovvero il movimento/organizzazione internazionale no-profit che iscrive al suo interno tutti quei giornali o bollettini che propongono, nell ambito dell utilizzo dei farmaci, una informazione completamente indipendente. Paolo Baldo Principal editor Questo movimento annovera al suo interno titoli come Prescrire International, Drug & Therapeutics Bulletin e ISF Informazione sui Farmaci. Tali periodici sono gestiti e coordinati da comitati editoriali autonomi, articolati e multidisciplinari. Sono riviste molto lette ed accreditate in ambito professionale e utilizzate, ad esempio, da Commissioni che valutano i Prontuari Terapeutici Ospedalieri, oppure per compilare Linee-guida nazionali o locali di trattamento terapeutico o protocolli. Pubblicano spesso anche profili di costo/efficacia sui farmaci, utili a organismi e commissioni regolatorie che hanno responsabilità di allocazione di risorse economiche in sanità. I principi che guidano alla compilazione dei contenuti all interno dei citati Bollettini sono, come dicevamo, da un lato, l assoluta indipendenza da qualsiasi influenza di produttori farmaceutici; quindi assenza totale di pubblicità specifica (cioè attinente ai farmaci/dispositivi medici o prodotti correlati); dall altro, l autorevolezza e il peso della qualità delle fonti che vengono utilizzate dagli autori per scrivere i contenuti stessi, qualità che è fondata sui principi della Evidence-Based Medicine (EBM). (Per maggiori informazioni, consultare il sito web all indirizzo Operando con lo stesso spirito e adottando gli elementi scientifici caratterizzanti della metodologia ISDB, intendiamo proporre anche alcuni elementi innovativi: Il Target: oltre agli operatori sanitari professionali, una grande attenzione verrà data alla predisposizione di contenuti dedicati ai cittadini e pazienti. Cercheremo di raggiungere un equilibrio nell utilizzo del linguaggio, in modo tale che l informazione possa essere compresa da lettori diversi e nello stesso tempo possa raggiungere, speriamo, molti lettori; in più, alcune sezioni del Bollettino, come le Schede sui farmaci (vedi, ad esempio, la scheda presente in questo pri- 4

5 mo numero, Trastuzumab-Emtansine), saranno suddivise in due parti, presentate in modo da favorire una lettura parallela, ossia contenuti dedicati ed elaborati per i pazienti, e contenuti indirizzati prevalentemente ai professionisti. Questa caratteristica uno degli elementi fondanti della nuova proposta editoriale bene si colloca all interno di una delle esperienze più importanti che si sta conducendo al CRO in questi ultimi anni: quella della Patient Education. Tale esperienza, sostenuta da un team multi professionale, intende proporre e offrire al paziente un supporto costante e continuativo di assistenza e informazione, ponendo al centro la persona, con il suo percorso di cura, in un attenzione discreta e rispettosa anche a tutti gli aspetti individuali che durante la malattia oncologica ne vengono inevitabilmente influenzati. Lingua: non nascondiamo di avere obiettivi ambiziosi, ovvero che l utenza di Farmaci & Tumori possa ampliarsi con il tempo; pertanto, a partire dal prossimo numero sarà a disposizione dei lettori in lingua italiana e in inglese il Dossier, ovvero l articolo principale monotematico di ciascun numero, che verterà di volta in volta su un tema di attualità in ambito farmaceutico/clinico, sperando, in futuro, di poter effettuare la stessa proposta anche per le altre parti del bollettino. Vorremmo soffermarci e sottolineare ancora le scelte principali adottate dal team editoriale per la realizzazione dei contenuti. 1. Intendiamo dichiarare in modo esplicito la natura e l origine totalmente indipendente delle informazioni proposte ai lettori in Farmaci & Tumori. L indipendenza è in riferimento a : aziende farmaceutiche e informazione scientifica/medica dipendente dall industria farmaceutica, da cui Farmaci & Tumori non percepisce alcun supporto economico per sviluppare e mantenere l iniziativa editoriale; il nostro Bollettino infatti è sostenuto esclusivamente da risorse o fondi destinati alla ricerca scientifica e da risorse provenienti dal 5 x 1000 donate al CRO di Aviano in liberalità; propaganda e pubblicità nelle loro varie forme (che presumibilmente afferiscono sempre all industria farmaceutica); opinioni, influenze o indirizzi politici o amministrativi che dovessero a seconda del contenuto riguardare le tematiche trattate dai nostri autori e collaboratori. 2. La base fondante dei contenuti proposti in Farmaci & Tumori è la metodologia della EBM, ovvero la valutazione dell utilità e del valore degli interventi sanitari - terapeutici basata su prove di efficacia. Questa metodologia, condivisa e sviluppata negli ultimi decenni in tutto il mondo clinico e della ricerca, contiene in sé tutti i criteri per poter leggere criticamente la letteratura scientifica, interpretare i risultati, valutare la qualità degli studi svolti da altri colleghi e poter disegnare protocolli di studi clinici eticamente validi. 3. Farmaci & Tumori non è una rivista peerreviewed, cioè gli articoli non vengono sottoposti a un editore che ne valuta alcuni requisiti, esprime un giudizio e accetta o meno il manoscritto per pubblicarlo. Abbiamo scelto però e questo è un ulteriore aspetto innovativo di far revisionare la forma e il contenuto dei principali articoli ai colleghi e professionisti esperti del team Patient-education esistente al CRO, che, come dicevamo, sta svolgendo una preziosa attività di sostegno e informazione al paziente oncologico; così facendo intendiamo far verificare che la forma, i contenuti e il linguaggio abbiano sempre requisiti di leggibilità e comprensibilità (nelle sezioni previste) da parte dei lettori comuni, cittadini e pazienti, e nello stesso tempo che mantengano sempre criteri di correttezza, imparzialità, indipendenza e che siano eticamente appropriati. Nell intraprendere questa iniziativa, il nostro desiderio più grande è di poter compiere un servizio utile. Utile a una maggior comprensione di tematiche complesse, a volte non chiaramente espresse o descritte, a volte trattate con senso di sufficienza da parte dell interlocutore sanitario. Troppo spesso una persona che si trova a dover affrontare una fase molto difficile della vita, un percorso di cura di una malattia così complessa e coinvolgente come quella oncologica, ha informazioni poco chiare, non univoche, senza la certezza (specie se provengono dai media o da internet) che esse siano veramente convalidate da esperti. Inoltre, desideriamo presto ottenere che Farmaci & Tumori possa entrare a far parte del Network ISDB e poter avere quindi una conferma dei requisiti di qualità e di indipendenza e riportare il marchio ISDB in copertina. Questo sarà possibile se il vostro feedback, cari lettori, sarà positivo, e se garantiremo con regolarità, l uscita quadrimestrale del nostro nuovo periodico. Cordialmente, Vi auguro una buona lettura 5

6 Ask the Expert... per Cittadini e Pazienti INTRODUZIONE ALLE CAM E ALLA MEDICINA INTEGRATIVA Negli ultimi anni il ricorso alla Medicina Complementare e Alternativa (dall inglese Alternative and Complementary Medicine, CAM) sta diventando una pratica diffusa anche in oncologia (1). Dato l aumento di interesse da parte delle persone per questo tipo di medicina non convenzionale è necessario chiarire quale è il significato di queste parole. Cosa si intende per Medicina Alternativa e Complementare? Per Medicina Alternativa e Complementare (CAM) s intende l insieme di tutti quei trattamenti, rimedi e filosofie terapeutiche che non appartengono alla medicina scientifica convenzionale (2). Anche se identificate con lo stesso acronimo (CAM), medicina alternativa e medicina complementare sono sostanzialmente differenti. La medicina alternativa è usata al posto della terapia convenzionale, mentre la medicina complementare è usata assieme ai trattamenti convenzionali (2). I motivi che spingono una persona a ricorrere alla medicina alternativa o complementare sono diversi: controllare sintomi fisici ed emotivi correlati alla malattia tumorale; aumentare l efficacia delle proprie cure; diminuire gli effetti collaterali causati dai farmaci (3). Si ricorre alla medicina alternativa per cercare nuovi rimedi che si pensa possano portare a un miglioramento della propria malattia. Spesso, la persona viene a conoscenza di questi rimedi attraverso il passaparola o i media (televisione, giornali, pubblicità, ecc) o più semplicemente, attraverso siti internet non certificati. Talvolta, questo può portare a un rifiuto delle terapie ufficiali. Per la medicina alternativa non vi è alcuna prova scientifica sulla sua utilità e, a volte, i rimedi che essa propone si rivelano non sicuri e inutilmente costosi (3). Il risultato finale è una perdita di tempo e un rischio inutile per la propria salute. La medicina complementare, al contrario, crea un unione con la medicina convenzionale (che è una scienza basata esclusivamente sulle prove) (2). Essa comprende diverse categorie: massaggi, terapie mente-corpo, musico-terapia, agopuntura, attività fisica, nutrizione e dietetica, piante medicinali e supplementi (4). La medicina complementare, quindi, non si sostituisce mai alle terapie convenzionali bensì vuole essere un utile supporto alle terapie convenzionali (2). Ultimamente si sente molto parlare di medicina integrativa, ma che significato racchiude realmente questo termine? Medicina integrativa (dall inglese Integrative Medicine) è un termine introdotto di recente. La medicina integrativa si propone di creare un unione tra la medicina convenzionale e la medicina complementare. Questa unione crea un sinergismo nell approccio terapeutico che porta a un miglioramento nella qualità di vita della persona e del suo benessere psicofisico. La medicina integrativa rappresenta una nuova frontiera anche nella cura dei tumori, tanto che è stato coniato il termine Oncologia Integrativa. L obiettivo dell Oncologia Integrativa è duplice: da un lato vuole fornire informazioni complete e il più possibile personalizzate per un utilizzo sicuro della medicina complementare; dall altro, si propone di aumentare la preparazione dei professionisti della salute riguardo le terapie non convenzionali. In questo modo si dà un aiuto concreto alla persona e si raccolgono dati utili per aprire nuove strade terapeutiche. Inoltre, anche la comunicazione medicopaziente migliora. Non di rado vi è una mancanza di comunicazione tra paziente e medico curante quando si parla di medicina non convenzionale. Ciò accade probabilmente poichè si pensa di non G L O S S A R I O Supplementi: sostanze usate per integrare una carenza di nutrienti normalmente forniti dalla dieta o per supportare il nostro organismo in alcune situazioni. Fanno parte dei supplementi le vitamine, i probiotici, i sali minerali e i preparati erboristici. Sinergismo nell approccio terapeutico: potenziamento dell effetto benefico dato dall assunzione contemporanea di due (o più) sostanze (ad esempio un preparato vegetale e un medicinale). 6

7 ricevere risposte soddisfacenti o di essere giudicati negativamente dal medico (2). In questo bollettino parleremo anche di medicina complementare. In particolare, la nostra attenzione sarà rivolta alle piante medicinali e ai supplementi utili nel contrastare alcuni disturbi provocati dalle terapie antitumorali convenzionali. I dati scientifici sulla reale efficacia di questi prodotti sono ancora limitati, ma in diverse situazioni hanno dato dei buoni risultati (2) (5) (6). In ogni caso, va tenuto presente che prodotto naturale non significa necessariamente prodotto sicuro. Per questo, è importante non assumere questi prodotti senza aver consultato prima il medico o il farmacista. Infatti, può accadere che una sostanza naturale possa interagire con il farmaco convenzionale, abbassando la sua efficacia terapeutica o aumentando gli effetti indesiderati. Vi riportiamo un esempio: si è osservato che il Ginkgo e la vitamina E possono aumentare il rischio di sanguinamento. Pertanto, è bene non usare queste sostanze insieme a medicinali che diminuiscono la capacità di coagulazione del sangue (Bevacizumab, Sunitinib, ecc) (11) (12) (13) (14). Inoltre, alcuni alimenti, se consumati in concomitanza con alcuni farmaci, possono aumentare gli effetti tossici di questi ultimi (15). Ad esempio, va evitato il succo di pompelmo durante la terapia con farmaci tumorali quali Paclitaxel, Everolimus, ecc. Infine, il tè verde, se usato come supplemento in integratori alimentari, può modificare l efficacia di medicinali usati di frequente nella chemioterapia antitumorale (Tamoxifene, Doxorubicina, Irinotecan, ecc) (7) (8) (9) (10). Pertanto l uso di sostanze naturali e supplementi, senza il consulto di un professionista della salute esperto, può risultare dannosa sia per la salute della persona sia per l efficacia delle cure. Bibliografia 1 Frenkel, M., Cohen, L. (2014) Effective communication about the use of complementary and integrative medicine in cancer care. The Journal of Alternative and Complementary and Integrative medicine. 20(1): Cohen, L., Markman, M. (2008) Integrative Oncology Incorporating Complementary into Conventional Cancer Care. Humana Press, Ed. XIV. ISBN Smith, P., Clavarino, A., Long, J., Steadman, K.J. (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10: American Cancer Society. Cancer and Complementary Health Approaches. Disponibile su: cancer/camcancer.htm (ultimo accesso 12 marzo 2015). 5 Garland, S.N., Valentine, D., Desai, K., Li, S., Langer, C., Evans, T., Mao, J.J. (2013) Complementary and Alternative Medicine use and benefit finding among cancer patients. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. 6 Barton, D.L., Bauer, B. A., Loprinz, C.L. (2008) Integrative oncology at Mayo Clinic -Incorporating Complementary into Conventional Cancer Care. Humana Press, Ed. XIV. ISBN MedlinePlus. FDA: Supplements, Meds can be dangerous mix. Disponibile su: (ultimo accesso 10 febbraio 2015). 8 MedlinePlus. Cancer doctors don t discuss herb, supplements with patients. Disponibile su: (ultimo accesso 10 febbraio 2015). 9 University of Maryland Medical Center. Possibile interactions with green tea. Disponibile su: 10 Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Green Tea. Disponibile su: (utlimo accesso 03 febbraio 2015). 11 Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginkgo. Disponibile su: (ultimo accesso 05 febbraio 2015). 12 American Cancer Society. Bevacizumab. Disponibile su: (ultimo accesso 17 marzo 2015). 13 Mayo Clinic. Ginkgo (Ginkgo Biloba). Disponibile su: (ultimo accesso 17 marzo 2015). 14 Bent, S., Goldberg, H., Padula, A., Avins, A.L. (2005). Spontaneous bleeding associated with ginkgo biloba. Journal of General Internal Medicine. 20: Ho, P.C., Saville, D.J. (2001). Inhibition of human CYP3A4 activity by grapefruit flavonoids, furanocoumarins and related compounds. 4(3):

8 Ask the Expert...per Cittadini e Pazienti ZENZERO ANTI-NAUSEA IN CHEMIOTERAPIA? Nausea e vomito causati dalla chemioterapia antitumorale (CINV) La nausea e il vomito sono i disturbi che più frequentemente affliggono le persone sottoposte a chemioterapia antitumorale. In medicina, questo stato è chiamato CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting). La CINV può essere: 1. Acuta: nausea e vomito insorgono nelle prime 24 ore dopo la somministrazione del farmaco antitumorale. 2. Ritardata: nausea e vomito compaiono dopo 24 ore dalla terapia antitumorale e possono perdurare fino al ciclo successivo di chemioterapia. 3. Anticipatoria: nausea e vomito insorgono prima della chemioterapia. Questo accade perché l individuo è condizionato dal pensiero che la chemioterapia provoca necessariamente nausea e vomito o perché ha già avuto precedente esperienza di CINV acuta o ritardata (2). Nausea e vomito causate dalla chemioterapia non sono reazioni gravi, ma possono causare diversi problemi: carenze nutrizionali, disidratazione, squilibri nei livelli di sali minerali importanti per l organismo e abbassamento delle difese immunitarie. Ciò potrebbe abbassare la qualità di vita della persona, a tal punto da spingerla a non seguire in modo continuativo la terapia antitumorale o a interromperla del tutto (3). Per prevenire o trattare la CINV, si usano dei farmaci chiamati antiemetici. Circa il 60% delle persone che necessitano di chemioterapia antitumorale soffre di nausea, mentre il vomito è meno frequente (4). Ciò avviene perché la nausea è un disturbo complesso, soggettivo, difficile da misurare sia in frequenza sia in intensità. Quindi, i farmaci antiemetici hanno più difficoltà a prevenire o a controllare la nausea causata dalla chemioterapia. Inoltre, la persona che ha ricevuto più cicli di chemioterapia potrebbe diventare più resistente ai farmaci antiemetici e, di conseguenza, più soggetta a CINV. Questi limiti hanno incoraggiato la comunità scientifica a ricercare delle strategie non farmacologiche. Tali strategie potrebbero avere un ruolo non come cura, bensì come supporto alla terapia antiemetica. Zenzero per prevenire e per controllare la CINV Lo zenzero è uno tra i prodotti naturali che sta attirando maggiormente l attenzione. Finora, dalla maggior parte degli studi scientifici effettuati, emerge che lo zenzero è utile nel contrastare la nausea e il vomito indotti da chemioterapia (se usato assieme ai farmaci antiemetici) (8) (9) (10) (11). Cos è Lo zenzero, noto anche come ginger, è il nome comune della radice sotterranea (rizoma) della pianta Zingiber officinale. Tale pianta è originaria del sud est asiatico e si coltiva soprattutto in Cina, in India, negli USA e nelle regioni tropicali (6). In commercio, il rizoma dello zenzero si trova allo stato fresco o essiccato, in polvere o sotto forma di estratto. Uso nella medicina tradizionale Da centinaia di anni, l Oriente utilizza lo zenzero sia in cucina sia in medicina. Infatti, il gusto fresco e pungente del rizoma è ideale per aromatizzare bevande o per condire cibi; inoltre, esso è considerato un ottimo rimedio erboristico. G L O S S A R I O Farmaco antiemetico: medicinale anti-nausea e anti-vomito. 8

9 Non a caso, in India lo zenzero è chiamato maha aushadhi (che significa la grande medicina ), poiché è utile nella cura di raffreddore, febbre, disturbi gastrointestinali e infiammatori (7). Uso nella medicina convenzionale Vari studi dimostrano che il rizoma dello zenzero è capace di ridurre la nausea e il vomito causati da interventi chirurgici, dalla gravidanza e dalle malattie da movimento (mal d auto, mal di mare, mal d aria, ecc) (5). Inoltre, lo zenzero può essere utile per giramenti di testa, dolori mestruali, dolori associati all artrite e disturbi gastro-intestinali (15). Come agisce I composti principali contenuti nello zenzero che danno proprietà anti-nausea e anti-vomito sono gingerolo, shogaolo e galanolattone. Queste sostanze bloccano i recettori della serotonina (o recettori 5HT 3 ) che si trovano nel tubo digerente e che sono coinvolti nella trasmissione dello stimolo della nausea e del vomito al cervello (16)(17). Quali sono le prove Negli studi preclinici (ossia testati su cellule e sugli animali), lo zenzero ha dimostrato di essere in grado di ridurre l intensità della CINV. Tuttavia, quando l efficacia dello zenzero è sperimentata sull uomo (studi clinici), i dati ottenuti appaiono contraddittori (12). Infatti, alcuni studi confermano il suo ruolo antinausea e anti-vomito mentre altri studi lo mettono in dubbio. Ciò deriva dalle differenze presenti tra uno studio e l altro, in grado di influenzare il risultato finale. Queste differenze riguardano: Tipo di studio Vi sono difformità in: organizzazione dello studio, numero di pazienti arruolati, terapia chemioterapica seguita dal paziente, farmaci antiemetici assunti in concomitanza, misurazione dell esito finale. Qualità e quantità del prodotto Produrre grandi quantità di zenzero non è un problema poiché si tratta di una pianta non costosa e facile da coltivare. Tuttavia, la qualità del prodotto può variare. Diversi fattori (ambientali, geografici, tempo di raccolta, modo di preparazione, ecc) possono condizionare la qualità della pianta. Di conseguenza, la quantità/qualità delle sostanze attive contenute nello zenzero possono essere diverse tra una pianta e un altra. Dose, modo e tempo di assunzione Il dosaggio utilizzato cambia da studio a studio (da 0,5 g a 2 g) e quindi non è possibile stabilire la dose che dà l effetto terapeutico. Nella maggior parte degli studi, l assunzione avviene attraverso l ingestione di capsule contenenti zenzero essiccato e polverizzato. Questa forma farmaceutica non è l ideale perché non garantisce una concentrazione standard delle sostanze attive. Inoltre, l ingestione di capsule più volte al giorno abbassa la qualità di vita delle persone che hanno fatigue, secchezza alla bocca e alterazione del gusto (4). Sesso In alcuni casi, il sesso dell individuo può influenzare la risposta ad una terapia. Nella maggior parte degli studi effettuati, le persone arruolate sono di sesso femminile. È dimostrato che le femmine sono più soggette alla CINV; i maschi, invece, rispondono meno alla terapia antiemetica. G L O S S A R I O Recettori della serotonina: proteine a cui si lega la serotonina, una sostanza prodotta dal corpo e coinvolta nel meccanismo della nausea e del vomito. Sostanza attiva: sostanza che dà l effetto benefico. Forma farmaceutica: stato in cui si presenta un farmaco. Concentrazione standard: quantità nota di una determinata sostanza rispetto alla quantità totale di tutte le sostanze presenti in una miscela. Fatigue: senso di stanchezza e spossatezza. 9

10 Tipologia di CINV Finora non sono disponibili dei dati riguardanti la capacità dello zenzero di prevenire la CINV anticipatoria (13). Essa è una condizione difficile da trattare, che dipende o da una predisposizione individuale, o da una terapia antiemetica per la CINV acuta o ritardata insufficiente. Anche se i dati disponibili sono pochi e diversi tra loro, i risultati sono comunque incoraggianti. Lo zenzero ha delle potenzialità come prodotto erboristico antinausea: non dà gli effetti collaterali che si possono avere con i farmaci antiemetici né li aggrava; è ben tollerato e relativamente sicuro (10). Anche se attualmente non ci sono delle prove scientifiche certe (14), l uso di zenzero per contrastare o ridurre la CINV può essere un buon rimedio non farmacologico. In ogni caso, per evitare che si creino interazioni sfavorevoli o dannose con i farmaci convenzionali, è sempre bene informare il medico, l oncologo o il farmacista se si sta assumendo (o si intende assumere) un prodotto o un integratore contenente zenzero (1). Effetti indesiderati Lo zenzero è considerato sicuro sia come condimento sia come rimedio erboristico. In alcune persone, tuttavia, la sua assunzione può causare: mal di testa, mal di stomaco, diarrea, irritazione cutanea, gonfiore e arrossamento (10). Inoltre, può aumentare il rischio di sanguinamento (15) (cautela soprattutto se si prendono farmaci anticoagulanti e antiaggreganti o se si deve essere sottoposti a interventi chirurgici). La probabilità di comparsa di effetti indesiderati aumenta se si assumono alte dosi di zenzero per lungo tempo. La dose massima giornaliera per un adulto non deve superare i 5 grammi (6). gravidanza e allattamento: anche se lo zenzero è efficace nel contrastare la nausea gravidica, non ci sono dati sui possibili rischi nella formazione del feto o del neonato (18) (20). Per questo motivo, l uso dello zenzero è controindicato. disordini della coagulazione del sangue: lo zenzero aumenta il rischio di sanguinamento e inibisce l aggregazione piastrinica. diabete: lo zenzero può aumentare la riduzione dei livelli di glucosio nel sangue. problemi cardiaci: alte dosi di zenzero possono aggravare alcune condizioni cardiache. intervento chirurgico: interrompere l assunzione di zenzero 2 settimane prima dell intervento e riprendere solo dopo aver consultato il medico. calcoli biliari: lo zenzero aumenta la produzione di bile. Interazioni con farmaci L assunzione concomitante di zenzero con i seguenti medicinali può causare effetti indesiderati o compromettere l efficacia della cura (15)(17) : farmaci antinfiammatori non-steroidei (FANS); farmaci anticoagulanti o fluidificanti del sangue; Nifedipina; Insulina o farmaci ipoglicemizzanti; farmaci anti-ipertensivi (Calcio antagonisti); Tacrolimus; Ciclosporina; Metronidazolo. Precauzioni d uso Evitare l assunzione di zenzero in caso di (15)(17)(18) : età inferiore ai 18 anni: in assenza di sufficienti dati, l uso di zenzero è sconsigliato. G L O S S A R I O Prodotto erboristico: prodotto che deriva dalle piante usato a scopo salutistico. Effetto collaterale: effetto indesiderato di un farmaco. Farmaco convenzionale: medicinale che appartiene alla medicina scientifica occidentale. 10

11 Bibliografia 1. Smith, P., Clavarino, A., Long, J., Steadman, K.J. (2014) Why do some cancer patients receiving chemotherapy choose to take complementary and alternative medicines and what are the risks?. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 10: AIOM (2013) Linee guida terapia antiemetica. Disponibile su: prodotti+scientifici/linee+guida/archivio/1, ,1, (ultimo accesso 05 dicembre 2014). 3. Adis Medical Writers (2013) Minimize and manage the occurrence of chemotherapy-induced nausea and vomiting with carefully selected prophylactic regimen. Drugs Therapy Perspective. 29: Marx, W.M., Teleni, L., McCarthy, A.L., Vitetta, L., McKavanagh, D., Thomson, D., Isehring, E. (2013) Ginger (Zingiber officinale) and chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic literature review. Nutrition Reviews. 71(4): Mills, S., Bone, K. (2000) Principles and practice of phytotherapy. Oxford: Churchill Livingstone. ISBN American Cancer Society. Ginger. Disponibile su: complementaryandalternativemedicine/herbsvitaminsandminerals/ginger (ultimo accesso 09 dicembre 2014). 7. Krell, J., Stebbing, J. (2012) Quackery Ginger: the root of cancer therapy. The Lancet Oncology. 13: Pillai, A. K., et al. (2010) Anti-Emetic Effect of Ginger Powder Versus Placebo as an Add-On therapy in Children and Young Adults Receiving High Emetogenic Chemotherapy. Pediatr Blood Cancer. 56: Panahi, Y., et al. (2012) Effect of Ginger on Acute and Delayed Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Pilot, Randomized, Open-Label Clinical Trial. Integrative Cancer Therapies. 11(3): Zick, S.M., Ruffin, M.T., Lee, J., et al. (2009) Phase II trial of encapsulated ginger as a treatment for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer. 17: Ryan, J.L., et al. (2012) Ginger (Zingiber officinale) reduces acute chemotherapy-induced nausea: a URCC CCOP study of 576 patients. Support Care Cancer. 20(7): Haniadka, R., et al. (2010) Zingiber officinale (Ginger) as an Anti-Emetic in Cancer Chemotherapy: A Review. The Journal of Alternative and Complementary and Integrative medicine. 18(5): Marx, W., et al. (2014) Can ginger ameliorate chemotherapy-induced nausea? Protocol of a randomized double blind, placebo-controlled trial. BMC Complementary and Alternative Medicine. 14: Lee, J., et al. (2013) Ginger as an Antiemetic Modality for Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: A Systematic Review and Meta-Analysis. Oncology Nursing Forum. 40(2): MedlinePlus. Ginger. Disponibile su: (ultimo accesso 08 gennaio 2015). 16. Walstab, J., et al. (2013) Ginger and its pungent constituents non-competitively inhibit activation of human recombinant and native 5-HT3 receptors of enteric neurons. Neurogastroenterology and Motility. 25:439-e Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Ginger. disponibile su: (ultimo accesso 21 gennaio 2015). 18. Drugs.com. Ginger. Disponibile su: (ultimo accesso 20 gennaio 2015). 19. European Medicines Agency (EMA) Ginger. Disponibile su: herbal/medicines/herbal_med_ jsp&mid=wc0b01ac058001fa1d (ultimo accesso 22 gennaio 2015). 20. Blumenthal, M., Busse, W. (1997) German Commission E Monographs: Therapeutic Monographs on Medicinal Plants for Human Use. Austin, TX: American Botanical Council. 11

12 What s new...per Operatori Sanitari Professionali STATO DELL ARTE SUI FARMACI USATI PER LA PREVENZIONE E IL TRATTAMENTO DELL EMESI INDOTTA DA CHEMIOTERAPIA ONCOLOGICA L introduzione di nuovi farmaci o di nuove indicazioni d uso è un evento assai frequente in oncologia e, pertanto, l oncologo deve tenersi costantemente aggiornato. Tuttavia, quantità considerevoli di informazioni potrebbero disorientare nella scelta della terapia più idonea ad una specifica situazione clinica. Per far fronte a questo problema, vi sono le raccomandazioni di comportamento clinico (Linee Guida). Per la prevenzione e il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia antitumorale (CINV), le linee guida internazionali più autorevoli sono quelle dell European Society of Medical Oncology e Multinational Association of Supportive Care in Cancer (ESMO/MASCC) (1), dell American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2) e della National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (3). Nonostante vi siano delle discrepanze tra una guida e l altra, esse rappresentano comunque un ottimo strumento di orientamento nella pratica clinica (4). La tab.1 ha il proposito di riassumere in breve (e in generale) il management della CINV secondo le linee guida citate. 12

13 Tabella 1. Profilassi antiemetica per pazienti sottoposti a chemioterapia 13

14 Update sui nuovi farmaci antiemetici Palonosetron Palonosetron (6) EV e OS Aloxi EV: flacone contenente 250mcg/5mL. OS: capsule molli contenenti ciascuna 500mcg di Palonosetron. Indicazioni d uso: Prevenzione della nausea e del vomito acuti nell adulto associati a chemioterapia oncologica altamente emetogena. Prevenzione della nausea e del vomito nell adulto associati a chemioterapia oncologica moderatamente emetogena. Palonosetron è l unico rappresentante della seconda generazione degli antagonisti serotoninergici 5HT3. Tali farmaci, assieme al Desametasone e agli antagonisti del recettore NK-1, hanno migliorato notevolmente la gestione della CINV (5). Meccanismo d azione Palonosetron è un antagonista del recettore della serotonina 5HT3 ad alta affinità e selettività. Infatti, esso ha un affinità per il recettore 5HT3 da 30 a 100 volte superiore rispetto agli antagonisti 5HT3 di prima generazione e ha un emivita più lunga (circa 40 ore) (7). L emesi acuta e ritardata insorgono in seguito al coinvolgimento di differenti neurotrasmettitori (e dei loro recettori): serotonina, dopamina, neurochinina-1 (NK-1) e sostanza P. Si è visto che la via serotoninergica interviene principalmente nella fase acuta dell emesi indotta da chemioterapia; al contrario, nella fase ritardata, un ruolo chiave ce l ha il recettore NK-1 (8). Palonosetron è l unico antagonista serotoninergico che si è dimostrato efficace sia per la CINV acuta sia per quella ritardata. Infatti, alcuni studi dimostrano che tale farmaco è un modulatore allosterico che lega e internalizza il recettore 5HT3, provocando un inibizione recettoriale prolungata. Inoltre, anche se il meccanismo non è ancora chiaro, Palonosetron è in grado di bloccare indirettamente il recettore NK-1 (9). Efficacia clinica rispetto agli altri antiemetici L efficacia clinica di Palonosetron è supportata da due trials di fase III in pazienti sottoposti a chemioterapia con moderato potere emetogeno (MEC) (10) (11) e un trial di fase III in pazienti riceventi chemioterapia ad alto potere emetogeno (HEC) (12). Il primo studio (10) (multicentrico, randomizzato e a doppio cieco) è stato condotto su 570 pazienti, facenti chemioterapia MEC. La risposta completa (CR) è stata dell 81% per Palonosetron (0,25 mg) e del 68,6% per Ondansetron durante la fase acuta (0-24 h). Nella fase ritardata ( h) 74,1% versus 55,1%. Complessivamente (0-120 h), la risposta è stata 69,3% per Palonosetron e 50,3% per Ondansetron. Nel secondo studio con chemioterapia MEC sono stati arruolati 592 pazienti, randomizzati a ricevere una singola dose EV di Palonosetron (0,25 o 0,75 mg) o Dolasetron (100 mg). I pazienti trattati con Palonosetron (alla dose di 0,25 mg) hanno avuto un controllo dell emesi acuta del 63% e di quella ritardata del 54%. La risposta con Dolasetron è stata rispettivamente del 53% (acuta) e del 39% (ritardata) (11). Infine, nello studio randomizzato con chemioterapia HEC (Cisplatino o Antraciclina/Ciclofosfamide), ai 1143 pazienti arruolati è stato assegnato Desametasone-Palonosetron o Desametasone-Granisetron un giorno prima della chemioterapia mentre nei giorni 2-3 il Desametasone. La risposta completa è risultata simile nella fase acuta (0-24h): 75,3% versus 73,3%, rispettivamente. Nella fase ritardata (24-120h) il Palonosetron si è dimostrato più efficace (56,8% versus 44,5%) rispetto al Granisetron. Nel periodo complessivo (0-120 h) la risposta completa è stata 51,5% per Palonosetron e 40,4% per Granisetron (12). Effetti collaterali e avvertenze La frequenza e il tipo di reazioni avverse sono simili agli antagonisti 5HT3 di prima generazione. Tuttavia, a differenza di questi, Palonosetron non ha indotto un prolungamento significativo dell intervallo QTc nei trials clinici effettuati (13). In ogni caso, AIFA raccomanda cautela nell uso di Palonosetron in pazienti che presentano rischio di sviluppare un prolungamento dell intervallo QTc (6). Gli effetti indesiderati più comuni di Palonosetron sono cefalea, capogiri, sonnolenza, costipazione e diarrea. Inoltre, vi è un potenziale rischio di sviluppare sindrome serotoninergica quando Palonosetron è associato ad altri farmaci serotoninergici (es. SSRI); pertanto, è importante diagnosticare tempe- 14

15 stivamente la sindrome se si dovesse presentare qualsiasi sintomo riconducibile ad essa (14). Infine, dato che la sicurezza e l efficacia del farmaco a dosi ripetute non è stata valutata, Palonosetron deve essere utilizzato esclusivamente in dose singola prima della chemioterapia (6). Aprepitant e Fosaprepitant Aprepitant (15) OS Emend Capsule rigide da 80mg, 125mg e 165mg. Indicazioni d uso: Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia altamente emetogena in ambito oncologico a base di cisplatino negli adulti. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia moderatamente emetogena in ambito oncologico negli adulti. Fosaprepitant (17) EV Ivemend Polvere per soluzione per infusione: 115mg Fosaprepitant in flacone da 10 ml; 150mg Fosaprepitant in flacone da 10ml. Indicazioni d uso: Prevenzione della nausea e del vomito precoci e tardivi associati alla chemioterapia oncologica altamente emetogena a base di cisplatino negli adulti. Prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia oncologica moderatamente emetogena negli adulti. Aprepitant è stato il primo antagonista del recettore NK-1 approvato per prevenire la CINV acuta e ritardata (in pazienti riceventi chemioterapia a elevato e moderato potenziale emetogeno) (4). Fosaprepitant è il profarmaco di Aprepitant. Esso rappresenta l alternativa parenterale di Aprepitant, somministrato per via endovenosa e convertito in Aprepitant dopo circa 30 minuti dalle fosfatasi (16). Meccanismo d azione Il farmaco agisce bloccando il recettore della sostanza P, la neurochinina-1(nk-1). La sostanza P è un neurotrasmettitore implicato nello stimolo della nausea e del vomito e che si trova sia nel CTZ sia nel tronco cerebrale (18). (Fos)Aprepitant è somministrato in associazione ad un glucocorticoide e a un antagonista 5HT3 (19). Prove di efficacia e confronto con altri antiemetici L efficacia della combinazione di tre farmaci (antagonista NK-1, antagonista 5HT3, glucocorticoide) rispetto alla terapia antiemetica standard è analizzata in una review che comprende 17 trials (per un totale di 8740 pazienti arruolati (20). La CR (definita come assenza di emesi e nessun uso di terapia di salvataggio) è stata, nel periodo complessivo (0-120h), del 72% versus 54%, rispettivamente. I benefici derivanti dall aggiunta di un antagonista NK-1 si sono visti con chemioterapia sia ad alto potenziale emetogeno sia moderato: per chemio HEC, la CR è stata del 73% contro il 54% della terapia antiemetica standard; per chemio MEC, la CR è stata rispettivamente del 71% versus 54%. Il controllo della CINV acuta e ritardata da parte di (Fos)Aprepitant è ottimale solo se esso è associato ad un antagonista 5HT3 (19). Nello studio randomizzato condotto su pazienti riceventi chemioterapia HEC a base di Cisplatino, si è messa a confronto la combinazione Aprepitant- Granisetron-Desametasone con Granisetron-Desametasone e con Aprepitant-Desametasone. Il controllo dell emesi con la combinazione a tre farmaci si è raggiunto nell 80% dei casi, mentre negli altri due schemi la percentuale è stata rispettivamente del 57% e del 43-46% (7). Tuttavia, anche se con Aprepitant si ha un miglioramento nella gestione della CINV acuta e ritardata, non vi è ancora un controllo ottimale della nausea (5). Infine, un regime di Aprepitant (OS) che prevede 3 giorni di somministrazione (125mg al giorno 1 e 80mg al giorno 2 e 3) non è risultato inferiore in termini di efficacia antiemetica rispetto ad un regime che prevede un unica somministrazione di Fosaprepitant (150mg al giorno 1) (21). La somministrazione unica di Fosaprepitant aumenta la compliance da parte del paziente ma dato che esso potrebbe irritare le vene, è opportuno utilizzare un catetere venoso centrale (CVC). 15

16 Effetti collaterali e avvertenze Tra gli effetti indesiderati più comuni associati all uso di (Fos)Aprepitant vi sono: diarrea, perdita di appetito, stipsi, singhiozzo, fatigue, cefalea e aumento di ALT (26). È necessaria una maggiore cautela se si usano agenti metabolizzati dal citocromo CYP3A4 poiché (Fos) Aprepitant è un moderato inibitore di 3A4 (22). Dato che Desametasone e Metilprednisolone sono substrati del citocromo CYP3A4, il loro dosaggio è stato modificato per evitare interazioni farmacologiche: ad esempio, il Desametasone nel giorno 1 di chemioterapia è 12mg (per OS o EV) mentre per i giorni 2-3 o 2-4 è di 8mg (per OS o EV) (23). Al contrario, (Fos) Aprepitant non sembra avere alcun impatto sulla farmacocinetica del Prednisolone (24). Potenzialmente, (Fos)Aprepitant potrebbe interagire con i farmaci citotossici metabolizzati da CYP3A4, ma finora non vi è alcuna evidenza clinica (25). Olanzapina Meccanismo d azione Il medicinale agisce bloccando vari recettori implicati nel meccanismo dell emesi: dopaminergici (D1,D2 e D4), serotoninergici (5HT2a, 5HT2c, 5HT3), alfa1- adrenergici, muscarinici e istaminici (H1) (31). Prove di efficacia In una revisione sistematica (32) sono stati analizzati 6 trials randomizzati: 3 in cui l Olanzapina è stata utilizzata nella prevenzione della CINV (33) (34) (35) e 3 come trattamento per la breakthrough CINV (36) (37) (38). Nonostante alcune limitazioni presenti, i regimi antiemetici contenenti Olanzapina sono risultati migliori nella prevenzione della CINV acuta e ritardata rispetto a quelli standard. Inoltre, Olanzapina come singolo agente si è dimostrata efficace nel trattamento della breakthrough CINV (32). Effetti collaterali e avvertenze Gli effetti indesiderati più comuni di Olanzapina sono sonnolenza, insonnia, capogiri, ipotensione posturale, stipsi, fatigue, dispepsia, aumento di peso e agitazione (39). Olanzapina (27) OS Arkolamyl, Olafid, Olafly, Lazapir, Zalasta, Zapyn, Zypadhera, Zyprexa, generici Compresse orodispersibili o film rivestite da 2,5mg, 5mg, 10mg. Indicazioni d uso: Trattamento della schizofrenia Trattamento dell episodio di mania da moderato a grave Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare. Olanzapina è un farmaco antipsicotico atipico che, negli ultimi anni, è stato valutato come possibile antiemetico (28) (29). Vi sono diversi studi (in corso o già pubblicati) che esaminano l utilità di Olanzapina nel controllo della CINV acuta e ritardata (30). Recentemente, le linee guida NCCN e MASCC hanno incluso l Olanzapina come possibile opzione nel trattamento della breakthrough CINV (ossia che compare nonostante la profilassi antiemetica) e nella CINV refrattaria. Inoltre, il regime Olanzapina-Desametasone-Palonosetron rappresenta una profilassi alternativa sia con chemioterapia HEC sia MEC (3). NEPA NEPA è una nuova formulazione a dose fissa costituita da 300mg di Netupitant (antagonista NK-1) e 0,5mg di Palonosetron (antagonista 5HT3 di seconda generazione). Questa combinazione sinergica non è attualmente disponibile in Europa ma è già stata autorizzata dall FDA (40). Sono stati effettuati 2 studi di fase III, randomizzati e in doppio cieco. Il primo trial (41) ha reclutato 413 pazienti riceventi cicli ripetuti di chemioterapia HEC/MEC. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere NEPA-Desametasone o Aprepitant-Palonosetron-Desametasone. La CR (per l intero periodo 0-120h), fissata come no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio, è stata rispettivamente dall 81% al 92% con NEPA e dal 76% all 88% con Aprepitant-Palonosetron. Nel secondo studio (42) sono stati messi a confronto NEPA e Palonosetron, arruolando 1286 pazienti sottoposti per la prima volta a più cicli di chemioterapia contenente antracicline. Gli endpoints di efficacia sono stati CR (no emesi e no terapia antiemetica di salvataggio) e controllo della nausea moderata e severa. Anche in questo caso, il gruppo di pazienti trattati con NEPA ha mostrato un efficacia superiore rispetto al gruppo di trattato con Palonosetron durante tutti i cicli. Inoltre, l incidenza e il tipo di reazioni avverse è stato simile in entrambi i gruppi. 16

17 Agonisti recettoriali Si è visto che vi è una possibile correlazione tra svuotamento gastrico ritardato, ridotta assunzione di cibo e nausea (43). Per questo, un recente approccio nel trattamento della nausea si basa sull identificazione di: agonisti selettivi del recettore serotoninergico 5HT4 (com è noto, uno dei farmaci antiemetici più conosciuti e utilizzati, la Metoclopramide, è anche un agonista non selettivo di 5HT4); agonisti recettoriali non-peptidici della motilina; agonisti dei recettori della grelina. Finora, si tratta prevalentemente di studi pre clinici che meritano ulteriori approfondimenti. L importanza dei glucorticoidi Nelle linee guida attuali, l uso di glucocorticoidi orali (in particolare Desametasone, Prednisolone e Metilprednisolone) è raccomandato non solo in aggiunta agli altri antiemetici nella fase acuta, ma ricopre un ruolo fondamentale soprattutto nei giorni successivi alla chemioterapia antitumorale (solitamente, dal giorno 1 al giorno 5) (30). Il ruolo di Desametasone nella prevenzione della CINV ritardata è stato analizzato in un trial con pazienti affetti da carcinoma mammario e trattati con chemioterapia AC (Antraciclina-Ciclofosfamide) (45). Dai risultati ottenuti è emerso che l efficacia antiemetica di Desametasone nella CINV ritardata è comparabile a quella di Aprepitant. Tuttavia, la pratica di estendere l uso dei glucocorticoidi anche nella fase post chemioterapia non viene sempre messa in atto, soprattutto in pazienti che presentano nausea ritardata (44). In un recente articolo è stata analizzata l aderenza del paziente alla terapia antiemetica: il ricorso ai glucorticoidi nella fase ritardata è risultato sorprendentemente basso (63%). Secondo gli autori, ciò potrebbe derivare sia da comportamenti intenzionali (ad es. legato alla paura che gli steroidi provochino ulteriori effetti collaterali) sia da comportamenti non intenzionali (ad es. per dimenticanza). È molto probabile che una scarsa compliance alla terapia antiemetica sia direttamente associata ad uno scarso controllo della CINV, e di conseguenza, a una minor qualità di vita del paziente. Per questo motivo, il follow up del paziente, supportato dall oncologo, dall infermiere e dal farmacista ospedaliero, è un punto fondamentale per una migliore aderenza alla terapia antiemetica. Uno sguardo al futuro: Targeted antiemetics La nascita delle terapie a bersaglio molecolare è stata un evoluzione nella cura e nel trattamento delle neoplasie. Oggi, ci si chiede se ciò non sia possibile anche per la terapia di supporto. L individuazione di specifici targets e una maggiore comprensione dei meccanismi che portano all emesi potrebbero migliorare notevolmente la risposta alla terapia antiemetica (anche nei pazienti che finora risultano non-responder ). Infine, ulteriori passi si stanno facendo nell ambito della farmacogenetica: si è visto che il successo o l insuccesso terapeutico di un agente antiemetico possono dipendere anche dalle caratteristiche genetiche dell individuo (46) (47) (48). 17

18 Bibliografia 1. Roila, F., et al. (2010) Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Annals of Oncology. 21(suppl.5): Basch, E., et al. (2011) Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. Journal of Clinical Oncology. 29(31): National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (2013) National comprehensive cancer network: antiemesis. Version Disponibile su: (ultimo accesso 04 febbraio 2015). 4. Jordan, K., et al. (2014) International antiemetic guidelines on chemotherapy induced nausea and vomiting (CINV): content and implementation in daily routine practice. European Journal of Pharmacology. 722: Navari, R. (2013) Management of chemotherapy-induced Nausea and Vomiting. Drugs. 73: Agenzia Italiana del Farmaco. Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Aloxi. Disponibile su: agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco= (ultimo accesso 28 gennaio 2015). 7. Hesketh, P.J. (2014) Prevention and treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting. UpToDate. Disponibile su: (ultimo accesso 27 gennaio 2015). 8. Grunberg, S. (2013) Overview of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 11(2) Suppl Slusher, B. (2013) Mechanisms of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting and Antiemetic Agents. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 11(2) Suppl Gralla,R., et al. (2003) Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of Palonosetron with Ondansetron. Ann oncol. 14: Eisenberg, P., et al. (2003)Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy induced nausea and vomiting with Palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist: results of a phase III, single-dose trial versus Dolasetron. Cancer. 98: Saito, M., et al. (2009) Palonosetron plus Dexamethasone versus Granisetron plus Dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-bind, double dummy, randomized, comparative phase III trial. Lancet Oncol. 10: Gonullu, G., et al. (2012) Electrocardiographic findings of Palonosetron in cancer patients. Support Care Cancer. 20(7): U.S.Food and Drug Administration (FDA) (2014) Safety information: Serotonin-3 (5HT3) Receptor Antagonists. Disponibile su: (ultimo accesso 29 gennaio 2015). 15. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Emend. Disponibile su: agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco= (ultimo accesso 29 gennaio 2015). 16. Drug Information Handbook for Oncology (8t h Edition) Fosaprepitant. Lexi-Comp s Drug Reference Handbooks. ISBN Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Ivemend. Disponibile su: agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/farmaco?farmaco= (ultimo accesso 30 gennaio 2015). 18. Glare, P.A., et al. (2008) Treatment of Nausea and Vomiting in Terminally I11 Cancer Patients. Drugs. 68(18): Campos, D., et al. (2001) Prevention of Cisplatin-induced emesis by the oral neurokinin-1 antagonist, MK-869, in combination with Granisetron and Dexamethasone or with Dexamethasone alone. Journal of Clinical Oncology. 19(6): Dos Santos, L.V., et al. (2012) Neurokinin-1 receptor antagonists for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. J Natl Cancer Inst. 104(17): Grunberg, S., et al. (2011) Single-dose Fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with Cisplatin therapy: randomized, double-blind study protocol EASE. J Clin Oncol. 29: Basch, E., et al. (2011) Antiemetics: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 29(31): McCrea, J.B., et el. (2003) Effects of the neurokinin1 receptor antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of Dexamethasone and Methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther. 74: Maie, K., et al. (2014) Aprepitant does not alter Prednisolone pharmacokinetics in patients treated with R-CHOP. Annals of Oncology. 25(1): Aapro, M.S., Walko, C.M. (2010) Aprepitant: drug-drug interactions in perspective. Annals of Oncology. 21(12):

19 26. Micromedex. Aprepitant. Disponibile su: ND_PR/evidencexpert/CS/89F6E9/ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/8910AD/ND_PG/ evidencexpert/nd_b/evidencexpert/nd_p/evidencexpert/pfactionid/evidencexpert.displaydrugpointdocument?docid= &contentSetId=100&title=Aprepitant&servicesTitle=Aprepitant&topicId=adverseEffectsSection&subtopicId=commonSection (ultimo accesso 30 gennaio 2015). 27. Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Olanzapina. Disponibile su: agenziafarmaco.gov.it/bancadatifarmaci/cerca-per-principio-attivo?princ_att=olanzapina (ultimo accesso 03 febbraio 2015). 28. Licup, N., Baumrucker, S. (2010) Olanzapine for nausea and vomiting. Am J Hospice Palliat Med. 27: Jackson, W.C., Tavernier, L. (2003) Olanzapine for intractable nausea in palliative care patients. J Palliat Med. 6: UptoDate (2014) Characteristics of antiemetic drugs. Disponibile su: (ultimo accesso 28 gennaio 2015). 31. Bymaster, F.P., et al. (1996) Radioreceptor binding profile of the atypical antipsychotic olanzapine. Neuropsychopharmacology. 14(2): Hocking, C.M., Kichenadasse, G. (2014) Olanzapine for chemotherapy-induced nausea and vomiting: a systematic review. Support Care Cancer. 22: Navari, R., et al. (2011) Olanzapine versus Aprepitant for the Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting: a Randomized Phase III Trial. J Support Oncol. 9(5): Tan, L., et al. (2009) Clinical research of Olanzapine for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Exp Clin Cancer Res. 28: Shumway, N.M., et al. (2009) A randomized pilot study comparing Aprepitant to Olanzapine for treatment of chemotherapyinduced nausea and vomiting. Journal of Clinical Oncology. Annual ASCO meeting. 27(15). 36. Navari, R.M., Gray, S.E. (2009) Treatment of chemotherapy-induced breakthrough nausea and vomiting. Conference publication: 2009 annual meeting of the American Society of Clinical Oncology. 37. Navari, R.M., Gray, S. (2010) Treatment of chemotherapy-induced breakthrough nausea and vomiting. Conference publication:7 th annual conference of the American Psychosocial Oncology Society. 38. Navari, R.M., et al. (2013) The use of Olanzapine versus Metoclopramide for the treatment of breakthrough chemotherapyinduced nausea and vomiting in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer. 21(6): Brafford, M., Glode, A. (2014) Olanzapine: an antiemetic option fro chemotherapy-induced nausea and vomiting. J Adv Pract Oncol. 5(1): European Society for Medical Oncology (ESMO) Disponibile su: Oral-Combination-of-Netupitant-and-Palonosetron-for-Nausea-and-Vomiting-Associated-With-Cancer-Chemotherapy (ultimo accesso 05 febbraio 2015). 41. Gralla, R.J., et al. (2014) A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed dose combination of Netupitant and Palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol. 25: Aapro, M., et al. (2014) Multiple cycle CINV control and safety of NEPA, a capsule containing Netupitant and Palonosetron administered once per cycle of moderately emetogenic chemotherapy (MEC). J Support Care Cancer. 22(suppl.1): Andrews, P.L.R., Sanger, G.J. (2014) Nausea and the quest for the perfect anti-emetic. European Journal of Pharmacology. 722: Grunberg, S., Rugo, H.S. (2013) Discussion: Emerging Treatments in CINV. Clinical Advances in Hematology & Oncology. 11(2) Suppl Roila, F., et al. (2014) Aprepitant versus Dexamethasone for preventing chemotherapy-induced delayed emesis in patient with breast cancer: a randomized double-blind study. J Clin Oncol. 32: Kaiser, R., et al. (2002) Patient-tailored antiemetic treatment with 5-hydroxytryptamine type 3 receptor antagonists according to cytochrome P-450 2D6 genotypes. J Clin Oncol. 20: Tremblay, P.B., et al. (2003) Variations in the 5-hydroxytriptamine type 3B receptor gene as a prediction of the efficacy of antiemetic treatment in cancer patients. J Clin Oncol. 21: Hassan, B.A, Yussoff, Z.B. (2011) Genetic polymorphisms in the three Malaysian races effect Granisetron clinical antiemetic actions in breast cancer patients receiving chemotherapy. Asian Pac J Cancer Prev. 12:

20 Dossier...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali to uirà seg dimen n ofo ssimo r p ap el pro ro n ume n BIOSIMILARI risponde il farmacista Cos è un biosimilare? Il biosimilare è un farmaco biologico simile ma non identico per caratteristiche a un medicinale biologico già autorizzato alla commercializzazione da diversi anni e al quale è scaduta la copertura brevettuale. Il farmaco biologico a cui fa riferimento il biosimilare è definito farmaco originator. Cosa s intende per farmaco biologico/biotecnologico? Per biologico s intende un farmaco che è prodotto a partire da un organismo vivente (ad esempio una cellula). Il farmaco biologico può essere: biologico propriamente detto (se prodotto o estratto direttamente dall organismo vivente) o biotecnologico (se ottenuto attraverso la modificazione genetica delle cellule). Il farmaco biosimilare può essere sia biologico propriamente detto sia biotecnologico. Perché oggi si parla di biosimilari? I farmaci biologici hanno dei costi molto elevati sia per il loro sviluppo sia per la loro produzione. L introduzione dei farmaci biosimilari potrebbe stimolare la competizione tra i produttori di farmaci e, quindi, portare a un abbassamento del prezzo dei farmaci biologici pari a circa il 20-30%. Quali sono le potenzialità dei biosimilari? I farmaci biosimilari sono una nuova opzione, più economica e più sostenibile, nella prevenzione e nella cura di malattie gravi e debilitanti (ad esempio tumori, malattie autoimmuni e malattie genetiche). I biosimilari, inoltre, permettono l accesso del malato a farmaci innovativi e contribuiscono al miglioramento della sostenibilità economica dei sistemi sanitari. Il farmaco biosimilare è un farmaco generico? No. Il biosimilare non è un farmaco generico. Il farmaco generico: è una copia identica del medicinale di marca da cui deriva e al quale è scaduto il brevetto; è prodotto a partire da una semplice molecola chimica, con procedure standardizzate e uguali a quelle del medicinale di marca da cui deriva; è bioequivalente al corrispondente medicinale di marca; prima di entrare in commercio, ha un percorso semplificato : il produttore del farmaco non conduce studi di sicurezza e di efficacia, perché sono già stati fatti per il medicinale di marca. Il farmaco biosimilare: è simile al suo farmaco originator in termini di qualità, efficacia e sicurezza; può differire sia nella forma sia nella struttura rispetto all originator; è prodotto a partire da organismi viventi complessi, con procedure che possono variare; è biosimilare al farmaco originator; per poter essere commercializzato, è sottoposto a studi lunghi e approfonditi che lo mettono a confronto con il farmaco originator. Cosa vuol dire bioequivalenza? Che cosa vuol dire biosimilarità? La bioequivalenza è una caratteristica del farmaco generico. Un farmaco generico è bioequivalente alla specialità medicinale da cui deriva quando ha la stessa qualità/ quantità di principi attivi, richiede la stessa dose, forma e modo di somministrazione e ha lo stesso comportamento nell organismo. La biosimilarità, al contrario, è una caratteristica del farmaco biosimilare. Un farmaco biosimilare è sviluppato per essere il più simile possibile al suo medicinale di riferimento in termini 20

21 di qualità, efficacia e sicurezza. Ciò nonostante, vi possono essere delle differenze fra i due farmaci a causa della loro natura complessa e ai complicati metodi di produzione. I biosimilari sono farmaci sicuri? Si. L Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) e l European Medicines Agency (EMA) obbligano i produttori di farmaci biosimilari a fare degli studi per monitorare continuamente la sicurezza del prodotto, sia prima sia dopo che è stato messo in commercio. Inoltre, AIFA ed EMA conducono regolarmente delle ispezioni rigorose per assicurarsi che chi produce e chi distribuisce/maneggia il farmaco biosimilare osservi le norme in vigore per far sì che la sicurezza, l efficacia e la qualità del farmaco rimangano inalterate. Qual è il problema principale dei biosimilari? L immunogenicità, cioè la capacità di indurre una risposta immunitaria. Dato che la maggior parte dei farmaci biologici è di natura proteica, la persona a cui è somministrato il farmaco potrebbe sviluppare degli anticorpi contro il farmaco stesso perché la proteina è riconosciuta come non propria. Ciò può dipendere dalle proprietà specifiche del farmaco, dalle caratteristiche del paziente, dalle terapie concomitanti, dal modo di somministrazione o da cambiamenti introdotti nel processo di produzione. L immunogenicità potrebbe annullare l efficacia terapeutica del farmaco o, in rari casi, causare delle reazioni avverse. Per questo motivo, per commercializzare un farmaco biosimilare, il produttore deve prima provare all AIFA e all EMA che il farmaco in questione non ha causato immunogenicità durante gli studi. Quali sono i biosimilari che si usano in oncologia? Oggi esistono biosimilari di prima generazione e di seconda generazione. In oncologia, i biosimilari di prima generazione sono usati per far fronte ad alcuni problemi causati dalla chemioterapia antitumorale. Questi farmaci sono l epoietina alfa (per curare la diminuzione dei globuli rossi) e il filgrastim (per prevenire la riduzione di un tipo di globuli bianchi). Per biosimilari di seconda generazione s intendono i biosimilari degli anticorpi monoclonali. Si tratta di farmaci biologici complessi che sono utili per curare malattie gravi e debilitanti. L unico biosimilare di seconda generazione attualmente disponibile in Italia è Infliximab, usato contro le malattie infiammatorie. Per la cura di malattie tumorali non ci sono ancora biosimilari di seconda generazione disponibili, ma si prevede che presto lo saranno. Che cosa sono i farmaci me-too? Che cosa sono i farmaci bio better? Per me-too s intende un farmaco che ha una struttura molto simile ad un altro farmaco già in commercio; tuttavia, il me-too si differenzia dal farmaco biosimilare poiché non porta ad alcuna innovazione terapeutica. Al contrario, il bio better è un farmaco innovativo il cui sviluppo prende spunto da un farmaco di riferimento. È un biosimilare a tutti gli effetti e può avere un profilo di efficacia e sicurezza addirittura superiore all originator. Cosa fare se un farmaco biosimilare provoca una reazione avversa o se non è efficace? Se si sospetta che l uso di un farmaco biosimilare abbia provocato una reazione avversa o che non stia facendo effetto, comunicarlo all operatore sanitario di riferimento. Quest ultimo provvederà a compilare la Scheda di Segnalazione, che verrà poi inviata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza, un organo che si occupa di rilevare e monitorare le reazioni avverse di tutti i farmaci in commercio. Il cittadino/paziente può segnalare spontaneamente e direttamente una sospetta reazione avversa compilando la Scheda di Segnalazione per il Cittadino disponibile sul sito web dell AIFA. Per poter rintracciare il farmaco sospettato di aver provocato la reazione avversa, nella scheda vanno riportati sia il nome commerciale del farmaco sia il numero di lotto, informazioni che l operatore sanitario è tenuto a fornirvi. Quali sono le prospettive future dei biosimilari? I farmaci biosimilari sono un ottima risorsa, sia terapeutica sia economica, che non va sottovalutata. La corretta informazione su questi farmaci è fondamentale per un utilizzo sicuro e appropriato. 21

22 Drug Profile...per Cittadini, Pazienti e Operatori Sanitari Professionali TRASTUZUMAB EMTANSINE [KADCYLA ] Cittadini e Pazienti Operatori Sanitari Professionali Che cos è trastuzumab emtansine? Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un farmaco antitumorale che è commercializzato in Italia con il nome Kadcyla. Esso è definito anticorpo-farmaco coniugato poiché è nato dall unione di due farmaci: un anticorpo monoclonale (ossia una proteina sviluppata in laboratorio chiamata Trastuzumab) e un farmaco citotossico (ossia un farmaco che uccide la cellula tumorale chiamato DM-1). Sia Trastuzumab che DM-1 agiscono contro le cellule tumorali ma con una modalità di azione differente. Trastuzumab Emtansine (TDM-1) è un agente antineoplastico (codice ATC: L01XC14), specialità medicinale Kadcyla. TDM-1 è un anticorpo-farmaco coniugato (ADC) costituito da Trastuzumab (anticorpo monoclonale ricombinante anti-her2) e DM-1(farmaco citotossico, inibitore dei microtubuli e derivato della maitansina). Il termine Emtansine fa riferimento alla porzione di DM-1 e al linker tioetereo (MCC) che permette il legame covalente con Trastuzumab. Con la determina AIFA del 10 settembre 2014, Trastuzumab Emtansine è stato riclassificato in classe di rimborsabilità H (GU n. 224 del 26 settembre 2014). Ai fini delle prescrizioni a carico del SSN, i centri utilizzatori individuati dalla Regione, dovranno compilare le schede informatizzate pubblicate sul sito dell AIFA all indirizzo Per cosa è utilizzato? Trastuzumab Emtansine è stato approvato dall Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) per curare il tumore alla mammella nelle persone adulte che si è diffuso localmente o ad altre parti del corpo. Trastuzumab Emtansine è indicato nelle persone che hanno già fatto in precedenza una terapia con Trastuzumab e un farmaco che appartiene alla famiglia dei taxani (Paclitaxel, Docetaxel). Trastuzumab Emtansine è usato solo quando le cellule tumorali presentano sulla loro superficie alti quantitativi di una proteina, chiamata recettore HER2 (fattore di crescita epiteliale umano). Trastuzumab Emtansine, in monoterapia, è indicato per il trattamento del tumore mammario che iperesprime il recettore HER2, inoperabile, localmente avanzato o metastatico in pazienti adulti sottoposti in precedenza a trattamento con Trastuzumab e un taxano, somministrati separatamente o in associazione. I pazienti devono: essere stati sottoposti in precedenza a terapia per la malattia localmente avanzata o metastatica, oppure aver sviluppato malattia recidivante nel corso di o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante. 22

23 Come agisce? Il modo con cui agisce Trastuzumab Emtansine è dovuto all unione dei due farmaci antitumorali presenti in esso: 1) il Trastuzumab, che si lega al recettore HER2 presente sulla superficie della cellula tumorale; questo legame stimola il sistema immunitario ad aggredire le cellule tumorali e a bloccare la loro crescita. 2) il DM-1, che agisce quando il farmaco entra nella cellula tumorale. DM-1 si lega a una proteina chiamata tubulina. Il legame con la tubulina blocca la formazione dello scheletro necessario alla cellula per crescere e per dare origine a nuove cellule tumorali. Non potendo più crescere, la cellula tumorale muore. Il meccanismo d azione di Trastuzumab Emtansine è dato dalle specifiche azioni di ciascun componente. Grazie alla presenza di Trastuzumab, il farmaco si lega selettivamente alle cellule tumorali che sovraesprimono il recettore HER2. Quindi, mediante un internalizzazione mediata dal recettore, Trastuzumab Emtansine entra nella cellula tumorale. Dopo degradazione lisosomiale, il componente citotossico DM1 si lega alla tubulina inibendo la sua polimerizzazione. Il blocco della fase G2/M del ciclo cellulare provocano la morte della cellula tumorale per apoptosi. Quali sono le prove che dimostrano i benefici derivanti dal suo uso in terapia? Finora, sono stati fatti due studi principali. Il primo studio confronta l efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a Capecitabina e Lapatinib (sono anch essi farmaci per la cura del tumore alla mammella). In totale, hanno partecipato allo studio 991 persone, affette da tumore alla mammella diffuso localmente o ad altre parti del corpo e che esprime il recettore HER2. Il gruppo di persone che ha ricevuto Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 6 mesi in più rispetto al gruppo in terapia con Capecitabina e Lapatinib (30.9 mesi contro 25.1 mesi, rispettivamente). Inoltre, anche la progressione della malattia è stata maggiormente ritardata con Trastuzumab Emtansine rispetto alla terapia con gli altri due farmaci antitumorali (rispettivamente 9.6 mesi contro i 6.4 mesi). Il secondo studio mette a confronto Trastuzumab Emtansine con una terapia standard, scelta dell oncologo in base alla condizione clinica della persona affetta da tumore mammario. Il gruppo di persone a cui è stato somministrato Trastuzumab Emtansine è sopravvissuto in media 3 mesi in più rispetto al gruppo trattato con le altre terapie (6.2 mesi contro 3.3 mesi). Inoltre, l uso di Trastuzumab Emtansine ha provocato meno reazioni avverse gravi rispetto agli altri farmaci antitumorali compresi nello studio (32% contro 43%). Allo stato attuale, sono disponibili i risultati di due studi di fase III. Nel primo trial, multicentrico, internazionale, randomizzato e open-label (EMILIA), si è confrontata l efficacia di Trastuzumab Emtansine con Capecitabina e Lapatinib. Nello studio sono state arruolati 991 pazienti con tumore mammario HER2+ metastatico o localmente avanzato, pretrattati con Trastuzumab e Paclitaxel. Trastuzumab Emtansine, come singolo agente, ha prolungato la sopravvivenza globale (OS) (30.9 vs 25.1 mesi) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) (9.6 vs 6.4 mesi) rispetto all associazione Capecitabina e Lapatinib. Nel secondo trial (TH3RESA), internazionale, randomizzato e open-label, è stata confrontata l efficacia di Trastuzumab Emtansine rispetto a uno tra i trattamenti standard sistemici scelto dall oncologo per lo specifico paziente. I pazienti arruolati sono stati 602, affetti da tumore mammario localmente avanzato, non operabile o metastatico, HER2+, già precedentemente trattati con Trastuzumab, Lapatinib e un taxano. La PFS è stata significativa per Trastuzumab Emtansine rispetto agli altri trattamenti (6.2 mesi vs 3.3 mesi). Inoltre, l incidenza di reazioni avverse gravi è stata minore nel gruppo trattato con Trastuzumab Emtansine rispetto al gruppo dei trattamenti scelti dall oncologo (32% vs 43%). 23

24 Come viene somministrato? Trastuzumab Emtansine è un farmaco somministrato per infusione in vena, da personale medico o infermieristico in una struttura ospedaliera. La terapia viene fatta ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione avviene in un tempo di 90 minuti. Se la persona ha ben tollerato la terapia con Trastuzumab Emtansine, le successive infusioni avverranno in un tempo di 30 minuti. La quantità di farmaco da somministrare viene stabilita (e in alcuni casi modificata) dall oncologo in base al peso corporeo, alla condizione clinica della persona, al tipo di terapia da seguire o se si sono presentati effetti o disturbi inaccettabili. Trastuzumab Emtansine si presenta in flaconi da 100mg o da 160mg sotto forma di polvere per concentrato da ricostituire e diluire. La somministrazione di Trastuzumab Emtansine avviene mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane (ciclo di 21 giorni). La prima infusione ha una durata di 90 minuti; se la terapia è stata ben tollerata, le successive infusioni avranno una durata di 30 minuti. La dose raccomandata è 3,6mg/kg di peso corporeo. Tuttavia, il dosaggio può essere modificato o ridotto a seconda del protocollo seguito per il paziente, dal suo quadro clinico o dall insorgenza di tossicità. Per informazioni più dettagliate consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). Cosa è utile sapere prima di iniziare la terapia con trastuzumab emtansine? Riferire all oncologo se si hanno allergie, se si stanno assumendo altri farmaci e se si sono avute o si hanno altre malattie. Regolarmente, l oncologo prescriverà delle analisi per controllare il sangue e il corretto funzionamento degli organi (in particolare cuore e fegato). Dato che Trastuzumab Emtansine può alterare il corretto sviluppo del feto, si raccomanda di informare l oncologo se si sospetta o se è in corso una gravidanza. La gravidanza va evitata durante la terapia e per almeno i 7 mesi successivi dall ultima somministrazione ricevuta. L oncologo valuterà con il paziente il metodo contraccettivo più opportuno sia per la donna sia per l uomo. L allattamento al seno non è consigliato durante la terapia con Trastuzumab Emtansine e per almeno 7 mesi dopo l ultima somministrazione ricevuta. Dato che i pazienti trattati con Trastuzumab Emtansine hanno un maggior rischio di sviluppare epatotossicità e trombocitopenia, prima di ogni somministrazione andranno monitorate la funzionalità epatica e la conta piastrinica. Regolarmente, nei pazienti in terapia con Trastuzumab Emtansine, è necessario monitorare la funzionalità cardiaca e l insorgenza di eventuali segni/sintomi di neurotossicità. L esposizione a Trastuzumab Emtansine può portare alla morte dell embrione/feto o a malformazioni congenite. È necessario avvisare il paziente dei possibili rischi e concordare un metodo contraccettivo efficace. L allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con Trastuzumab Emtansine e potrà essere ripreso dopo almeno 7 mesi dall ultima somministrazione. Quali sono i principali rischi associati al suo utilizzo? Durante la prima somministrazione di Trastuzumab Emtansine potrebbero comparire alcuni sintomi/ disturbi legati all infusione: arrossamento al volto, brividi, aumento della temperatura, difficoltà a respirare, pressione sanguigna bassa, sensazione di battito cardiaco accelerato. In questo caso, il personale medico o infermieristico rallenteranno l infusione e, se necessario, la interromperanno. Gli effetti indesiderati più comuni che si possono manifestare con l uso di Trastuzumab Emtansine sono: variazioni nei valori del fegato, sanguinamento (ad es. dal naso, dalle gengive, dalla vagina o dall ano), ematomi insoliti, stanchezza, dolore e formicolio alle mani e ai piedi, mal di testa, disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea e stitichezza). 24

25 Il tipo e la frequenza di tali disturbi possono variare da persona a persona. Informare il medico o il farmacista se si dovesse presentare un qualsiasi effetto indesiderato. Le reazioni correlate soprattutto alla prima infusione di Trastuzumab Emtansine sono: vampate, brividi, piressia, dispnea, broncospasmo, ipotensione e tachicardia. Solitamente, la maggior parte delle reazioni è di grado lieve e si risolve spontaneamente nell arco di 24 ore. Le reazioni avverse più comuni correlate all utilizzo di Trastuzumab Emtansine sono: aumento delle transaminasi, trombocitopenia, neuropatia periferica, emorragia, epistassi, fatigue, dolori muscolo scheletrici, cefalea, nausea, vomito, costipazione e diarrea. Quali sono le possibili interazioni di trastuzumab emtansine? Alcuni farmaci possono alterare il modo con cui Trastuzumab Emtansine agisce. Ciò può provocare un aumento di effetti indesiderati o una diminuzione della capacità di cura di Trastuzumab Emtansine. In particolare, informare l oncologo o il farmacista se si stanno assumendo o s intendono assumere: farmaci per fluidificare il sangue (es. Warfarin) e antiaggreganti (es. Clopidogrel) farmaci antidepressivi (es. Nefazodone) farmaci per HIV/AIDS (es. Atazanavir, Indinavir, Ritonavir, Saquinavir) farmaci antinfettivi (es. Claritromicina, Telitromicina ) farmaci antifungini (es. Ketoconazolo, Itraconazolo ) farmaci antinausea (es. Aprepitant). Anche l uso di alcuni integratori, prodotti erboristici o alimenti può interagire con Trastuzumab Emtansine. Ad esempio, il succo di pompelmo può aumentare il rischio di effetti collaterali e per questo il suo consumo durante la terapia con Trastuzumab Emtansine andrebbe evitato. Per ulteriori informazioni rivolgersi all oncologo o al farmacista. Il componente citotossico DM-1 è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4 e, in misura minore, dal CYP3A5; in particolare, i forti inibitori di CYP3A4 potrebbero aumentare i livelli plasmatici di DM-1 e, di conseguenza, la tossicità. Pertanto, onde evitare possibili interazioni, è bene evitare l uso di Trastuzumab Emtansine in concomitanza agli inibitori di CYP3A4. Se l uso concomitante non può essere evitato, Trastuzumab Emtansine va somministrato solo quando non vi è più presenza dell inibitore di CYP3A4 nel circolo sistemico. Inoltre, il paziente va attentamente monitorato durante la terapia. 25

26 Come viene garantito che l uso di trastuzumab emtansine sia sicuro ed efficace? L AIFA fornisce tutte le informazioni al personale sanitario per un utilizzo sicuro del farmaco. Trastuzumab Emtansine è inserito nella lista dei Medicinali sottoposti a monitoraggio addizionale. In questa lista compaiono tutti quei farmaci che l AIFA tiene sotto controllo in maniera più attenta, per garantirne un uso sicuro ed efficace. Nel caso in cui si dovesse presentare una reazione/effetto indesiderato, la persona può segnalarlo all AI- FA compilando l apposita scheda per il cittadino disponibile al link seguente: Secondo la nuova normativa in materia di Farmacovigilanza, il produttore del farmaco deve presentare un rapporto periodico di gestione del rischio e di aggiornamento sulla sicurezza del farmaco. Trastuzumab Emtansine è un medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. AIFA raccomanda agli operatori sanitari di controllare sempre l etichetta del farmaco prima della sua preparazione/somministrazione e di utilizzare sia il nome commerciale sia la nomenclatura INN per evitare confusione fra Trastuzumab Emtansine (Kadcyla ) e Trastuzumab (Herceptin ). Qualsiasi reazione avversa, nota e non nota, va segnalata alla Rete Nazionale di Farmacovigilanza mediante apposita scheda per l operatore sanitario disponibile al link seguente: Bibliografia European Medicines Agency (EMA). Riassunto destinato al pubblico: Kadcyla. Aggiornato a novembre Disponibile su: jsp&mid=wc0b01ac058001d124 (ultimo accesso 02 febbraio 2015). Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA). Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto: Trastuzumab Emtansine. Disponibile su: (ultimo accesso 3 febbraio 2015). Micromedex, Truven Health Analytics Inc. Ado-Trastuzumab Emtansine. Disponibile su: ND_AppProduct/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/34B881/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_P/ evidencexpert/pfactionid/evidencexpert.intermediatetodocumentlink?docid=3006&contentsetid=31&title=ado-trastuzu MAB+EMTANSINE&servicesTitle=ADO-TRASTUZUMAB+EMTANSINE (ultimo accesso 22 febbraio 2015). Welslau, M., et al. (2014) Patient-Reported Outcomes From EMILIA, a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) Versus Capecitabine anf Lapatinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer. Cancer. 120(1): Krop, I., et al. (2014) Trastuzumab emtansine versus treatment of physician s choice for pretreated HER2-2 positive advanced breast cancer (TH3RESA): a randomized, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 15(7):

27 5X1000 AL CRO: COME FACCIO? Per destinare il MODELLO 5x1000 alredditi CRO, il contribuente dovrà scrivere nell apposito spazio della dichiarazione dei redditi il Codice Fiscale del CRO, nella sezione CONTRIBUENTE Finanziamento della Ricerca Sanitaria. Scheda per la scelta della destinazione dell'8 per mille dell'irpef e del 5 per mille dell'irpef Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al C.A.F. o al professionista abilitato, utilizzando lʼapposita busta chiusa contrassegnata sui lembi di chiusura. genzia ntrate CODICE FISCALE (obbligatorio) COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) DATI ANAGRAFICI DATA DI NASCITA GIORNO MESE NOME SESSO (M o F) COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA ANNO PROVINCIA (sigla) LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE Codice Fiscale CRO Aviano SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL OTTO PER MILLE DELL IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato Chiesa cattolica Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi) Chiesa Evangelica Luterana in Italia Unione Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d Italia ed Esarcato per l Europa Meridionale Assemblee di Dio in Italia Chiesa Apostolica in Italia Unione Cristiana Evangelica Battista d Italia Unione Buddhista Italiana Unione Induista Italiana In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼagenzia delle Entrate per attuare la scelta. AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'irpef, il contri- FAC SIMILE 730 buente deve2013 apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni MODELLO redditi Scheda per la scelta della destinazione beneficiarie. dell'8 per mille dell'irpef e del 5 per mille dell'irpef La mancanza della firma ntrate CONTRIBUENTE CODICE FISCALE (obbligatorio) COGNOME (per le donne indicare il cognome da nubile) DATI ANAGRAFICI Da consegnare unitamente alla dichiarazione Mod. 730/2014 al sostituto dʼimposta, al o al professionista abilitato, utilizzando in uno dei C.A.F. riquadri previsti costituisce scelta non espressa da parte del contribuente. In tal caso, la ripartilʼapposita busta chiusa contrassegnata sui zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemlembi di chiusura. blee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale. genzia GIORNO NOME SESSO (M o F) SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) DATA DI NASCITA MESE COMUNE (o Stato estero) DI NASCITA ANNO PROVINCIA (sigla) Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 LA SCELTA DELLA DESTINAZIONE DELLʼOTTO PER MILLE DELLʼIRPEF E QUELLA DEL CINQUE PER MILLE DELLʼIRPEF NON SONO IN ALCUN MODO ALTERNATIVE FRA LORO. PERTANTO POSSONO ESSERE ESPRESSE ENTRAMBE LE SCELTE FIRMA Finanziamento della ricerca scientifica e della università FIRMA... fiscaledell IRPEF del SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL OTTO Codice PER MILLE (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Stato Chiesa cattolica Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno... beneficiario (eventuale) beneficiario (eventuale) Assemblee di Dio in Italia Finanziamento della ricerca sanitaria Chiesa Evangelica Valdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi) Unione Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d Italia ed Esarcato per l Europa Meridionale Chiesa Evangelica Luterana in Italia Codice fiscale FIRMA(*) Chiesa Apostolica in Italia Unione Cristiana Evangelica Battista d Italia Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici FIRMA Unione Buddhista Italiana celibe/nubile coniugato/a Dichiarazione integrativa Eventi Dichiarazione Dichiarazione (art. 2, co. 8-ter, Correttiva Indicatori DPR 322/98) eccezionali nei termini integrativa a favore integrativa Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale Quadro Quadro Studi di Quadro In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta Iva nelle istruzioni, ACperso- settore VO che i dati RW si precisa Sostegno delle attività sociali svolte nali del contribuente verranno utilizzati solo dallʼagenzia delle Entrate per attuare la scelta. dal comune di residenza AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle istituzioni beneficiarie della quota dell'otto per mille dell'irpef, il contridel buente deve apporre la propria firma neldati riquadro corrispondente. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle istituzioni Comune (o Stato estero) di nascita CONTRIBUENTE beneficiarie. FIRMA.....scelta......non.... espressa da... parte......del... contribuente In...tal...caso,..... la...riparti... La mancanza della firma in uno dei riquadri previsti costituisce zione della quota dʼimposta non attribuita è stabilita in proporzione alle scelte espresse. La quota non attribuita spettante alle Assemblee di Dio in Italia e alla Chiesa Apostolica in Italia è devoluta alla gestione statale Unione Induista Italiana TIPO beneficiario (eventuale) DI DICHIARAZIONE Redditi vedovo/a 2 separato/a 3 divorziato/a 4 5 Parametri Sesso M 7 F Partita IVA (eventuale) deceduto/a tutelato/a beneficiario (eventuale) minore 6 SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL IRPEF (in caso di scelta FIRMARE in UNO degli spazi sottostanti) Provincia (sigla) Data di nascita (barrare la relativa casella) giorno mese anno... FIRMA 8 MODELLO GRATUITO Riservato al liquidatore ovverosial precisa curatore fallimentare In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, che i dati personali Accettazione Liquidazione sul Immobili Finanziamento della ricerca scientifica sequestratidelle esenti Entrate Periodo d imposta eredità giacente Statoper attuare la scelta. volontaria e dellasolo università del contribuente verranno utilizzati dallʼagenzia Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 FIRMA giorno beneficiario (eventuale)... beneficiario (eventuale) Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza FIRMA anno dal... giorno mese anno Finanziamento delle attività di tutela, promozione Numero civico e valorizzazione beni culturali e paesaggistici Indirizzo Tipologia (via, piazza,deiecc.) FIRMA... Frazione Data della variazione giorno Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge che svolgono una rilevante attività di interesse sociale Telefono prefisso TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA... ELETTRONICA FIRMA Cellulare numero... Comune DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013 al Scrivi la tua firma ed inserisci il Codice Fiscale del CRO di Aviano nell apposito spazio beneficiario (eventuale) Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione Finanziamento della ricerca sanitaria FIRMA mese AVVERTENZE Per esprimere la scelta a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼirpef, il contricodice comune Provincia (sigla) C.a.p. RESIDENZA buente deve apporre Comune la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale ANAGRAFICA di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fatta esclusivamente per una delle finalità beneficiarie. FIRMA... beneficiario (eventuale) In aggiunta a quanto indicato nellʼinformativa sul trattamento dei dati, contenuta nelle istruzioni, si precisa che i dati personali Comune del contribuente verranno utilizzati solo dallʼagenzia delle Entrate per attuare la scelta. DOMICILIO FISCALE mese Domicilio anno fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica 31/12/2013 AVVERTENZE Per esprimere la scelta AL a favore di una delle finalità destinatarie della quota del cinque per mille dellʼirpef, il contribuente deve apporre la propria firma nel riquadro corrispondente. Il contribuente ha inoltre la facoltà di indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario. La scelta deve essere fattafiscale esclusivamente per una delle finalità beneficiarie. Comune DOMICILIO Dichiarazione presentata per la prima volta 1 2 Provincia (sigla) Codice comune Provincia (sigla) Codice comune Provincia (sigla) Codice comune AL 01/01/2014 SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL OTTO PER MILLE DELL IRPEF Codice fiscale (*) TIPO DI DICHIARAZIONE DATI DEL CONTRIBUENTE Redditi MODELLO GRATUITO 1 3 Frazione TELEFONO E INDIRIZZO DI POSTA ELETTRONICA Telefono prefisso Comune DOMICILIO FISCALE AL 31/12/2013 Comune Comune per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri IN CASO DI SCELTA NON ESPRESSA DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIPARTIZIONE DELLA QUOTA D IMPOSTA NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROPORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. LA QUOTA NON ATTRIBUITA SPETTANTE ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE. SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER MILLE DELL IRPEF per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri. Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario nei termini Dichiarazione integrativa (art...2,.co.. 8-ter,....Eventi.... DPR 322/98) eccezionali Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi) FAC SIMILE MODELLO UNICO Chiesa Evangelica Luterana in Italia Sesso Provincia (sigla) Data di nascita CASO DI SCELTA NON ESPRESSA (barrare la relativa casella) giorno mese anno DA PARTE DEL CONTRIBUENTE, LA RIM F Partita... IVA..(eventuale) PARTIZIONE DELLA QUOTA D IMPOSTA separato/a divorziato/a deceduto/a tutelato/a minore NON ATTRIBUITA SI STABILISCE IN PROUnione Cristiana Evangelica Chiesa 8 Apostolica in Italia PORZIONE ALLE SCELTE ESPRESSE. Battista d Italia Riservato al liquidatore ovvero al curatore fallimentare SPETTANTE Periodo d imposta Stato ALLE ASSEMBLEE DI DIO IN ITALIA E giorno mese anno giorno mese anno ALLA CHIESA APOSTOLICA IN ITALIA È.....dal al Codice comune Provincia (sigla) C.a.p. DEVOLUTA ALLA GESTIONE STATALE. Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno Assemblee di Dio in Italia Unione Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d Italia ed Esarcato per l Europa Meridionale Unione Buddhista Italiana Unione Induista Italiana In aggiunta a quanto spiegato nell informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall Agenzia delle Entrate per attuare la scelta. Tipologia (via, piazza, ecc.) DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2014 Chiesa cattolica.indicatori..... Correttiva..... integrativa. Dichiarazione....a favore... Dichiarazione.integrativa... Liquidazione LA QUOTA NONImmobili ATTRIBUITA sequestrati esenti volontaria Comune DOMICILIO FISCALE AL 01/01/2013 SCELTA PER LA DESTINAZIONE DELL OTTO PER MILLE DELL IRPEF Studi di vedovo/a 2 Accettazione eredità giacente Da compilare solo se variata dal 1/1/2013 alla data di presentazione della dichiarazione Quadro Quadro Comune (o Stato estero) di nascita IN celibe/nubile coniugato/a RESIDENZA ANAGRAFICA Stato.. Parametri settore in per scegliere, ACFIRMARE VO UNO SOLO dei riquadri Quadro RW Iva numero Numero civico Indirizzo SCELTA PER LA DESTINAZIONE DEL CINQUE PER Cellulare MILLE DELL IRPEF Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute Data della variazione Domicilio che neianno settori di cui all art. 10, c.dichiarazione 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 giorno operano mese fiscale diverso dalla residenza Indirizzo di posta elettronica per scegliere, FIRMARE in UNO SOLO dei riquadri. Per alcune delle finalità è possibile indicare anche il codice fiscale di un soggetto beneficiario presentata per la prima volta 1 2 FIRMA Provincia......(sigla) Codice.....comune... beneficiario (eventuale) Finanziamento della ricerca scientifica e dell università Provincia (sigla) Codice comune Provincia (sigla) Codice comune FIRMA beneficiario (eventuale) Finanziamento delle attività di tutela, promozione e valorizzazione dei beni culturali e paesaggistici Finanziamento della ricerca sanitaria Stato Chiesa cattolica Unione Chiese cristiane avventiste del 7 giorno Assemblee di Dio in Italia Chiesa EvangelicaValdese (Unione delle Chiese metodiste e Valdesi) Chiesa Evangelica Luterana in Italia Chiesa Apostolica in Italia Comunità Ebraiche Italiane Sacra arcidiocesi ortodossa d Italia ed FIRMAUnione Esarcato......per.. l Europa......Meridionale... Unione Cristiana Evangelica Unione Buddhista Italiana beneficiario (eventuale) Battista d Italia FIRMA... Unione Induista Italiana In aggiunta a quanto spiegato nell informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall Agenzia delle Entrate per attuare la scelta. Sostegno delle attività sociali svolte del contribuente Sostegno del volontariato e delle altre organizzazioni non lucrative di utilità sociale, delle associazioni di promozione sociale e delle associazioni e fondazioni riconosciute che operano nei settori di cui all art. 10, c. 1, lett a), del D.Lgs. n. 460 del 1997 dal comune diricerca residenza Finanziamento della scientifica e dell università FIRMA FIRMA beneficiario (eventuale) beneficiario (eventuale) FIRMA beneficiario (eventuale) Finanziamento delle attività di tutela, promozione Finanziamento della ricerca sanitaria e valorizzazione beni culturali e paesaggistici In aggiunta a quanto spiegato dei nell informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall Agenzia delle Entrate per attuare la scelta. RESIDENTE ALL ESTERO Codice fiscale estero DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL ESTERO NEL 2013 Stato federato, provincia, contea FIRMA beneficiario (eventuale) Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale FIRMA Sostegno delle attività sociali svolte dal comune di residenza del contribuente FIRMA Indirizzo FIRMA Codice dello Stato estero Stato estero di residenza... NAZIONALITÀ Località di residenza Sostegno alle associazioni sportive dilettantistiche riconosciute ai fini sportivi dal CONI a norma di legge, che svolgono una rilevante attività di interesse sociale FIRMA Estera 2 Italiana (*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua. beneficiario (eventuale) In aggiunta a quanto spiegato nell informativa sul trattamento dei dati, si precisa che i dati personali del contribuente verranno utilizzati solo dall Agenzia delle Entrate per attuare la scelta. RESIDENTE ALL ESTERO Codice fiscale estero Stato estero di residenza DA COMPILARE SE RESIDENTE ALL ESTERO NEL 2013 Stato federato, provincia, contea Località di residenza Codice dello Stato estero NAZIONALITÀ 1 Estera 2 Italiana 2 Indirizzo (*) Da compilare per i soli modelli predisposti su fogli singoli, ovvero su moduli meccanografici a striscia continua. 2 Devolvi il tuo 5x1000 al CRO di Aviano Dai il Tuo contributo scrivendo il Codice Fiscale del CRO di Aviano nella sezione Finanziamento della Ricerca Sanitaria. Codice Fiscale CRO Aviano PER MILLE AL CRO Realizzato grazie al progetto di ricerca finalizzata Patient Education Extending comprehensive cancer centers expertise in patient education: the power of partnership with patient representatives RF Finito di stampare a marzo 2015 Il marchio FSC identifica i prodotti contenenti legno proveniente da foreste gestite in maniera corretta e responsabile secondo rigorosi standard ambientali, sociali ed economici