CAPITOLO 18 IL TRIAL TEDESCO PAZIENTI

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1 CAPITOLO 18 IL TRIAL TEDESCO I dati di questo studio prospettico multicentrico furono raccolti dal 1986 al 1989 e rappresentano l esperienza di 19 Ospedali Universitari Tedeschi ed Austriaci. Il trial fu preceduto da numerosi consensus meetings cui parteciparono tutti i centri e che furono dedicati alla standardizzazione della tecnica chirurgica e della terminologia. L estensione della resezione fu determinata dalla sede della neoplasia, dallo stadio e dal tipo di Lauren. La gastrectomia subtotale fu applicata in pazienti con carcinomi piccoli (pt1/2), distali, del tipo intestinale di Lauren. Tutti gli altri pazienti ebbero una gastrectomia totale. La resezione fu estesa all esofago distale o alla milza e coda del pancreas quando richiesto dalla sede e diffusione della neoplasia. La linfoadenectomia fu applicata secondo le raccomandazioni della Japanese Research Society for Gastric Cancer. Fu richiesta una dissezione in blocco come procedura chirurgica di scelta in modo che tutti i linfonodi fossero compresi nel pezzo operatorio e giudicati con obbiettività direttamente dal patologo. Il giudizio sulla estensione della linfectomia è quindi frutto dell esame del pezzo operatorio. Tutti i dati istopatologici e l estensione del tumore residuo furono determinati in accordo con i criteri UICC (1992). Una resezione fu definita R0 UICC quando risultante nella completa rimozione macroscopica e microscopica della neoplasia alla valutazione intraoperatoria ed istopatologica. PAZIENTI Dei 2394 pazienti reclutati dal 1 Aprile 1986 al 30 Giugno 1989, 255 furono esclusi perché chemio o radio trattati, perché portatori di neoplasie del moncone, perché portatori di una seconda neoplasia; 140 furono inoltre esclusi perché con tipizzazione istopatologica insufficiente. I dati dei rimanenti 1999 pazienti furono disponibili per l analisi statistica: di questi furono resecati 1654, con un Indice di Resecabilità pari all 82.7%. Tutti i dati riportati sono riferiti al gruppo di 1654 pazienti resecati o al sottogruppo di 1182 pazienti con una resezione R0 UICC. Tab. 1. Distribuzione per età, sesso su 1654 pazienti Età tot pazienti 1654 % <

2 > Sesso maschi femmine Tab. 2. Sede della neoplasia Sede resecati 1654 % resecati R % 1/3 Prossimale /3 Medio /3 Distale Diffuse Tab. 3. Classificazione di Borrmann Borrmann resecati 1654 % resecati R % I II III IV ns Tab. 4. Diametro della neoplasia mm. resecati 1654 % resecati R % < > Tab. 5. Categorie ptnm ptnm resecati 1654 % resecati R % pt pt pt pt pn pn pn pm pm Tab. 6. Stadio

3 Stadio resecati 1654 % resecati R % IA IB II IIIA IIIB IV Tab. 7. Grading G resecati 1654 % resecati R % Indiff ns Tab. 8. Classificazione sec. Lauren Lauren resecati 1654 % resecati R % Intestinale Diffuso Tab. 9. Estensione dell exeresi Resezione resecati 1654 % resecati R % subtotale totale totale allargata altro splenectomia Tab. 10. Livello di Linfoadenectomia (parametro D) Parametro D resecati 1654 % resecati R % < 25 (D1) > 25 (D2) Il livello di linfectomia fu giudicato D1 quando nel pezzo operatorio erano presenti meno di 25 linfonodi; D2 quando i linfonodi erano più di 25.

4 Tab. 11. Radicalità oncologica (parametro R) Parametro R resecati 1654 % R R R RISULTATI Tab. 12. Complicanze Complicanze resecati 1654 % resecati R % Fistole anastomosi Emorragie Infez. ferita Ascessi Cardiorespiratorie Altre Multiple Totale Tab. 13. Mortalità Operatoria Mortalità Operatoria resecati 1654 resecati R resecati R gg 5.1% 4.8% 8.7% 90 gg 10.6% 7.8% 17.6% Il follow up mediano per pazienti sopravviventi è stato di 48 mesi, ed è stato completo per il 99.2% dei pazienti resecati. Tab. 14. Sopravvivenza Sopravvivenza resecati 1654 resecati R Mediana 23.2 mesi 47.7 mesi a 5 anni 36.5 ± 1.3% 47.8 ± 1.7% La distribuzione dei fattori prognostici non ha fatto rilevare differenze significative tra i pazienti comunque resecati e quelli con resezione R0: esiste tuttavia, come è logico aspettarsi, una percentuale maggiore di pazienti con classificazione ptnm più favorevole nel sottogruppo con resezione R0. Di grande interesse è l alta incidenza di neoplasie a sede prossimale (30%); prendendo in esame il gruppo dei 1654 pazienti comunque resecati, la mediana di sopravvivenza per queste neoplasie risultò di 17.2 mesi. Il dato è

5 rilevante se paragonato ai 28.8 mesi fatto registrare dai tumori del 1/3 medio ed ai 40.8 mesi delle neoplasie del 1/3 inferiore. Tab. 15. Mediana di sopravvivenza e sopravvivenza a 5 anni in relazione al TNM resecati 1654 resecati R p TNM sopravvivenza sopravv. 5 anni % sopravvivenza sopravv. 5 anni % mediana (mesi) mediana (mesi) pt pt pt pt pn pn pn pm pm Tab. 16. Mediana di sopravvivenza e sopravvivenza a 5 anni in funzione dello stadio pazienti comunque resecati n pazienti resecati R Stadio n. casi Sopravvivenza Sopravvivenza n. casi Sopravvivenza Sopravvivenza mediana (mesi) a 5 anni (%) mediana (mesi) a 5 anni (%) IA IB II IIIA IIIB IV All analisi univariata la sopravvivenza risultò dipendere da molti dei fattori prognostici noti, tra i quali i più significativi furono il TNM e lo Stadio; fattori non significativi si sono rivelati al contrario l estensione della linfoadenectomia, la splenectomia, alcune complicanze postoperatorie e la classificazione di Lauren. L estensione dell exeresi sul viscere non si dimostrò fattore significativo: la gastrectomia subtotale presentò sopravvivenza a 5 anni del 45.7%, la gastrectomia totale del 42.5%. L estensione dell exeresi all esofago terminale o alla coda del pancreas risultò in un significativo peggioramento della prognosi, con sopravvivenza a 5 anni del 16.9%; il dato è fortemente influenzato dallo stadio avanzato delle neoplasie trattate con exeresi allargata, in particolare quelle a sede prossimale. Tab. 17. Analisi multivariata di 1654 pazienti comunque resecati, mortalità operatoria inclusa Fattore prognostico indipendente p Rischio relativo Rapporto n. linfonodi invasi/n. linfonodi esaminati < Resezione R0 UICC < pt1 < pt2n0m0 < Complicanze p.o. multiple < pm1 < > 3 fattori di rischio preoperatori < Complicanze cardiorespiratorie p.o. <

6 pt2 < Deiscenza anastomotica < Metastasi in N pt All analisi multivariata sulla totalità dei pazienti resecati, tra i i fattori che hanno mostrato valenza di fattore prognostico indipendente figurano in primo luogo lo stato linfonodale, cioé il rapporto tra numero di linfonodi invasi e numero di linfonodi esaminati e la resezione curativa R0 UICC. In casi di metastasi in più del 20% dei linfonodi asportati, resezione R1 o R2, presenza di metastasi a distanza (pm1 o N3), la prognosi è risultata severissima (sopravvivenza mediana inferiore a 15 mesi). Anche l impatto prognostico della categoria T fu confermato all analisi multivariata. Infine, la presenza di 3 o più fattori di rischio preoperatori e la presenza di complicanze operatorie furono individuati come fattori prognostici indipendenti. Tab. 18. Analisi multivariata di 1182 pazienti con resezione R0 UICC, mortalità operatoria inclusa Fattore prognostico indipendente p Rischio relativo pn0 < pt1 < Complicanze p.o. multiple < pt2pn0pm0 < Metastasi in N3 < > 3 fattori di rischio preoperatori < Diametro del T < Complicanze cardiopolmonari p.o Deiscenza anastomotica pt3pn0pm I risultati dell analisi multivariata nel sottogruppo dei pazienti con resezione R0 risultarono simili a quelli della popolazione dei pazienti comunque resecati. Il parametro N fu confermato come il maggior fattore prognostico indipendente in pazienti con resezione R0. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti N0 fu 71.7%, mentre quella dei pazienti N1 fu 36.1% e quella degli N2 27.3%. Il parametro T favorevole (sopravvivenza a 5 anni pt1=84.1%, pt2=47.9%) ed il sottogruppo pt2n0m0 presentarono un effetto benefico indipendente sulla sopravvivenza, mentre la presenza di metastasi N3 e di T>80 mm. la influenzarono negativamente. Analogamente a quanto riscontrato nella popolazion e dei pazienti comunque resecati, la presenza di 3 o più fattori di rischio preoperatori o il verificarsi di complicanze post-operatorie influenzarono sensibilmente la sopravvivenza anche nei pazienti con resezione R0 UICC. L impatto negativo sulla sopravvivenza di complicanze postoperatorie multiple persiste anche escludendo la mortalità operatoria. DISCUSSIONE L obbiettivo dichiarato del Trial è quello di identificare i fattori prognostici nei pazienti rescati per carcinoma gastrico. Un punto importante del Trial risiede nella esatta valutazione del pezzo operatorio nel rispetto del protocollo prospettico; questo, di concerto con la valutazione intraoperatoria, ha permesso una attendibile determinazione della rimozione completa macro e microscopica della neoplasia, cioé della resezione R0 UICC.

7 L analisi multivariata mostra un effetto prognostico indipendente di fattori che hanno già esplicato la loro azione al momento dell intervento e che non possono essere influenzati dal chirurgo, come ad esempio lo stadio, di fattori influenzabili dalla condotta terapeutica, come ad esempio la resezione R0 UICC. La radicalità della tecnica chirurgica ed il rapporto tra linfonodi metastatici e linfonodi asportati si sono dimostrati i fattori prognostici più importanti. Quando i pazienti con resezione R0 sono analizzati separatamente, l impatto prognostico dello stato linfonodale, dello stadio e delle complicanze postoperatorie diventa evidente. Escludendo la mortalità operatoria, le complicanze cardiopolmonari e le deiscenze anastomotiche perdono il loro effetto indipendente sulla prognosi, indicando che queste complicanze sono in primo luogo responsabili della mortalità operatoria stessa; tuttavia le complicanze postoperatorie multiple costituiscono un fattore prognostico indipendente anche dopo l esclusione della mortalità operatoria dall analisi statistica. La classificazione di Lauren non influenza la prognosi: tuttavia questo risultato potrebbe rappresentare la conseguenza dell adattamento dell estensione dell exeresi a questa classificazione da parte dei chirurghi. La splenectomia non ha dimostrato alcun impatto sulla sopravvivenza in pazienti che avevano subito una gastrectomia totale senza resezione dell esofgao distale o della coda del pancreas; di conseguenza la splenectomia di principio non ha alcuna indicazione nel trattamento del carcinoma gastrico. Da sottolineare il ruolo preminente dello stato linfonodale: la sopravvivenza a 5 anni dei pazienti N0 (32.4% della popolazione dei pazienti comunque resecati e 41.7% dei pazienti con resezione R0) è stata 69.5% e 71.7%. La prognosi peggiora sensibilmente quando più del 20% dei linfonodi asportati è metastatico. Poiché questo rapporto può essere influenzato dal numero dei linfonodi asportati, una linfoadenectomia sistematica dovrebbe migliorare la prognosi nei pazienti con metastasi linfonodali precoci. Un definitivo miglioramento in termini di prognosi per la linfectomia radicale è stato confermato per pazienti allo stadio II e IIIA; poiché i tumori a questi stadio comprendono soltanto il 30% circa del totale dei pazienti reclutati, un effetto significativo della linfoadenectomia non può essere messo in rilievo con l analisi multivariata quando viene analizzato il totale della popolazione. La sopravvivenza a 5 anni dei pazienti con resezione R0 è stata del 47.8%. In conclusione si sottolinea che lo stato linfonodale, la profondità di invasione del T, l estensione della linfoadenectomia in alcuni sottogruppi e la presenza di neoplasia residua, rappresentano fattori prognostici indipendenti. La presenza di 3 o più fattori di rischio impatta negativamente sulla sopravvivenza. Le complicanze operatorie rappresentano un fattore prognostico indipendente di grande importanza, in quanto persistente anche con l esclusione della mortalità operatoria: questo, associato alla grande importanza del fattore R0, ribadisce che la tecnica chirurgica accurata è fattore di primaria importanza. BIBLIOGRAFIA 1) Siewert JR, Bottcher K, Roder JD, Busch R et Al.: Prognostic relevance of systematic lymphnode dissection in gastric carcinoma. Br J Surg, 80:1015, ) Roder JD, Bottcher K, Siewert JR, Busch R et Al: Prognostic factors in gastric carcinoma. Results of the gastric carcinoma study Cancer, 72:7, 1089, 1993.