ACIDO IBANDRONICO ( )

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1 ACIDO IBANDRONICO ( ) Specialità: Bonviva (Roche SpA) Forma farmaceutica: ATC: M05BA06 Categoria terapeutica: Bifosfonati Fascia di rimborsabilità: Indicazioni ministeriali: Trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura. E stata dimostrata una riduzione del rischio di fratture vertebrali; non è stata stabilita l efficacia sulle fratture del collo del femore. Decisioni PTORV Data riunione: Decisione: Allargamento indicazioni Nota Ufficiale: INSERITO CON RESTRIZIONE La nuova nota limitativa PTORV è, pertanto la seguente: la formulazione ev è inserita limitatamente all indicazione prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee e nel trattamento dell ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi e all indicazione osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura con richiesta motivata per singolo paziente, nelle pazienti che siano risultate intolleranti alla terapia orale. La formulazione os è inserita limitatamente all indicazione prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee, con richiesta motivata per singolo paziente nei pazienti con documentata impossibilità ad utilizzare la formulazione ev. Commenti: Il farmaco è stato valutato dalla Commissione Regionale nella riunione del 11/04/2006 per l indicazione prevenzione degli eventi scheletrici in pazienti affette da tumore della mammella e metastasi ossee e nel trattamento dell ipercalcemia indotta da tumori con o senza metastasi. La Commissione aveva stabilito di inserire la formulazione ev in equivalenza con acido zoledronico e pamidronico, mentre la formulazione orale era stata inserita con richiesta motivata per singolo paziente nei pazienti con documentata impossibilità ad utilizzare la formulazione ev. Successivamente, nella riunione PTORV del 03/06/08 la Commissione, alla luce dei continui allargamenti di indicazione dei bifosfonati, aveva deciso di eliminare la nota di equivalenza per la formulazione ev. Viene ora valutato l allargamento di indicazione di acido ibandronico os ed ev nel trattamento dell osteoporosi in donne in post-menopausa ad elevato rischio di frattura. Il farmaco è commercializzato come formulazione orale cpr 150 mg (fascia A) da assumere una volta al mese o come formulazione fl ev (fascia H-OSP2) da somministrare ogni 3 mesi. Relativamente alla formulazione orale mensile, lo studio pivotal di non inferiorità ha confrontato l efficacia dei dosaggi: 100 mg o 150 mg una volta al mese, 50 mg/50 mg in due giorni consecutivi una volta al mese vs il dosaggio giornaliero di 2,5 mg (formulazione non commercializzata in Italia) in 1609 pazienti. I risultati ad un anno e a due anni hanno mostrato che tutti i dosaggi mensili sono risultati non inferiori e il dosaggio da 150 mg è risultato superiore rispetto al dosaggio giornaliero (lo studio prevedeva che qualora fosse stata raggiunta la non inferiorità si procedesse con l analisi di superiorità). La formulazione orale è stata studiata vs alendronato settimanale ed è risultata sostanzialmente sovrapponibile in termini di efficacia, mentre uno studio che si è focalizzato sulla compliance ha mostrato una maggior aderenza alla terapia con il trattamento mensile di ibandronato os vs alendronato os settimanale. La formulazione ev al dosaggio 3 mg da somministrarsi ogni 3 mesi è stata studiata in uno studio pivotal di non inferiorità che ha arruolato 1395 donne con osteoporosi postmenopausale, che sono state randomizzate a ricevere: ibandronato ev 2 mg ogni 2 mesi vs 3 mg ogni 3 mesi vs la formulazione orale

2 2,5 mg/die. Entrambi i gruppi trattati con la formulazione ev hanno mostrato efficacia sulla densità minerale ossea almeno sovrapponibile alla formulazione orale. Il costo del trattamento per un anno con acido ibandronico nella formulazione orale è di 524,40 al pubblico, quasi il doppio rispetto al trattamento con alendronato ( 286,00 per un anno di terapia). La terapia di un anno con ibandronato in formulazione endovenosa costa in ambito ospedaliero 317,70 ed è comunque superiore anche se di poco alla terapia con acido zoledronico (circa 282). La Commissione non ritiene di inserire in prontuario la formulazione orale del farmaco per l indicazione osteoporosi in quanto è di uso prevalentemente domiciliare e non ha mostrato vantaggi in termini di efficacia rispetto alla formulazione settimanale di alendronato a fronte di un costo molto superiore. Relativamente alla formulazione ev ritiene debba essere riservata alle pazienti già in trattamento con la terapia orale, intolleranti alla stessa per i noti effetti gastrointestinali dei bifosfonati. Caratteristiche del prodotto ibandronico è un bifosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bifosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell osso. Non interferisce con il reclutamento degli osteoclasti. L acido ibandronico induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una diminuzione dell incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori pre-menopausali dell elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa [1]. Inquadramento della patologia L'osteoporosi è una patologia degenerativa che colpisce l'apparato scheletrico, con un incremento del turnover osseo, una diminuzione della massa ossea con un conseguente elevato aumento del rischio di fratture [2]. Nelle donne anziane, l'osteoporosi è una patologia cronica molto comune ed è stata rilevata una diminuzione della massa ossea in più della metà delle donne caucasiche. Come risultato, alcuni ricercatori hanno stimato che una donna di 50 anni ha il 40% di rischio di incorrere in una frattura da osteoporosi durante il rimanente corso della sua vita. Sebbene le fratture non-vertebrali siano associate a grave dolore e disabilità, le fratture vertebrali sono responsabili di una considerevole riduzione della qualità della vita, un aumento del rischio di ospedalizzazione e di mortalità e sono il tipo di fratture più frequenti tra le pazienti con osteoporosi. Inoltre, le pazienti che hanno già fatto esperienza di fratture vertebrali sono anche quelli maggiormente a rischio di nuove fratture. L'osteoporosi è una patologia con un grosso impatto socioeconomico. E' stato stimato che una donna su tre incorrerà in una frattura durante la propria vita, con una spesa stimata tra i 10 e i 15 miliardi di dollari nei soli Stati Uniti [3]. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Guideline Clearinghouse per il trattamento dell'osteoporosi raccomandano l'utilizzo dei bifosfonati per ridurre il rischio di fratture vertebrali, fratture all'anca e altre fratture non vertebrali, essendo questa la classe di farmaci che ha riportato i risultati migliori a supporto dell' indicazione. Altri approcci terapeutici includono il roloxifene e la calcitonina. L'ormone paratiroideo (PHT) è raccomandato in pazienti ad elevato rischio di fratture e può essere considerato la terapia di prima linea per pazienti ad alto rischio. Le evidenze che supportano questa raccomandazione includono studi randomizzati, controllati e metanalisi. L'efficacia dei bifosfonati nella prevenzione di fratture in donne con osteoporosi dopo la menopausa, è supportata da ottimi risultati in numerosi studi clinici, basati nella valutazione della densità minerale ossea (BMD) e dei markers di turnover osseo. I risultati migliori sono stati ottenuti con alendronato, risendronato e ibandronato (grado di raccomandazione I). Nell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi i bifosfonati che si sono dimostrati più efficaci sono l'alendronato e il residronato (grado di raccomandazione II); mentre nella riduzione della massa ossea a seguito di trapianto numerosi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia di zoledronato e pamidronato in formulazione endovenosa. Tutti queste raccomandazioni sono supportate da evidenze che includono studi sperimentali e controllati [4]. Trattamenti alternativi I trattamenti per la prevenzione di fratture vertebrali e non, in pazienti con osteoporosi in postmenopausa comprendono il ricorso a diverse strategie terapeutiche. I farmaci maggiormente utilizzati a questo scopo appartengono alla categoria dei bifosfonati: soprattutto Alendronato, Risendronato e Zoledronato. L'ormone paratiroideo e la teriparatide sono raccomandati in quelle pazienti che presentano un elevato rischio di fratture. Le linee guida riportano, inoltre, l'uso di Calcitonina, Raloxifene e Ranelato di Stronzio. Come adiuvanti alla terapia vengono utilizzati integratori di calcio e vitamina D. Dati di efficacia

3 L'efficacia di ibandronato orale a somministrazioni giornaliere è stata dimostrata principalmente in due studi randomizzati di fase, di cui solo uno svolto in doppio cieco. Nello studio principale (studio BONE) sono state randomizzate 2929 donne tra i 55 e gli 80 anni che presentavano un punteggio BMD (densità minerale ossea) compreso tra -2 e -5, e con da 1 a 4 pregresse fratture vertebrali [5]. Le pazienti sono state randomizzate in blocchi di 6 ad assumere: ibandronato 2,5mg una volta al (dosaggio giornaliero), o ibandronato 20mg somministrato a giorni alterni per 12 dosi ogni 3 mesi (dosaggio intermittente), o placebo, per un trattamento di 3 anni. A tutte le pazienti sono stati somministrati in aggiunta anche 500mg di calcio IU vitamina D. L' obiettivo primario dello studio è stato quello di valutare il numero di pazienti che riportavano nuove fratture nell'arco dei 3 anni di studio: nuove fratture sono stati riportate nel 9,6%, 4,7% e 4,9% rispettivamente per le pazienti trattate con placebo, ibandronato a dosaggio giornaliero e ibandronato a dosaggio intermittente. La riduzione del rischio relativo rispetto al placebo è risultata del 62% (p=0.0001) e 50% (p=0.0006) rispettivamente per il braccio giornaliero e intermittente. Inoltre l'analisi in uno sottogruppo post hoc ha dimostrato che la somministrazione di ibandronato a dosi giornaliere è più efficace nel ridurre il rischio di fratture nel sottogruppo di pazienti ad alto rischio (con BMD< -3). Uno studio in aperto ha valutato l'efficacia di ibandronato os 2,5 mg nel dosaggio giornaliero somministrato 30 minuti o 60 minuti prima della colazione su 213 donne con osteoporosi [6]. La somministrazione del farmaco a 60 minuti dalla colazione si è dimostrata più efficace nell'incrementare il punteggio BMD del tratto lombare della colonna vertebrale rispetto al baseline (incremento medio del 4,95% vs 3,07% della somministrazione a 30 minuti). Col fine di migliorare la compliance nei pazienti e facilitare la continuità del trattamento, sono stati condotti degli studi per valutare l'efficacia di ibandronato orale somministrato mensilmente. Uno studio randomizzato di fase della durata di 2 anni, è stato condotto su 1609 donne di età compresa tra i 55 e 80 anni, con osteoporosi (punteggio BMD lombare compreso tra -2.5 e -5.0). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere ibandronato orale nei seguenti dosaggi: 2,5mg giornalmente, 50mg/50mg in 2 giorni consecutivi mensilmente, 100mg mensilmente e 150mg mensilmente [3-7]. L'obiettivo primario dello studio era quello di stabilire la non inferiorità dei quattro regimi posologici, andando a valutare la punteggio BMD lombare ad 1 anno dall'inizio del trattamento e successivamente a 2 anni. I dati raccolti hanno permesso di osservare che tutti i regimi mensili risultano non-inferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto al regime giornaliero. Inoltre, tutti i regimi hanno apportato una diminuzione comparabile dei valori dei markers di turnover osseo (i dettagli sono riportati in tabella). Uno studio di preferenza ha arruolato 350 pazienti con osteoporosi, randomizzate ad assumere ibandronato orale 150mg una volta al mese per 3 mesi, seguiti da 12 settimane di alendronato 70 mg una volta a settimana, o vice versa. Si tratta di uno studio di 6 mesi, in aperto, crossover [8]. Delle pazienti che hanno espresso una preferenza (93,1%), la maggior parte hanno preferito l'assunzione del regime mensile di ibandronato (70,6%, p<0.0001) vs il regime settimanale di alendronato (29,4%). Le ragioni principali di questa preferenza sono state: la maggior facilità di mantenere il trattamento nel lungo termine (81,5%) e un miglior adattamento allo stile di vita (75,4%). L'efficacia e la sicurezza di ibandronato per uso endovenoso sono state valutate in diversi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, ma solo uno di questi ha utilizzato il dosaggio approvato di 3mg ogni 3 mesi. Si tratta di uno studio multicentrico, di non inferiorità, che ha comparato due regimi di ibandronato EV (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) con ibandronato orale al dosaggio di 2,5mg al [9-10]. Lo studio ha arruolato donne tra i 55 e gli 80 anni con osteoporosi che sono state randomizzate in uno dei 4 gruppi di trattamento. Inoltre, per assicurare la condizione di doppia cecità è stato somministrato placebo os o ev. I risultati a 1 e 2 anni hanno dimostrato che il regime 3mg ogni 3 mesi aumenta in maniera statisticamente significativa il punteggio BMD lomare rispetto al regime giornaliero. FORMULAZIONI ORALI: Referenza Pazienti e trattamento Disegno 2929 donne tra i 55 e gli 80 anni, in menopausa da almeno 5 anni, con una prevalenza da 1 a 4 C. fratture vertebrali (T Chesnut 1 -L 4 ) Journal of Bone and Mineral Research 2004 [5] ed un indice di densità minerale ossea (BMD) da -2,0 a -5,0 in almeno una vertebra (L 1 -L 4 ), sono stati randomizzati a ricevere: -2,5 mg di ibandronato orale al [977] RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato da placebo. Fase Misure di esito Risultati principali primario: % di pz con nuove fratture vertebrali. secondario: BMD lombare A 3 anni la percentuale di pz con nuove fratture vertebrali è stata: 9,6% per il gruppo placebo, 4,7% e 4,9% per i pz trattati con ibandronato a dosi giornaliere o intermittenti rispettivamente. La riduzione del rischio relativo rispetto al Jadad score 3

4 -20 mg di ibandronato orale a dosi intermittenti: somministrato a giorni alterni per un totale di 12 dosi ogni 3 mesi (ricevendo placebo nei giorni di non trattamento attivo) [977] -placebo [975] per 3 anni di studio P. D. Miller a ricevere: Journal of Bone and Mineral Research [3] J-Y Reginster Annals of Rheumatic Diseases [7] 1609 donne in menopausa da almeno 5 anni, età compresa tra i 55 e 80 anni, con un indice di densità minerale ossea (BMD) <- 2.5 e >-5.0 nel tratto lombare della colonna vertebrale,randomizzati - ibandronato os 2,5mg al - ibandronato os 50mg/50mg al mese (in 2 dosi somministrate in 2 giorni consecutivi) - ibandronato os 100mg al mese - ibandronato os 150mg al mese per 2 anni Follow up a 2 anni dello studio precedente RCT,multicentrico, doppio cieco, di non inferiorità RCT,multicentrico, doppio cieco, di non inferiorità principale: % di punteggio BMD lombare dal baseline ad 1 anno di terapia secondario: % di punteggio BMD prossimale al femore dal baseline ad 1 anno di terapia, e variazione dei markers di turnover osseo. principale: % di punteggio BMD lombare dal baseline a 1 anno di terapia secondario: % di punteggio BMD lombare e prossimale al femore dal baseline ad 2 anni di terapia, e variazione dei markers di turnover osseo. placebo è stata del 62% (p=0.0001) e 50% (p=0.0006) rispettivamente per il braccio giornaliero e intermittente. L'ibandronato somministrato giornalmente o a dosi intermittenti produce in entrambi i casi un significativo aumento della BMD lombare (6.5% e 5.7% rispettivamente) dopo 36 mesi rispetto al placebo (p<0.0001). Ad 1 anno il punteggio BMD lombare è aumentato del 3,9%, 4,3%, 4,1% e 4,9% rispettivamente per i bracci 2.5, 50/50, 100 e 150mg. Tutti i regimi mensili si sono dimostrati non-inferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto ai regimi giornalieri. Tutti i regimi hanno apportato una diminuzione comparabile dei valori dei markers di turnover osseo. Un totale di 1291 pazienti hanno completato i 2 anni di studio. A 2 anni l'incremento del punteggio BMD lombare è stato del 5.3% (95% IC da 4.8 a 5.9), 5.6% (95% IC da 5.1 a 7.1) 6.6% (95% IC da 6.0 a 7.1) rispettivamente per i bracci 50/50, 100 e 150mg, rispetto al 5.0% (95% IC da 4.4 a 5.5) del braccio giornaliero. Tutti i regimi mensili si sono 5 5

5 FORUMULAZIONE ENDOVENA: Pazienti e Referenza trattamento Disegno P. D. Delmas Arthritis & Rheumatism [9] donne di età compresa tra 55 e 80 anni, in menopausa da almeno 5 anni, con punteggio BMD lombare <-2,5 sono state randomizzate a ricevere: -2mg ibandronato ev ogni 2 mesi IU vitamina D e 500mg di calcio al [n=454] -3mg ibandronato ev ogni 3 mesi IU vitamina D e 500mg di calcio al [n=471] -2,5mg ibandronato os al IU vitamina D e 500mg di calcio al [n=470] per 2 anni di trattamento J. A. Eisman follow-up a 2 The Journal of anni del Rheumatology precedente 2008 [10] studio RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato vs placebo, di non inferiorità RCT, multicentrico, doppio cieco, controllato da placebo Misure di Fase esito primario: variazione del BMD lombare ad 1 anno di trattamento. secondari: variazione del BMD dell'anca, variazioni dei markers del turnover osseo ad 1 anno di trattamento. primario: variazione del BMD lombare a 2 anni di trattamento. secondari: variazione dimostrati noninferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto ai regimi giornalieri (p<0.001). Risultati principali Ad 1 anno di trattamento il BMD lombare medio è aumentato del 5,1% nei pz trattati con 2 mg di ibandronato ev ogni 2 mesi, del 4,8% nei pz trattati con 3 mg di Ibandronato ev ogni 3 mesi e del 3,8% nei pz trattati con Ibandronato os: i trattamenti con ibandronato ev si sono dimostrati superiori in termini di efficacia rispetto a quello os 4 (p<0,001). Il BMD dell'anca è aumentato in maniera più consistente nei gruppi trattati con ibandronato ev; i markers di turnover osseo sono scesi considerevolmente in tutti i bracci di trattamento. Entrambi i regimi per endovena si sono dimostrati ben tollerati senza compromissione della funzione renale. A 2 anni di trattamento il BMD lombare medio è aumentato del 6,4% nei pz trattati con 2 mg di ibandronato ev ogni 2 mesi, del 6,3% nei pz trattati con 3 4 mg di Ibandronato ev ogni 3 mesi e del 4,8% nei pz trattati con Ibandronato os: i trattamenti con ibandronato ev si sono mantenuti Jadad score

6 Dati di sicurezza del BMD superiori in termini di dell'anca, efficacia rispetto a quello os variazioni dei (p<0,001) aumentando markers del rispetto ai dati raccolti ad 1 turnover anno. osseo a 2 anni di trattamento Per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato orale, l'emea riassume i risultati ottenuti da 4 studi comparativi condotti su un totale di 3987 pazienti di cui: 1241 pazienti trattati con ibandronato os ad un regime di 2,5mg al (unico regime registrato per questa indicazione), 1245 pazienti trattati con placebo, 1055 pazienti trattati con ibandronato os ad un regime di 20 mg a dosi intermittenti e 446 pazienti trattati con ibandronato a regimi diversi [11]. Di questi pazienti 2929 (il 73% del totale) sono quelli che hanno partecipato allo studio principale (studio BONE), che è lo studio più rappresentativo per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato nel regime approvato per questa indicazione. In questi studi, gli eventi avversi riportati più frequentemente, sono stati quelli ai sistemi respiratorio, digestivo, muscolo-scheletrico, nervoso e cardiovascolare. Globalmente i risultati hanno dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza paragonabile per i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con ibandronato. Nello studio BONE la percentuale di pazienti che hanno riscontrato eventi avversi correlabili al trattamento è stata leggermente più elevata nel gruppo trattato con ibandronato 2,5mg al (19,8%), rispetto al gruppo placebo (17,9%), e la differenza si riferisce soprattutto ad eventi quali diarrea, mialgia e dispepsia. Per la maggior parte dei casi questi eventi sono stati considerati di lieve e moderata entità e non hanno causato una sospensione della terapia. Gli eventi avversi gravi hanno riguardato gli apparati muscolo-scheletrico, cardiovascolare e digestivo, con una percentuale di eventi maggiore nello studio BONE rispetto a tutti gli altri studi, dimostrando così una correlazione tra eventi avversi gravi e durata del trial (lo studio BONE è stato l'unico che è durato 3 anni); la maggior parte degli eventi avversi gravi (>99% per lo studio BONE) non sono correlabili al trattamento. Si sono verificati 14 decessi tra i pazienti trattati con ibandronato 2,5mg al e 13 tra i pazienti trattati con placebo, ma nessun decesso è stato correlato al trattamento. L'EMEA conclude affermando che non è stata riscontrata differenza tra trattamento con placebo e trattamento attivo nella frequenza o nella natura degli eventi avversi gravi correlati al trattamento così come nei decessi. Per quanto riguarda l'ibandronato EV, i risultati dello studio pivotal (studio DIVA) hanno dimostrato che entrambi i regimi di trattamento per via endovenosa (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) sono stati ben tollerati [9-10]. Gli eventi avversi riportati con maggior frequenza sono stati: dolore alla schiena, artralgia e nasofaringite; questi si sono verificati con frequenza paragonabile nei 3 gruppi di trattamento. Anche il numero di eventi avversi gravi è risultato simile nei 3 bracci di trattamento (14,4% nei pz trattati con ibandronato os, 16,3% e 13,2% rispettivamente nei pz trattati con ibandronato ev 2 mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi). Solo 11 eventi avversi gravi, registrati nell'arco dei 2 anni dello studio, sono stati correlati al trattamento. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di eventi avversi all'apparato muscolo-scheletrico (mialgia e artralgia) e reazioni di fase acuta, nei pazienti che hanno ricevuto il trattamento per via endovenosa, rispetto a quelli con trattamento orale. Infine l'incidenza di eventi avversi renali è risultata simile nei 3 bracci di trattamento, e non è stato riportato alcun episodio di insufficienza renale acuta. Valutazione della qualità degli studi Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 19 studi in corso per Ibandronato nel trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa. Due studi presentano un confronto attivo: il primo di questi confronta ibandronato somministrato una volta al mese vs risendronato somministrato una volta a settimana. Si tratta di uno studio di fase IV, randomizzato, cross-over in aperto, con l'obiettivo di valutare la preferenza in 348 pazienti in post-menopausa con osteoporosi. L'altro studio di confronto ha come obiettivo quello di valutare la sicurezza e tollerabilità a livello renale di ibandronato in formulazione endovenosa vs alendronato orale in pazienti con osteoporosi ad alto rischio di disfunzioni renali. Un ulteriore studio è stato realizzato per valutare l'efficacia di ibandronato orale nella prevenzione dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti in menopausa. Si tratta di uno studio di fase IV randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, con un arruolamento previsto di 150 pazienti. Infine, si segnala anche uno studio di fase, ancora in fase di reclutamento, che si propone di valutare l'efficacia di diverse associazioni di ibandronato orale e PHT (ormone paratiroideo). Altri report HTA

7 Per la formulazione orale da 150mg, il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto alla formulazione da 2,5mg (che però non è in commercio in Italia), nel trattamento dell'osteoporosi post menopausa al fine di ridurre i rischi di fratture vertebrali. L'efficacia nel ridurre le fratture al collo del femore non è stata stabilita. Per la medesima formulazione il report HTA dello Scottish Medicines Consortium ha raccomandato il farmaco, asserendo che ibandronato 150mg si è dimostrato superiore rispetto alla formulazione giornaliera da 2,5mg nell'aumentare la densità minerale ossea dopo 1 anno di trattamento. Per la formulazione endovena da 3mg, il report Has francese conclude anche in questo caso che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) nella cura dell'osteoporosi in post menopausa per la riduzione delle fratture vertebrali. Viene pertanto indicato per quelle pazienti particolarmente a rischio (pazienti con precedenti fratture o con un BMD<-3). Il report HTA dello Scottish Medicine Consortium raccomanda l'uso di ibandronato 3mg endovena solo per uso ristretto in quelle pazienti inadatte o incapaci di tollerare i trattamenti orali per l'osteoporosi. Inoltre l'inizio del trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione dello specialista. Valutazione della innovatività Analisi economiche Non sono disponibili studi di farmacoeconomia pubblicati per l'indicazione in oggetto. Popolazione target Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per anno di terapia Costo al pubblico per anno di terapia Note Ibandronico os 1 cps da 150 mg al mese 317,64* 524,40 ibandronico EV 1 fl da 3 mg ogni 3 mesi 317,70* --- Non è stato calcolato il prezzo al pubblico in quanto si tratta di una farmaco di classe H/osp2 Costi delle alternative già presenti in PTORV Principio attivo Dosaggio Costo all'ospedale per anno di terapia Costo al pubblico per anno di terapia Note clodronico os - 1 cps da 400mg al per 30 giorni seguiti da 60 giorni di sospensione - 1 cps da 400mg al 144,78-434,35 318,77-995,20 clodrondico EV alendronico zoledronico EV risedronico os Ormone paratiroideo 1 fl da 100mg ogni 7-14 giorni 1 cps da 70mg ogni 7 giorni 23,40-46,80 52,00-104,00 173,16* 286,00 1 fl da 100 mg all'anno 282,32* cps da 5mg al 251,85* 417,14 1 cartuccia da 1,61mg al ,82* ,77 Non è stato calcolato il prezzo al pubblico in quanto si tratta di una farmaco di classe H/osp2 Solo per pazienti con osteoporosi a grave rischio

8 Teriparatide 1 penna da 20mcg al ,00* ,15 * prezzi ex factory, forniti da ditta produttrice, listino ottobre 2008 prezzi calcolati al 50% iva esclusa, da banca dati Farmadati, ottobre 2008 di fratture Solo per pazienti con osteoporosi a grave rischio di fratture Bibliografia 1. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 2. Charles H. Drugs 2006; 66 (10): P. D. Miller, J. Bone and Mineral Research 2005; 20: National Guideline Clearinghouse: Institute for Clinical System Improvement. Diagnosis and treatment of osteoporosis; C. H. Chesnut, J of Bone and Mineral Research 2004; 19: L. B. Tankò, Bone 2003; 32: J-Y Reginster, Ann Rheum Dis 2006; 65: P Hadji, Joint Bone Spint 2008; 75: P. D. Delmas, Arthritis & rheumastism 2006,54: J. A. Eisman, The Journal of Rheumatology 2008; 35: Emea, Scientific Discussion Bonviva ( accesso del 14/10/2008) (accesso il 14/10/2008) 14. Scottish Medicines Consortium (accesso del 14/10/2008) SINTESI Caratteristiche del prodotto ibandronico è un bifosfonato estremamente potente che appartiene al gruppo dei bifosfonati contenenti azoto, che agisce selettivamente sul tessuto osseo e specificamente inibisce l attività osteoclastica senza influenzare direttamente la formazione dell osso. Induce progressivi incrementi netti della massa ossea e una diminuzione dell incidenza delle fratture attraverso la riduzione ai valori premenopausali dell elevato turnover osseo delle donne in post-menopausa Inquadramento della patologia L'osteoporosi è una patologia degenerativa che colpisce l'apparato scheletrico, con un incremento del turnover osseo, una diminuzione della massa ossea con un conseguente elevato aumento del rischio di fratture. Nelle donne anziane, l'osteoporosi è una patologia cronica molto comune, ed è stata rilevata una diminuzione della massa ossea in più della metà delle donne caucasiche. Come risultato, alcuni ricercatori hanno stimato che una donna di 50 anni ha il 40% di rischio di incorrere in una frattura da osteoporosi durante il rimanente corso della sua vita. Linee guida di trattamento esistenti Le linee guida del National Guideline Clearinghouse per il trattamento dell'osteoporosi raccomandano l'utilizzo dei bifosfonati per ridurre il rischio di fratture vertebrali, fratture all'anca e altre fratture non vertebrali, essendo questi la classe di farmaci che ha riportato i risultati migliori a supporto di questa indicazione. Altri approcci terapeutici includono il roloxifene e la calcitonina. L'ormone paratiroideo (PHT) è raccomandato in pazienti ad elevato rischio di fratture e può essere considerato la terapia di prima linea per questi pazienti ad alto rischio. Le evidenze che supportano questa raccomandazione includono studi randomizzati, controllati e metanalisi. Trattamenti alternativi I farmaci maggiormente utilizzati appartengono alla categoria dei bifosfonati: soprattutto Alendronato, Risendronato e Zoledronato. L'ormone paratiroideo e la teriparatide sono raccomandati in quelle pazienti che presentano un elevato rischio di fratture. Le linee guida riportano inoltre l'uso di Calcitonina, Raloxifene e Ranelato di Stronzio. Come adiuvanti alla terapia vengono utilizzati integratori di calcio e vitamina D. Dati di efficacia Uno studio randomizzato di fase della durata di 2 anni, è stato condotto su 1609 donne di età compresa tra i 55 e 80 anni, con osteoporosi (punteggio BMD lombare compreso tra -2.5 e -5.0). Le pazienti sono state randomizzate a ricevere ibandronato orale nei seguenti dosaggi: 2,5mg giornalmente,

9 50mg/50mg in 2 giorni consecutivi mensilmente, 100mg mensilmente e 150mg mensilmente. L'obiettivo primario dello studio era quello di stabilire la non inferiorità dei quattro regimi posologici, andando a valutare la punteggio BMD lombare ad 1 anno dall'inizio del trattamento e successivamente a 2 anni. I dati raccolti hanno permesso di osservare che tutti i regimi mensili risultano non-inferiori, e il regime di 150mg superiore, rispetto al regime giornaliero. L'efficacia e la sicurezza di ibandronato per uso endovenoso sono state valutate in diversi studi clinici randomizzati, in doppio cieco, ma solo uno di questi ha utilizzato il dosaggio approvato di 3mg ogni 3 mesi. Si tratta di uno studio multicentrico, di non inferiorità, che ha comparato due regimi di ibandronato EV (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) con ibandronato orale al dosaggio di 2,5mg al. Lo studio ha arruolato donne tra i 55 e gli 80 anni con osteoporosi che sono randomizzate in uno dei 4 gruppi di trattamento. Inoltre, per assicurare la condizione di doppia cecità è stato somministrato placebo os o ev. I risultati a 1 e 2 anni hanno dimostrato che il regime 3mg ogni 3 mesi aumenta in maniera statisticamente significativa il punteggio BMD lomare rispetto al regime giornaliero Dati di sicurezza Per quanto riguarda il profilo di efficacia e sicurezza dell'ibandronato orale, l'emea riassume i risultati ottenuti da 4 studi comparativi condotti su un totale di 3987 pazienti. In questi studi, gli eventi avversi riportati più frequentemente, sono stati quelli ai sistemi respiratorio, digestivo, muscolo-scheletrico, nervoso e cardiovascolare. Globalmente i risultati hanno dimostrato un profilo di efficacia e sicurezza paragonabile per i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con ibandronato. Nello studio BONE la percentuale di pazienti che hanno riscontrato eventi avversi correlabili al trattamento è stata leggermente più elevata nel gruppo trattato con ibandronato 2,5mg al (19,8%), rispetto al gruppo placebo (17,9%), e la differenza si riferisce soprattutto ad eventi quali diarrea, mialgia e dispepsia. L'EMEA conclude affermando che non è stata riscontrata differenza tra trattamento con placebo e trattamento attivo nella frequenza o nella natura degli eventi avversi gravi correlati al trattamento così come nei decessi. Per quanto riguarda l'ibandronato EV, i risultati dello studio pivotal (studio DIVA) hanno dimostrato che entrambi i regimi di trattamento per via endovenosa (2mg ogni 2 mesi e 3mg ogni 3 mesi) sono stati ben tollerati. Indicazione studi in corso Nel registro governativo americano sono presenti 19 studi in corso per Ibandronato nel trattamento dell'osteoporosi in donne in post-menopausa. Due studi presentano un confronto attivo: il primo di questi confronta ibandronato somministrato una volta al mese vs risendronato somministrato una volta a settimana. L'altro studio di confronto ha come obiettivo quello di valutare la sicurezza e tollerabilità a livello renale di ibandronato in formulazione endovenosa vs alendronato orale in pazienti con osteoporosi ad alto rischio di disfunzioni renali. Un ulteriore studio è stato realizzato per valutare l'efficacia di ibandronato orale nella prevenzione dell'osteoporosi indotta da glucocorticoidi in pazienti in menopausa. Infine da citare uno studio di fase, ancora in fase di reclutamento, che si propone di valutare l'efficacia di diverse associazioni di ibandronato orale e PHT (ormone paratiroideo). Altri report HTA Per la formulazione orale da 150mg, il report Has francese conclude che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) rispetto alla formulazione da 2,5mg (che però non è in commercio in Italia), nel trattamento dell'osteoporosi post menopausa al fine di ridurre i rischi di fratture vertebrali.. Per la medesima formulazione il report HTA dello Scottish Medicines Consortium ha raccomandato il farmaco. Per la formulazione endovena da 3mg, il report Has francese conclude anche in questo caso che il farmaco non apporta alcun miglioramento (livello V) nella cura dell'osteoporosi in post menopausa per la riduzione delle fratture vertebrali. Il report HTA dello Scottish Medicines Consortium raccomanda l'uso di ibandronato 3mg endovena solo per uso ristretto in quelle pazienti inadatte o incapaci di tollerare i trattamenti orali per l'osteoporosi. Inoltre l'inizio del trattamento deve essere eseguito sotto la supervisione dello specialista. Analisi dei costi (costi delle alternative, potenziale impatto di budget etc.) Il costo del trattamento per un anno con acido ibandronico nella formulazione orale è di 524,40 al pubblico, ed ammonta a quasi il doppio rispetto al trattamento con alendronato ( 286,00 per un anno di terapia). La terapia di un anno con ibandronato in formulazione endovenosa costa 317,70 ed è superiore alla terapia con acido zoledronico (che ammonta a circa 282,00)