Alberto Farese Malattie Infettive e Tropicali AOU Careggi - Firenze

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1 Alberto Farese Malattie Infettive e Tropicali AOU Careggi - Firenze

2 Anni fa 4,6 miliardi Formazione della terra 3,5 miliardi Prime forme di vita 2,5 miliardi I cianobatteri formano il biofilm

3 2,5 miliardi di anni fa il biofilm prodotto dai cianobatteri permise lo sviluppo di forme di vita superiori attraverso la produzione di ossigeno

4 Organismo Data Ora Batteri 1 Gennaio 00:00 Funghi 18 Giugno 18:48 Mammiferi 24 Dicembre 12:00 Homo sapiens 31 Dicembre 23:59 Antibiotici 31 Dicembre 23:59:59

5 The microbes are educated to resist penicillin and a host of penicillin-fast organisms is bred out... In such cases the thoughtless person playing with penicillin is morally responsible for the death of the man who finally succumbs to infection with the penicillin resistant organism. I hope this evil can be averted.

6 Anno di sviluppo TET CEF SUL STM CAF VAN AMP TIG PEN ERY MET LIN DAP CAF MET AMP ERY SUL TET LIN DAP VAN STM CEF TIG PEN Comparsa di resistenza Modificata da Clatworthy et al, Nature Chemical Biology 2007

7 Modificata da IDSA Public policy, CID 2009

8 Poco remunerativi rispetto ad altre categorie terapeutiche

9 Disincentivi economici Basso prezzo Trattamenti di breve durata Mercato limitato per gli antibiotici a spettro ristretto Ostacoli regolatori Difficoltà nel condurre RCTs Arruolamento sindromico (no pathogen-directed) No regole per fast-track Scienza Complessità nella scoperta di nuove molecole Perdita dell expertise in R&D

10 E: Enterococcus faecium (VRE) S: Staphylococcus aureus (MRSA) K: ESBL-producing E. coli and Klebsiella spp. K. pneumoniae Carbapenemase-Hydrolyzing BLs A: Acinetobacter baumannii P: Pseudomonas aeruginosa E: Enterobacter Species Boucher HW et al, CID, 2009

11 Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenemi, 2006

12 Klebsiella pneumoniae resistente a carbapenemi, 2015

13 Secondo report della Rete di Sorveglianza dell Antibiotico Resistenza in Toscana (SART) Ottobre 2015

14 Staphylococcus aureus Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Streptococcus pneumoniae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.

15 50 AOU Careggi % Toscana Firenze Italia Media EU 41,2 12,9 19,2 8,5 4,4

16 % Toscana AOU Careggi Firenze Italia Media EU 37,4 36,8 41,3 28,7 12,6

17 20 15 Toscana AOU Careggi % Italia Media EU 14,5 18,7 12,2 4,6

18 % Toscana Italia

19 % AOU Careggi Firenze Toscana Italia ,2 42,9 46,2 34,3 8,3 Media EU

20 % AOU Careggi Firenze Toscana Italia Media EU , ,3 25,1 17,6

21 % R AOU Careggi Imipenem AOU Careggi Meropenem Toscana Italia

22 Incidenza in aumento Opzioni terapeutiche limitate Gravate da elevata letalità 2011: Action Plan della Commissione combattere la resistenza antimicrobica Europea per Maggio 2014: pubblicazione TATFAR (Transatlantic Task Force On Antimicrobial Resistance) 2014: pubblicazione OMS sulla antibiotico resistenza 2016: ARS Toscana: raccomandazioni per la realizzazione di un programma di Antibiotic Stewardship in ospedale raccolte dalla Regione Toscana

23 Ospedalizzazione nei 6 mesi precedenti Provenienza da RSA Pregressa infezione o colonizzazione da germi resistenti Presenza di CVC o CV a permanenza Diabete mellito Terapia antibiotica nei 30 giorni precedenti (90?) Ulcere cutanee o cellulite all ingresso Durata della degenza Età Comorbidità

24 Prevenzione della trasmissione nosocomiale Misure amministrative Educazione Uso appropriato degli antibiotici Sorveglianza Isolamento Misure ambientali Decolonizzazione

25

26 Terapia di combinazione Colistina Tigeciclina HD Gentamicina Meropenem HD Sinergismi Rifampicina Doppio carbapenemico Extended infusion

27 Modificata da IDSA Public policy, CID 2009

28 8. Ceftazidime/Avibactam Astra Zeneca Approved February 25, Ceftolozane/Tazobactam Cubist Pharmaceuticals: Approved December 19, Oritavancin The Medicines Company: ApprovedAugust 26, Tedizolid Phosphate Cubist Pharmaceuticals: Approved June 20, Dalbavancin Angelini Approved May 23, Ceftobiprole Basilea Approved October 23, Fidaxomicin Cubist Pharmaceuticals: Approved May 27, Ceftaroline Fosamil Forrest Laboratories: Approved October 29, 2010

29 Clavulanic acid Sulbactam Tazobactam Activity vs: Broad-spectrum b- lactamases and ESBLs of class A (TEM, SHV, CTX-M) No/poor activity vs: Carbapenemases (MBLs, KPC, OXA) AmpC-type b-lactamases OXA-type b-lactamases Inhibitor-R TEM (IRTs)

30 Activity vs: Broad-spectrum b-lactamases and ESBLs of class A (TEM, SHV, CTX-M) AmpC-type b-lactamases Some class D oxacillinases (OXA-1) No/poor activity vs: Carbapenemases (MBLs, KPC, OXA) OXA-type -lactamases

31 Resistance Mechanisms Outer Membrane Porin Loss β-lactamase Enzyme Efflux Pump Efflux Pump OprD AmpC MexXY MexAB Ceftolozane Ceftazidime Cefepime Piperacillin/t azobactam Imipenem Meropenem Not affected Partially affected Affected Castanheira et al AAC 2014

32 Avibactam Relebactam Activity vs: Broad-spectrum β-lactamases and ESBLs of class A AmpC-type -lactamases KPC OXA-48 (avibactam) No/poor activity vs: Some OXA-type -lactamases Metallo- -lactamases (MBLs)

33 % of isolates inhibited 100, CAZ-AVI 75, CAZ 50, 25, 0, MIC (mg/l) N=183 recent clinical isolates (E. coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., C. freundii) from 4 EU countries Testa et al IJAA 2015

34 Ceftazidime Avibactam KPC OXA-48 Imipenem Relebactam KPC Carbavance KPC ATM-AVI KPC OXA-48 VIM NDM Plazomicin KPC OXA-48 VIM Sempre più importante l identificazione del meccanismo di resistenza

35 Vecchi batteri con nuovi meccanismi di resistenza Responsabili di infezioni con alta letalità Importanza delle strategie di contenimento Antimicrobial stewardship Uso giudizioso degli antibiotici compresi i nuovi Opportunità per il paziente Dovere per il clinico

36 Ringraziamenti Dr. Bruno Viaggi Prof. Gian Maria Rossolini Voi per l attenzione

37 E: Enterococcus faecium (VRE) S: Staphylococcus aureus (MRSA) K: ESBL-producing E. coli and Klebsiella spp. K. pneumoniae Carbapenemase-Hydrolyzing BLs A: Acinetobacter baumannii P: Pseudomonas aeruginosa E: Enterobacter Species Boucher HW et al, CID, 2009

38 50 % AOU Careggi Firenze Toscana Italia 20 Media EU ,6 37,8 33,2 18

39 % 2 1,5 1 Toscana Italia 0,5 0 1,7 0,8

40 30 Eritromicina % R Penicillina Cefotaxime Levofloxacina 0 1,8 9,4 26,1