Farmacologia del dolore

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1 XII Congresso Nazionale SIFoP 8 OTTOBRE 2013 Massimo Mammucari, MD Rapp. A.I.S.D. LAZIO Pres. Soc. It. Mesoterapia Farmacologia del dolore Socio Fondatore Soc. Eu. Medicina di Genere Tutor Master in Terapia del dolore e Cure Palliative - Università TorVergata massimo.mammucari@aslrmf.it massimo.mammucari@libero.it

2 LA LEGGE N 38, 2010 DISPOSIZIONI PER GARANTIRE L ACCESSO ALLLE CURE PALLIATIVE E ALLA TERAPIA DEL DOLORE La legge tutela il diritto del cittadino ad accedere alle cure palliative e alla terapia del dolore

3 NEURONE DI PRIMO ORDINE

4 NMDA receptor AMPA receptors Na + STIMOLO ACUTO 1

5 FANS and COXIB safety outcomes N. Luxardo, et al. Drugs 2010; 70 Special Issue 1: 7-187

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7 Azione dei farmaci analgesici

8 NGF trka Attività AAAAA AAAAA TRPV1 effetto rubor calor della flogosi TTXs TTXr-Nav1.9 La soglia al dolore si abbassa 1

9 Razionale all uso precoce dell oppiaceo Stein C, Clang LJ. Curr Opin Pharmacol Feb; 9(1):3-8

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11 150 Paz con dolore cronico Precedente trattamento sospeso (eccetto gabapentina) Dolore Ostearticolare (n78) Dolore Neuropatico (n = 72) Ossicodone/paracetamolo Dose fissa Ossicodone/paracetamolo + Gabapentina 6 settimane Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

12 Appropriatezza Terapeutica iperalgesia / allodinia Gatti A, Sabato AF, Carucci A, Bertini L, Mammucari M, Occhioni R. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 31-40

13 NGF Attività AAAAA AAAAA BDNF trka VR1 TTXr SP Corna Dorsali DH 1

14 NMDA receptor AMPA receptors Ca 2+ Na+ Na + Na + Na + STIMOLO CRONICO 1

15 genetica Attivazione via chemochine

16 Vie nocicettive

17 Paracetamolo news Inibisce una cox centrale (1,2,6) Stimolazione delle vie serotoninergiche inibitorie discendenti (3,6) Stimolazione dei recettori CB1 (4,5,6) 1. Kis B et Al. J pharmacol Exp Ther 2005; 315:1-7 2.Aronoff DM et Al. Clin Pharmacol Ther 2006; 79: Tjolsen A et Al. Eur J Pharmacol 1991; 193: Hogestatt ED et Al. J Biol Chem 2005; 280: Ottani A et Al. Eur J pharmacol 2006; 531: Gatti et Al. clin Drug Inv. 2010

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19 Razionale della combinazione farmacologica Miaskowski C et Al, Pain 1992; 49:

20 Curve tempo-dipendenti relative a placebo, paracetamolo, ossicodone cloridrato, e varie combinazioni di paracetamolo e ossicodone cloridrato somministrati a pazienti con dolore dovuto ad interventi orali. Circa il 40% dei pazienti ha ricevuto ciascun trattamento.

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24 Rappresentazione schematica del Recettore per Oppioidi

25 Down regulation Dopo gli oppioidi Prima degli oppioidi

26 Curva dose-effetto effetto Agonista completo 100 % Effetto Agonista parziale 0 1E-11 1E-10 1E-9 1E-8 1E-7 1E-6 Agonista [Log M]

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28 Gatti A, Reale C, Occhioni R, Luzi M, Canneti A, De Polo C, Guberrnari M, Mammucari M, Sabato AF. Clin Drug Invest 2009; 29 Suppl 1: 17-23

29 Interazioni farmaceutiche Antiacidi ph Riduzione della dissoluzione delle compresse (Ketoconazolo) Antiacidi (Al o Mg Idrossido) Riduzione dell assobimento per chelazione (85% della ciprofloxacina) Latte (o Fe o Ca) Complessi non assorbiti (Tetracicline) Ciclofosfamide Vincristina Procarbazina Riduzione assorbimento di vari farmaci

30 LUME orale ph 7,4

31 LUME orale ph 7,4

32 LUME orale ph 5 ph 7,4

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34 XEROSTOMIA IATROGENA Antacidi Antiansia Anticolinergici Anticonvulsanti Antidepressivi Antiemetici Antiistaminici Antipertensivi Antiparkinson Antipsicotici Broncodilatori Statine Decongestanti Dietetici (antiobesità) Diuretici Estrogeni Miorilassanti Analgesici narcotici Benzodiazepine

35 Fasi della mucosite da raggi Epitelio normale Fase 1 Iniziazione Radioterapia Fasi 2/3 mess.segnali segnali, e amplificazione Fase 4 Ulcerazione (Mucosite) Fase 5 Guarigione Batteri Chemioterapia Sottomucosa Cellule basali Vaso sanguigno Cell infiammatoria Fibroblasto Epitelio Sonis ST J Support Oncol

36 Patients with cancer with oral mucositis without oral mucositis

37 Dale o et Al. Acta Anaest.. Scan Fentanyl ev VS Fentanyl nasale

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41 Compartimento B I E Compartimento A E E I E Circolo plasmatico Lume intestinale

42 Substrati della P-gp Irinotecan, antracicline, taxolo, alcaloidi della vinca, epipodofillotossina Digossina, chinidina, simvastatina, pravastatina Ciclosporina Eritromicina, actinomicina D Cortisolo, aldosterone, desametasone IL-2, IL-4, IFN-γ Fexofenadina, terfenadina Saquinavir, indinavir, ritonavir Lidocaina Zhou et al., Drug Met Rev 2004;36(1):57-104; Morris and Zhang, Life Sci 2006;78: ; Pal and Mitra, Life Sci 2006;78:

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44 Metabolismo epatico Polimorfismi a carico di : CYP 2 C19 CYP 2 C9 CYP 2 D6

45 CYP2D6 CODEINA CYP 2 D6 MORFINA Mod. da: Lötsch J. J Pain Symptom Manage 2005;29:S10-S24.

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48 WHO guidelines on the pharmacological treatment of persisting pain in children with medical illness step STEP 1 Dolore di lieve intensità Paracetamolo e ibuprofene CODEINA e TRAMADOLO STEP 2 Dolore di media/sever a intensità Morfina come prima scelta

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50 Elenco di alcuni tra i farmaci che hanno la stessa via metabolica Carvedilolo Diclofenac Ac. Valproico Zidovudina Codeina Fenofibrato Furosemide Naloxone Gemfibrozil Lamotrigina Levotiroxina Morfina Naproxen Oxazepam Tramadolo Valdecoxib

51 Esempi di variabilità della cinetica in funzione della via di somministrazione

52 Eliminazione Oppioide Metaboliti attivi Eliminazione Morfina M-6-G; M-3-G Renale Codeina Morfina (10%) Renale Tramadolo O-demeti-tramadolo 2-4 volte più potente Renale Fentanil No Bilio fecale Buprenorfina Ossicodone B-3-G Norbuprenorfina Norossicodone Ossimorfone (1%) Bilio fecale 70%) Renale (30%) Prevalentemente renale Metadone No Prev. bilio fecale

53 326 Paz. Non Responder ad Oppiaceo SR Dose rescue: 20% della dose giornaliera Morfina IR per os 5 mg/4h + 10mg 24h Morfina IR per os 10 mg/4h + 20mg 24h Oppiaceo SR diverso da quello assunto al basale + Morfina IR come rescue dose Fino a stabilizzazione del dolore 30 giorni ndpoint primari: Controllo del dolore (VAS) Numero di Episodi di BTP Follow up Follow up Follow up

54 Clin Drug Invest 2010; 30 suppl- 2; 39-47

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56 100% 80% 60% 40% 20% µg/ ora 35,0 23,4 17,5 11,7 0% V0 V1 V2 V3 V4 Clin Drug Invest 2010

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58 Long-term adherence Gatti et Al, Ad Ther 2011;

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60 Ruolo degli eccipienti esempio della Pectina Flacone di pectina Flacone di pectina con ioni calcio

61 Ruolo del device esempio del conta dosi

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63 LA LEGGE N 38, 2010 CARTELLA CLINICA Articolo 7 All'interno della cartella clinica, nelle sezioni medica ed infermieristica, in uso presso tutte le strutture sanitarie, devono essere riportati le caratteristiche del dolore rilevato e della sua evoluzione nel corso del ricovero, nonché la tecnica antalgica e i farmaci utilizzati, i relativi dosaggi e il risultato antalgico conseguito. Obbligo di riportare la rilevazione del dolore in cartella clinica

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65 Grazie