La lenta accettazione dei nuovi anticoagulanti orali in Italia: analisi critica di un problema

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1 rassegna La lenta accettazione dei nuovi anticoagulanti orali in Italia: analisi critica di un problema Giovanni Luca Botto 1, Claudio Cuccia 2, Edoardo Gronda 3, Federico Lombardi 4, Maurizio Lunati 5, Antonio Maggi 4, Ferdinando Maria Massari 4, Giuseppe Musumeci 6, Fabrizio Oliva 5, Luigi Oltrona Visconti 7, Cesare Proto 8, Enrico Pusineri 9, Walter Ageno 10 1 Divisione di Cardiologia, Ospedale Sant Anna, Como 2 U.O. Cardiologia, Fondazione Poliambulanza, Istituto Ospedaliero di Brescia, Brescia 3 Dipartimento Cardiovascolare, IRCSS Multimedica, Sesto San Giovanni (MI) 4 U.O.C. Malattie Cardiovascolari, Fondazione Ospedale Maggiore Policlinico, Mangiagalli e Regina Elena, Università degli Studi, Milano 5 Dipartimento Cardiotoracovascolare A. De Gasperis, ASST Grande Ospedale Metropolitano Niguarda, Milano 6 Dipartimento Cardiovascolare, ASST Papa Giovanni XXIII, Bergamo 7 S.C. Cardiologia, Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo, Pavia 8 Cardiologia, Istituto Clinico S. Anna, Brescia 9 U.O. Cardiologia, Istituto Clinico Sant Ambrogio, Milano 10 Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università dell Insubria, Varese The introduction of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants (NOACs) into clinical practice has revolutionized the prevention and the therapeutic approaches to thromboembolic events in patients with nonvalvular atrial fibrillation and represents with no doubts one of the most remarkable advances in the history of cardiovascular medicine over the last years. NOACs beyond a comparable efficacy with vitamin K antagonists allow to overcome the limitations of this last category of drugs owing to their less drug to drug interactions and a predictable anticoagulant effect that allows a fixed dose administration without the need for continuous monitoring. However, the penetration of NOACs into the Italian market is still lower than predicted with respect to their use in other European countries. The aim of this review is to critically analyze the reasons behind this attitude through the adoption of the nominal group technique, a methodology that permits to reach an official consensus. Key words. Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Stroke. G Ital Cardiol INTRODUZIONE La prevenzione dell ictus rappresenta un obiettivo terapeutico di importanza centrale nei pazienti affetti da fibrillazione atriale (FA) non valvolare (nel prosieguo del testo, con FA si intende sempre FA non valvolare) 1,2. La terapia anticoagulante orale tradizionale con antagonisti della vitamina K (AVK) (warfarin/acenocumarolo) è raccomandata in tutti i pazienti con FA eccetto quelli a basso rischio di eventi tromboembolici (CHA 2 DS 2 -VASc score =0), in quanto si è dimostrata in grado di ridurre il rischio di ictus del 64% rispetto al placebo 3. Tuttavia, questa strategia terapeutica è caratterizzata da importanti limitazioni, tra le quali un effetto anticoagulante dif Il Pensiero Scientifico Editore Ricevuto ; nuova stesura ; accettato Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi. Il Panel di specialisti si è riunito grazie a un contributo incondizionato di Bayer. Il Dr. Danilo Ruggeri ha fornito assistenza editoriale per questo articolo, per conto di Over; tale assistenza è stata supportata da Bayer. Per la corrispondenza: Dr. Giovanni Luca Botto Divisione di Cardiologia, Ospedale Sant Anna, ASST Lariana, Via Ravona 1, San Fermo della Battaglia (CO) gluca.botto@gmail.com ficilmente prevedibile che impone la necessità di un continuo monitoraggio dell effetto della terapia tramite il dosaggio dell international normalized ratio (INR), oltre alla presenza di numerose interazioni farmacologiche e con il cibo 2. Negli ultimi anni sono stati sviluppati anticoagulanti orali di nuova generazione (anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K, NAO) apixaban, dabigatran, edoxaban, rivaroxaban caratterizzati da un meccanismo d azione anticoagulativo diretto. Queste molecole presentano nel complesso un rapporto rischio/beneficio più vantaggioso rispetto a quello della terapia con AVK 4-7 ed inoltre sono in grado di superare parecchie limitazioni a questa associate 1,2,8,9. Nonostante i dimostrati vantaggi dei NAO rispetto agli AVK, la penetrazione nel mercato italiano appare più lenta di quanto sarebbe stato prevedibile sulla base dell analisi dell accaduto in altri paesi europei (IMS, data on file). A marzo 2016, la quota di mercato dei NAO rispetto al totale degli anticoagulanti era del 21.7%; tale dato appare lontano da quello di altri paesi europei, quali ad esempio la Germania, il Belgio o il Portogallo, dove la quota dei NAO si attesta rispettivamente al 42.5%, 39.4%, 42% (IMS, data on file). Con questa rassegna gli autori intendono analizzare criticamente le ragioni di tale andamento ed in particolare: analizzare, attraverso un confronto tra specialisti, gli aspetti G ITAL CARDIOL 1

2 GL Botto et al CHIAVE DI LETTURA Ragionevoli certezze. I nuovi anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NAO) sono farmaci sicuri ed efficaci che hanno rivoluzionato la terapia di prevenzione dell ictus nei pazienti affetti da fibrillazione atriale, rappresentando uno dei più importanti progressi in medicina cardiovascolare negli ultimi decenni. Grazie alla loro maneggevolezza, i NAO permettono di superare le diverse problematiche insite nell uso degli antagonisti della vitamina K, offrendo un beneficio clinico netto superiore alla terapia anticoagulante orale tradizionale. I NAO attualmente disponibili, o a breve in arrivo sul mercato, consentono di selezionare la molecola più adatta e il dosaggio più indicato, in funzione delle caratteristiche del paziente, rendendo possibile una personalizzazione della terapia anticoagulante non realizzabile con gli antagonisti della vitamina K. Aspetti controversi. Nonostante la letteratura internazionale dimostri tanto negli studi registrativi quanto in quelli real world la sicurezza di questa classe di farmaci, permangono ancora pregiudizi nei confronti dei NAO in relazione al potenziale rischio emorragico, alla mancata disponibilità di un antidoto (al momento disponibile solo per una molecola) e alle possibili problematiche di aderenza alla terapia. Prospettive. Il favorevole rapporto rischio/beneficio dei NAO rende probabilmente non più necessaria la presenza di centri dedicati alla sola gestione della terapia anticoagulante, fermo restando la necessità di inserire questa tipologia di paziente in un idoneo percorso di follow-up clinico. Rimangono tuttavia degli aspetti da migliorare per un governo clinico del paziente anticoagulato sempre più efficace ed efficiente che riguardano un adeguata informazione alla classe medica, l ottimizzazione del flusso di gestione del paziente, l adozione di misure educazionali volte ad aumentare la compliance alla terapia e una maggiore aderenza alle linee guida. essere completata e ampliata da informazioni ricavate dalla pratica clinica quotidiana. Diverse sono le metodologie utilizzate per estrarre informazione da scenari real world : una di queste prevede la raccolta dell opinione di specialisti mediante metodologie formali di raggiungimento del consenso. Per perseguire gli obiettivi del Panel, è stato raccolto il consenso mediante la NGT, un metodo particolarmente adatto a gruppi di lavoro medio-piccoli, che richiede la presenza di un Facilitatore 10. Tale tecnica è atta alla gestione di riunioni organizzate per decidere su problemi non sufficientemente noti o, comunque, non controllabili con modelli decisionali rigidi e vede la partecipazione di un panel ristretto (da 7 a 12) di specialisti clinici, chiamati ad interagire fra di loro attraverso un processo diretto e strutturato. La Tabella 1 presentata i diversi passaggi nei quali si articola la NGT 10. Al Panel è stato chiesto di rispondere alla seguente domanda: Quali sono a vostro parere gli aspetti clinici e/o organizzativi inerenti all impiego dei NAO meritevoli di approfondimento?. Gli aspetti identificati I membri del Panel hanno identificato 11 aspetti ritenuti meritevoli di approfondimento (Tabella 2). Ai fini di semplificare la discussione, tali aspetti clinici e/o organizzativi sono stati ulteriormente suddivisi in tre macro-categorie: 1. il valore dei NAO nella prevenzione dell ictus (superamento del pregiudizio nei confronti dei NAO; effetto di classe vs singolo farmaco); 2. l ottimizzazione della selezione dei pazienti (reclutamento dei pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante; esistenza di linee guida differenti); 3. la gestione del paziente in terapia (gestione clinica e follow-up; misure per garantire l aderenza alla terapia; informazione sulla gestione delle emorragie in pazienti in terapia anticoagulante orale; gestione delle complicanze emorragiche; sicurezza nella pratica clinica; difficoltà prescrittive). Nei paragrafi seguenti, saranno discussi nel dettaglio le singole criticità identificate dal Panel. Tabella 1. I quattro step della nominal group technique. organizzativi del flusso del paziente tra ospedale e territorio per migliorare il percorso diagnostico e terapeutico; analizzare come l utilizzo dei NAO abbia portato ad una rivalutazione del concetto di monitoraggio del paziente imponendo la necessità di definire nuove modalità strategiche per controllare l aderenza terapeutica; analizzare la gestione del follow-up della terapia con NAO. A tal fine, è stata utilizzata la nominal group technique (NGT), una metodologia per il raggiungimento formale del consenso. LA NOMINAL GROUP TECHNIQUE L evidenza derivante dagli studi clinici randomizzati, pur basati sull analisi di ampie popolazioni di pazienti, necessita di 1. Generazione delle idee Il facilitatore sottopone un quesito generale ai membri del Panel, ciascuno dei quali procede indipendentemente a stilare una serie di idee (punti meritevoli di approfondimento). 2. Raccolta delle idee Ciascuno dei membri del Panel espone in ordine sequenziale ( giro di tavolo round table fashion) le idee precedentemente generate. Non è prevista alcuna discussione o contraddittorio in questa fase specifica. 3. Discussione delle idee Ciascuna delle idee presentate nella fase precedente è oggetto di discussione/approfondimento. In questa fase le idee possono essere accorpate o viceversa esplose a generare ulteriori item. 4. Votazione delle idee Ciascun membro del Panel opera una scelta fra le idee presentate (in numero di metà del totale), ordinandole in base alla rilevanza che si intende dare a ciascuna di esse. 2

3 I NAO nella pratica clinica in Italia Tabella 2. Aspetti clinici e/o organizzativi inerenti all impiego dei nuovi anticoagulanti orali identificati meritevoli di approfondimento e consenso tra i membri del Panel. Descrizione Consenso tra i membri del Panel (item scelto fra i primi 11) Ranking globale Superamento del pregiudizio nei confronti dei NAO 11/13 85% 1 Gestione clinica e follow-up 10/13 77% 2 Comunicazione: effetto di classe vs singolo farmaco 9/13 69% 3 Organizzazione: MMG vs specialista ospedaliero 9/13 69% 4 Sicurezza nel real world 9/13 69% 5 Difficoltà prescrittive, estensione prescrittibilità al MMG 7/13 54% 6 Misure per garantire l aderenza alla terapia 10/13 77% 7 Informazione sulla gestione delle emorragie 9/13 69% 8 Reclutamento dei pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante orale 6/13 46% 9 Comunicazione: aderenza del malato al trattamento 7/13 54% 10 Esistenza di più linee guida e impatto sulla pratica clinica 7/13 54% 11 Gestione delle complicanze 6/13 46% 12 MMG, medico di medicina generale; NAO, nuovi anticoagulanti orali. IL VALORE DEI NUOVI ANTICOAGULANTI ORALI NELLA PREVENZIONE DELL ICTUS Superamento del pregiudizio nei confronti dei nuovi anticoagulanti orali I pregiudizi nei confronti dei NAO, possibile ragione della loro lenta accettazione, sono stati identificati nei seguenti aspetti: la sicurezza di questa classe di molecole in relazione al potenziale rischio emorragico indotto, la mancata disponibilità di un antidoto (al momento della loro immissione sul mercato) e le possibili problematiche di aderenza alla terapia 11. Le metanalisi a oggi disponibili dimostrano l efficacia e la sicurezza dei NAO in confronto alle terapie con AVK 4-7. Il vantaggio più evidente è stato la riduzione dell incidenza di emorragie intracraniche 12-15, dato successivamente confermato anche in studi post-marketing La metanalisi di Dentali et al. 6 ha preso in esame 12 studi randomizzati e controllati di fase II e III (3 su dabigatran, 4 su rivaroxaban, 2 su apixaban e 3 su edoxaban) che hanno paragonato i NAO agli AVK in un totale di pazienti con FA 6. I NAO hanno ridotto significativamente la mortalità totale (rischio relativo [RR] 0.89; intervallo di confidenza [IC] 95% ; p=0.001), la mortalità cardiovascolare (RR 0.89; IC 95% ; p=0.01) e l incidenza di ictus (ischemico ed emorragico) ed embolia sistemica (RR 0.77; IC 95% ; p< ), ma non l incidenza di ictus ischemico (RR 0.92; IC 95% ; p=0.27). È stato inoltre osservato un trend di riduzione dei sanguinamenti maggiori (RR 0.86; IC 95% ; p>0.005), con una riduzione significativa delle emorragie intracraniche (RR 0.46; IC 95% ; p< ). Un altra metanalisi di Ruff et al. 7 ha incluso pazienti con FA, complessivamente arruolati negli studi RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE ed ENGAGE AF-TIMI 48 e trattati con NAO o warfarin. Il trattamento con NAO ha significativamente ridotto l incidenza di ictus ed embolia sistemica del 19% (RR 0.81, IC 95% ; p<0.0001), principalmente per una riduzione dell ictus emorragico (RR 0.49, IC 95% ; p<0.0001). È stata riscontrata anche una riduzione significativa della mortalità da ogni causa (RR 0.90, IC 95% ; p=0.0003) e delle emorragie intracraniche (RR 0.48, IC 95% ; p<0.0001), ma un aumento dei sanguinamenti gastrointestinali (RR 1.25, IC 95% ; p=0.04). Va tuttavia precisato che, nei sottogruppi di trattamento prespecificato a minor dosaggio farmacologico (dabigatran 110 mg bid in RE-LY o edoxaban 30/15 mg/die in ENGAGE AF), è stato osservato un migliore profilo emorragico rispetto a warfarin (RR 0.65, IC 95% ; p=0.05), in particolare riguardo ai sanguinamenti gastrointestinali, in assenza di una significativa inferiorità per ictus ed embolia sistemica (RR 1.03, IC 95% ; p=0.74) ma con un aumento significativo di ictus ischemico (RR 1.28, IC 95% ; p=0.045). È interessante sottolineare le differenze nei criteri di arruolamento dei diversi studi e conseguentemente nelle caratteristiche dei pazienti inclusi. Gli studi RE-LY ed ARISTOTLE hanno arruolato pazienti con almeno un fattore di rischio CHADS 2 ; nello studio ROCKET AF invece era necessaria un anamnesi positiva per ictus, attacco ischemico transitorio (TIA) o embolia sistemica (55% della popolazione in studio) oppure almeno due fattori di rischio tromboembolico; nello studio ENGA- GE AF i pazienti dovevano avere un punteggio CHADS 2 2, un anamnesi positiva per pregresso ictus/tia, scompenso cardiaco, diabete, ipertensione arteriosa necessitante terapia. Lo studio ROCKET AF ha arruolato pazienti a rischio più elevato, con punteggio CHADS 2 medio pari a 3.5 vs valori di CHADS 2 medio negli altri studi compresi tra 2.1 e 2.8. Risulta evidente dagli studi che, laddove il profilo di rischio trombotico sia intrinsecamente superiore (punteggio CHADS 2 più elevato come nello studio ROCKET AF), si paga un prezzo maggiore in rischio di sanguinamenti. Questo riscontro emerge chiaramente dall analisi dello studio XANTUS che mostra come i sanguinamenti diminuiscano al calare del profilo di rischio trombotico correlato alle comorbilità del paziente 18. In tutti i principali trial la terapia con NAO si è dimostrata una valida alternativa agli AVK, con un buon profilo di sicurezza. Nel RE-LY, il dosaggio di 150 mg ha deter- 3

4 GL Botto et al minato una riduzione significativa del rischio di emorragie intracraniche (hazard ratio [HR] 0.41, IC 95% ), a discapito tuttavia di una maggior incidenza di emorragie gastrointestinali (HR 1.50, IC 95% ; p<0.001). Questa evenienza non sembra comunque confermata nella pratica clinica 19. Nello studio ROCKET AF si è osservata una riduzione significativa delle emorragie intracraniche (HR 0.67, IC 95% ; p=0.02), senza una differenza per quanto riguarda l incidenza di sanguinamenti maggiori e di quelli non maggiori clinicamente rilevanti (rispettivamente, 14.9% e 14.5%/ anno; HR 1.03, IC 95% ; p=0.44), anche se con una maggiore frequenza di eventi emorragici gastrointestinali (3.6 vs 2.6%; HR 1.42; p<0.001) 20. Nello studio ARISTOTLE, apixaban si associava ad una riduzione del 31% del rischio di sanguinamenti maggiori, con un rischio di emorragie intracraniche dello 0.24%/anno contro lo 0.47% nei soggetti trattati con warfarin (p<0.001) 14. Infine, nel trial ENGAGE AF il trattamento con edoxaban si è associato a una riduzione significativa degli ictus emorragici, a una minore incidenza di sanguinamenti maggiori (-20% con 60 mg, -53% con 30 mg), anche in questo caso a discapito di una maggior incidenza di sanguinamenti gastrointestinali rispetto a warfarin 15. Secondo l opinione del Panel, uno dei motivi che potrebbe aver rallentato la diffusione dei NAO è stata la mancanza di un antidoto specifico. Tuttavia, la breve emivita di queste molecole permette, soprattutto in caso di emorragie non maggiori, di poter gestire il sanguinamento sospendendo il trattamento senza necessità di altri interventi pro-emostatici 21. Questo tipo di strategia è spesso adottata nella pratica clinica anche per la gestione di sanguinamenti in corso di trattamento con eparine a basso peso molecolare o fondaparinux, per le quali non esiste un antidoto specifico. Il warfarin, caratterizzato da un effetto anticoagulante che si protrae per diversi giorni dopo la sospensione, è antagonizzato dalla vitamina K il cui effetto si manifesta dopo circa 12-24h (in base al dosaggio e alla via di somministrazione scelta). In caso di emorragie maggiori con possibile rischio di vita, sono impiegati concentrati di protrombina a 3 o 4 fattori al fine di ottenere un effetto pro-emostatico in breve tempo 21. I risultati di uno studio condotto analizzando il database del Dipartimento della Difesa americana, relativo a pazienti esposti a terapia con rivaroxaban confermano che la maggior parte dei sanguinamenti può essere gestita senza la necessità di un antidoto specifico 22. Nel corso di un trattamento medio di 15 mesi si sono verificati 496 sanguinamenti maggiori in 478 pazienti, con un incidenza di 2.86 per 100 anni-persona. Il 46.7% dei pazienti con evento emorragico maggiore ha necessitato di una trasfusione, ma non è stato necessario ricorrere a fattori pro-coagulanti. La frequenza di morte per sanguinamento è stata estremamente bassa, pari a 0.08 per 100 anni-persona. La medesima bassa incidenza di emorragie e la sicurezza di gestione delle stesse è stata anche osservata in altri registri osservazionali di post-marketing 16,23 con una particolare riduzione, rispetto a warfarin, delle emorragie fatali 24. Oggi, tuttavia, è stato approvato sia negli Stati Uniti che in Europa il primo antidoto, idarucizumab, un frammento di anticorpo monoclonale capace di legarsi a dabigatran neutralizzandone l attività anticoagulante in pochi minuti. Il farmaco ha ricevuto l autorizzazione all immissione in commercio in Italia. È stata richiesta anche l approvazione sia della Food and Drug Administration (FDA) che della European Medicines Agency (EMA) per andexanet alfa, una variante ricombinante del fattore X attivato capace di legarsi a tutti gli inibitori orali di questo tipo (apixaban, edoxaban, rivaroxaban) e di inibirne l attività. Entrambe le molecole sono state testate in studi multicentrici di fase III, tuttora in corso, di cui parte dei risultati è già stata pubblicata Un terzo antidoto, l aripazina 28, considerata antidoto universale in quanto sarebbe in grado di antagonizzare l effetto degli inibitori diretti della trombina, degli inibitori del fattore X attivato, delle eparine a basso peso molecolare, del fondaparinux e anche dell eparina non frazionata, è in fase di studio, ma non sono ancora disponibili dati clinici. Effetto di classe vs singolo farmaco In base ai risultati dei trial registrativi, condotti in popolazioni a differente rischio e come tali non confrontabili, le società scientifiche europee (Società Europea di Cardiologia e European Heart Rhythm Association [EHRA]) e italiane (Associazione Italiana di Aritmologia e Cardiostimolazione e Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) 1,3,9,21, in assenza di studi di confronto diretto, ritengono opportuno parlare di effetto di classe dei NAO 6,7. Considerazioni del Panel Il Panel ritiene che l attuale sviluppo e la prossima disponibilità di antidoti specifici per i NAO sia, quindi, da considerarsi un ulteriore significativo progresso, volto a coniugare alla identica efficacia una superiore sicurezza per la gestione del paziente, anche se di probabile limitato utilizzo clinico, considerata la farmacocinetica di questi preparati. Il Panel sottolinea il fatto che la disponibilità di più farmaci, caratterizzati da diversi profili farmacocinetici e farmacodinamici (Tabella 3), sia un valore aggiunto, dal momento che i trial hanno evidenziato un differente profilo di sicurezza in diversi contesti clinici tali da consentire una personalizzazione della terapia antitrombotica in base alle caratteristiche di ogni singolo paziente OTTIMIZZARE LA SELEZIONE DEI PAZIENTI Reclutamento dei pazienti con indicazione alla terapia anticoagulante Le linee guida italiane ed europee raccomandano la prescrizione di una terapia anticoagulante orale in tutti i pazienti affetti da FA, con l eccezione di quelli a basso rischio di ictus (CHA 2 DS 2 -VASc =0), che sono tuttavia una minoranza (9-12%) del totale 1,2. Va comunque osservato che l evidenza a sostegno di una terapia anticoagulante con AVK o di un trattamento con NAO nei pazienti con CHA 2 DS 2 -VASc =1 è ancora oggetto di discussione, con differenti raccomandazioni nelle diverse linee guida disponibili. In questa categoria di pazienti, le linee guida statunitensi suggeriscono di valutare la possibilità di somministrazione di acido acetilsalicilico 30, mentre quelle europee riservano l utilizzo della terapia antiaggregante piastrinica solo ai pazienti che non possono essere candidabili alla terapia anticoagulante 1. 4

5 I NAO nella pratica clinica in Italia Tabella 3. Nuovi anticoagulanti orali: proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche. Dabigatran Apixaban Rivaroxaban Edoxaban Biodisponibilità 3-7% 50% 66% a digiuno 62% 100% con il cibo Profarmaco Sì No No No Clearance non renale/renale 20%/80% 73%/27% 65%/35% 50%/50% Coinvolgimento CYP3A4 No Sì (eliminazione) Sì (eliminazione) Minimo (<4% dell eliminazione) Assorbimento con il cibo Nessun effetto Nessun effetto +39% 6-22% Assorbimento con H2B/PPI % Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto Etnia asiatica +25% Nessun effetto Nessun effetto Nessun effetto Tollerabilità gastrointestinale 5-10% dispepsia Nessun problema Nessun problema Nessun problema Emivita di eliminazione ore 12 ore 5-9 ore (pazienti giovani) ore (anziani) 9-11 ore CYP, citocromo P450; H2B, H2-bloccanti; PPI, inibitori di pompa protonica. Esistenza di più linee guida e impatto sulla pratica clinica Nella pratica clinica, l esistenza di differenze tra le varie linee guida, spesso pubblicate in tempi diversi, può potenzialmente essere elemento di confusione per il clinico non particolarmente esperto e complicare le scelte terapeutiche. In realtà, ad una analisi approfondita in merito ai contenuti delle diverse linee guida, prevalgono nettamente gli aspetti concordanti (Tabella 4), mentre le discordanze coinvolgono solo aspetti marginali o casi particolari 1,2,30. Considerazioni del Panel Il Panel ritiene che, nella pratica clinica, l ampia maggioranza (>70%) dei pazienti presenta CHA 2 DS 2 -VASc 2 e pertanto necessita della somministrazione di anticoagulanti orali 31. Quest ultimo aspetto dovrebbe fugare, nella maggioranza dei soggetti con FA, ogni perplessità circa la corretta indicazione a ricevere una terapia anticoagulante orale. Nella Tabella 5 sono riportate le indicazioni alla prescrizione di NAO secondo il parere degli autori, basate sull analisi delle principali pubblicazioni a riguardo. GESTIONE DEL PAZIENTE IN TERAPIA Gestione clinica e follow-up La maggiore stabilità dei livelli di anticoagulazione che permette l utilizzo di uno schema terapeutico a dosaggio fisso e di conseguenze elimina la necessità di monitoraggio laboratoristico, dovrebbe rendere la gestione clinica di un paziente in trattamento con NAO più semplice di quella dei soggetti trattati con AVK. Le linee guida pratiche dell EHRA riportano quanto dovrebbe essere implementato in merito alle modalità di presa in carico e gestione del paziente 21. La Figura 1 mostra la flow-chart per ottimizzare tale processo, chiarendo che sarebbe necessaria almeno una visita specialistica 1 mese dopo l inizio della terapia e quindi a intervalli di 3-6 mesi da parte del cardiologo o del medico internista o del referente del centro. A ogni visita devono essere valutate l aderenza alla terapia da parte del paziente, la presenza di eventi tromboembolici, di fenomeni emorragici, di altri effetti indesiderati, nonché le terapie concomitanti. È suggerita una valutazione almeno annuale dei valori ematici per verificare i livelli di Tabella 4. Principali raccomandazioni comuni alle linee guida 2012 della Società Europea di Cardiologia (ESC) sulla gestione della fibrillazione atriale e alle linee guida 2014 dell American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC) 30. Raccomandazioni per la prevenzione del tromboembolismo ESC AHA/ACC Classe a Livello b Classe a Livello b La scelta della terapia antitrombotica va fatta sulla base del profilo di rischio tromboembolico del paziente. I A I B Lo score CHA 2 DS 2 -VASc è raccomandato come strumento per la valutazione del rischio di ictus nella FANV. I A I B In caso di CHA 2 DS 2 -VASc score =0 non è indicato alcun trattamento antitrombotico. I B IIa B In pazienti con un CHA 2 DS 2 -VASc score 2 è raccomandata la TAO con: AVK Dabigatran, rivaroxaban o apixaban I A I I Nei pazienti in terapia con AVK se l INR non si mantiene in range terapeutico o non è possibile attuare un monitoraggio si raccomanda l uso dei NAO (dabigatran, rivaroxaban o apixaban). I B I C Valutare la funzionalità renale prima di avviare una terapia con NAO e rivalutarla annualmente. IIa B I B I NAO non sono indicati nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale. III A III C AVK, antagonisti della vitamina K; FANV, fibrillazione atriale non valvolare; INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale. a classe della raccomandazione; b livello di evidenza. A B 5

6 GL Botto et al Tabella 5. Indicazioni alla prescrizione dei nuovi anticoagulanti orali secondo il parere del Panel. Nei pazienti warfarin-naïve, i nuovi anticoagulanti orali sono da preferire al warfarin in presenza di: difficoltà logistiche nell effettuare il monitoraggio della TAO tradizionale; pregresso ictus ischemico; pregressa emorragia intracranica; preferenza del paziente; paziente candidato a cardioversione elettrica. Nei pazienti warfarin-experienced è proponibile lo switch ai nuovi anticoagulanti orali in caso di: impiego giornaliero di basse dosi di warfarin (8-10 mg/settimana); pregressa emorragia maggiore (escluse le emorragie gastrointestinali); qualità subottimale della TAO tradizionale; impiego a lungo termine di farmaci interferenti con il warfarin e non interferenti con i nuovi anticoagulanti orali; pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico; pregresso ictus/tia in corso di terapia con warfarin con INR in range terapeutico. INR, international normalized ratio; TAO, terapia anticoagulante orale; TIA, attacco ischemico transitorio. emoglobina e la funzionalità renale ed epatica. Il controllo della funzionalità renale è l aspetto più importante e andrebbe eseguito almeno ogni 6 mesi nel paziente di età >75 anni o più frequentemente in condizioni di fragilità. In particolare, gli intervalli tra i controlli vanno ridotti quando la clearance della creatinina è <60 ml/min, oppure nel paziente ad elevato rischio emorragico. Il controllo degli esami ematici va eseguito tutte le volte che interviene una condizione clinica (infezione, disidratazione, ipovolemia) che possa influire sulla funzionalità renale o epatica. Misure per garantire l aderenza alla terapia Le linee guida e i documenti di consenso italiani e internazionali sono concordi nell affermare come l aderenza alla terapia sia fondamentale per ottimizzare gli obiettivi terapeutici 1,2,9,21. Analogamente a tutte le altre terapie orali, ma in particolare per i NAO, diventa indispensabile un adeguata educazione del paziente, utilizzando messaggi semplici e chiari, focalizzati sull importanza dell aderenza al trattamento. Al tempo stesso, può essere ipotizzabile predisporre nuovi strumenti per il monitoraggio dell aderenza, come il conta-pillole, programmi per PC o app per smartphone o messaggi di re- Chi comincia il trattamento anticoagulante Stabilisce le indicazioni per l anticoagulazione Fa la scelta dell anticoagulante Decide la necessità di inibitore di pompa protonica Valuta al basale emoglobina, funzione renale ed epatica Fornisce istruzioni Opuscolo Anticoagulation Card Organizza il follow up (quando, da chi, cosa?) Rimane il coordinatore responsabile per il follow up 1 Follow up: 1 mese Follow up: MMG, clinico anticoagulazione, prescrittore iniziale della terapia 1 mese? 3 mesi 6 mesi Controlli 1. Compliance (il paziente deve portare le pillole rimanenti) 2. Eventi tromboembolici 3. Episodi di sanguinamento 4. Altri effetti indesiderati 5. Assunzione di altri medicinali e prodotti da banco 6. Necessità di esami ematici? In caso di problemi: contattare chi ha iniziato il trattamento Altro: Compila la Anticoagulation Card e stabilisce data/luogo del prossimo follow up Figura 1. Flow-chart proposta dalla European Heart Rhythm Association 21 per la presa in carico e la gestione del paziente affetto da fibrillazione atriale in terapia con nuovi anticoagulanti orali. MMG, medico di medicina generale. 6

7 I NAO nella pratica clinica in Italia mind via sms 32. L aderenza alla terapia con dabigatran migliora dopo l adozione di qualsiasi iniziativa atta allo scopo e il contatto visivo con il paziente sembra essere la strategia che raggiunge il miglior risultato 33. La singola somministrazione giornaliera è associata a una migliore aderenza e persistenza del trattamento rispetto alla doppia somministrazione 34. La validità della monosomministrazione come strumento per migliorare la persistenza nel trattamento è documentata dai riscontri nella pratica clinica. In 1204 pazienti con FA inclusi nel registro di Dresda, trattati somministrazione giornaliera di rivaroxaban, la persistenza al trattamento era dell 81.5% a 544 giorni, con solo il 13.6%/anno dei soggetti che aveva sospeso la terapia 35. Gli stessi autori hanno osservato che il tasso di interruzione della terapia con un NAO in doppia somministrazione era del 25.8%/anno 36. In un altro studio la persistenza al trattamento è stata valutata in 7259 pazienti con FA trattati con rivaroxaban, confrontati con warfarin in un periodo di 32 mesi 37. Gli autori hanno rilevato un tasso di persistenza al trattamento significativamente superiore per rivaroxaban (HR 0.63, IC 95% ) e una percentuale inferiore di interruzione (HR 0.54, IC 95% ) rispetto a warfarin (p<0.001). Informazione sulla gestione delle emorragie in pazienti in terapia anticoagulante orale L attenzione clinica verso l occorrenza di emorragie in pazienti in terapia con AVK e le misure generali da adottare per la gestione di tali eventi sono da estendersi anche al trattamento con NAO. Va comunque considerato che, oltre ai trattamenti standard necessariamente da adottare in queste situazioni (identificazione e trattamento della fonte di sanguinamento, supporto emodinamico, fattori della coagulazione quando necessario), il breve tempo di emivita è sicuramente il più importante antidoto per queste nuove molecole. Gestione dei pazienti che devono essere sottoposti a procedure invasive Per quanto riguarda la gestione di eventuali interruzioni del trattamento per sottoporre il paziente a manovre invasive, con particolare riferimento a quelle generate da un eventuale indicazione chirurgica in pazienti in terapia con NAO, le modalità non dovrebbero essere dissimili da quelle seguite finora nella pratica clinica, che si basano su due aspetti: l indifferibilità dell atto chirurgico e il rischio emorragico legato all atto chirurgico stesso. Gli autori ritengono indispensabile che i protocolli attualmente in uso nelle varie strutture ospedaliere siano riaggiornati tenendo conto delle caratteristiche farmacologiche di questa nuova classe terapeutica, nonché la propria realtà locale e le possibilità operative ad essa correlate. Al momento non è stato possibile definire se il rischio emorragico dei pazienti in terapia con NAO sottoposti a procedure invasive elettive sia paragonabile a quello di pazienti in terapia con warfarin 38, ma studi di management in corso dovrebbero presto fornire delle risposte importanti. I dati disponibili testimoniano la sicurezza dei NAO anche in questo ambito. Un analisi post-hoc dello studio RE-LY, in cui sono stati inclusi 4591 pazienti sottoposti a 7637 procedure chirurgiche, ha confrontato il rischio emorragico perioperatorio nei soggetti trattati con warfarin rispetto a quelli ai trattati con dabigatran 39. Il rischio di sanguinamenti maggiori perioperatori si è rivelato simile tra pazienti in warfarin (4.6%), dabigatran 110 mg bid (3.8%) e dabigatran 150 mg bid (5.1%) (p=0.28). L incidenza di ictus e tromboembolia sistemica periprocedurale è stata estremamente contenuta, pari allo 0.5% a 30 giorni. Inoltre, nei pazienti in terapia con dabigatran, grazie alla breve emivita, l interruzione preoperatoria del trattamento era significativamente più breve (49 vs 114h; p<0.001) e il ricorso alla terapia ponte con eparina era meno frequente (~16 vs 28%). Dati di simile significato emergono dall analisi del mondo reale. Il registro di Dresda 40 ha valutato la gestione e la sicurezza dei NAO in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici o procedure invasive. Dei 2179 pazienti inclusi 595 (27.3%) sono stati sottoposti a 863 interventi chirurgici (656 in corso di rivaroxaban, 203 in corso di dabigatran e 4 in corso di apixaban) o procedure invasive (15.6% minimali, 74.3% minori e 10.1% maggiori). Il trattamento con NAO è stato mantenuto in 187 pazienti (21.7% delle procedure), temporaneamente sospeso senza bridging eparinico in 419 (48.6%) o interrotto con somministrazione di eparina a dosi profilattiche o terapeutiche rispettivamente in 63 (7.3%) e 195 pazienti (225%). La mediana di sospensione è stata di 2 giorni prima della procedura fino al giorno successivo dell intervento. A 30 giorni dalle procedure si sono verificati 9 eventi cardiovascolari maggiori (1%; IC 95% ), di cui 5 in pazienti sottoposti a procedure minori e 4 in pazienti sottoposti a procedure maggiori. Complicanze emorragiche maggiori si sono verificate in 10 casi (1.2%; IC 95% ) e sono insorte prevalentemente in pazienti sottoposti a procedure maggiori. Il tasso di eventi cardiovascolari maggiori si è dimostrato simile a quello dei pazienti sottoposti a bridging eparinico (0.8%; IC 95% vs 1.6%; IC 95% ; p=0.265). Le complicanze emorragiche maggiori sono state più frequenti nei pazienti che hanno ricevuto la terapia ponte (2.7%; IC 95% vs 0.5%; IC 95% ; p=0.010). La maggior parte dei pazienti può, pertanto, interrompere l anticoagulazione con NAO per un breve periodo senza necessità di bridging therapy con eparina. Sicurezza nella pratica clinica I dati provenienti da registri o studi osservazionali stanno assumendo un importanza sempre maggiore nella valutazione delle evidenze a sostegno delle nuove terapie e sono sempre più frequentemente richiesti dalle stesse autorità regolatorie 41. A oggi, sono disponibili numerosi studi di registro sui NAO 17,18,22,31,35,42-50, che documentano le modalità di utilizzo di queste molecole nella pratica clinica e ne confermano l efficacia e la sicurezza in rapporto ai trial registrativi. Lo studio XANTUS è il primo trial prospettico, osservazionale, multicentrico che ha arruolato 6874 pazienti con punteggio medio CHADS 2 =2 e CHA 2 DS 2 -VASc =3.4, in terapia con rivaroxaban 20 mg (n=5336, 78.7%), 15 mg (n=1410, 20.8%) o altri dosaggi (n=35, 0.5%), per verificare l incidenza di emorragie maggiori, eventi tromboembolici e mortalità per tutte le cause (endpoint primario). Dopo un periodo di osservazione medio di 329 giorni il 96.1% dei pazienti non è incorso in alcuno degli eventi presi in esame. Eventi emorragici maggiori si sono verificati in 128 pazienti (2.1 eventi per 100 anni-paziente). L incidenza di sanguinamenti fatali è stata di 0.2 eventi per 100 anni-paziente. L ictus si è verificato in 43 pazienti (0.7 eventi per 100 anni-paziente) 18. In un altro studio su quasi pazienti, il dabigatran è stato associato, rispetto al warfarin, a un rischio inferiore di ictus ischemico o embolia sistemica (HR 0.86, IC 95% 7

8 GL Botto et al ), ictus emorragico (HR 0.51; IC 95% ) e infarto miocardico acuto (HR 0.88, IC 95% ) 44. I pazienti trattati con dabigatran hanno riportato una maggiore incidenza di emorragia gastrointestinale (HR 1.11; IC 95% ). Sono disponibili anche risultati derivanti da uno studio di registro americano 45. I pazienti in terapia con dabigatran avevano rispetto a warfarin una maggiore incidenza di emorragie complessive (HR 1.30; IC 95% ), un più elevato rischio di sanguinamenti maggiori (HR 1.58; IC 95% ) e di emorragie gastrointestinali (HR 1.85; IC 95% ). Il rischio di emorragia intracranica si è tuttavia dimostrato inferiore per dabigatran (HR 0.32; IC 95% ). Va specificato che negli Stati Uniti la dose standard approvata dalla FDA è 150 mg bid, mentre nei pazienti fragili, non essendo stato approvato il dosaggio di 110 mg bid, la dose impiegata è di 75 mg bid (pur in assenza di uno studio randomizzato). L analisi condotta su oltre pazienti con FA afferenti al Medicare nel biennio , trattati con dabigatran o warfarin, mostra un profilo di rischio emorragico gastrointestinale aumentato per la dose di dabigatran di 150 mg bid, per le donne di età >75 anni e per gli uomini di età >85 anni, mentre per i pazienti con dosaggio 75 mg bid (oltre ), tale dato non risulta significativo, peraltro senza un incremento significativo del rischio ischemico cerebrale 17. Un altra analisi svedese ha preso in considerazione i pazienti dello Swedish National Quality Registry for Atrial Fibrillation and Anticoagulation (AuricolA) che ha un database di oltre pazienti in terapia anticoagulante in 200 centri nazionali 46. Gli autori hanno esaminato 826 pazienti con FA di età media 70.6 anni, con un follow-up globale di 591 anni trattati con NAO, prevalentemente dabigatran (79%) rivaroxaban e apixaban e confrontati con una coorte di pazienti in terapia con warfarin ben controllata (tempo in range terapeutico del 76%). Nel gruppo NAO l incidenza di ictus/tia e sanguinamenti maggiori è stata pari a 1.9 (IC 95% ) e 2.0 (IC 95% ) per 100 anni-paziente rispettivamente, mentre nel gruppo di controllo era rispettivamente di 1.5 (IC 95% ) e 2.5 (IC 95% ) per 100 anni-paziente, senza una differenza significativa tra i due gruppi. Il tasso di interruzione del trattamento con NAO è stato del 6.5%, di cui l 1.7% dovuto a dispepsia per dabigatran, un tasso comunque inferiore rispetto allo studio registrativo RE-LY. Difficoltà prescrittive Nella pratica clinica quotidiana nel nostro Paese, l utilizzo appropriato dei NAO viene limitato senza evidenti ragioni scientifiche dalle necessità di compilazione del piano terapeutico. Dati di registro raccolti in Danimarca hanno mostrato come il beneficio clinico netto dei NAO sia superiore rispetto a quello del warfarin, indipendentemente dal rischio emorragico 51. Pertanto, è auspicabile una semplificazione del piano terapeutico sia per la prima prescrizione che per il rinnovo, aspetto quest ultimo fondamentale per una terapia cronica. La titolarità della prescrizione di un NAO costituisce un aspetto di ulteriore controversia: attualmente, nella maggior parte dei casi, la prescrizione è appannaggio di cardiologi, internisti, neurologi, geriatri, ematologi e specialisti di medicina di urgenza. È evidente che la numerosità dei pazienti eleggibili per la terapia imponga un estensione delle figure abilitate alla prescrizione. Considerazioni del Panel Il contatto con il paziente e la scelta di terapie in monosomministrazione giornaliera migliorano l aderenza alla terapia con i NAO. La gestione delle emorragie in corso di terapia con NAO richiede l adozione di approcci terapeutici definiti, in linea con le raccomandazioni proposte dall EHRA (Figura 2) 21, in particolare, nonostante il buon profilo di sicurezza dei NAO, è fondamentale predisporre un adeguato percorso intraospedaliero per la gestione di eventuali complicanze conseguenti a procedure invasive, coinvolgendo i centri per la sorveglianza della terapia anticoagulante o i servizi di ematologia, quando presenti. In ogni caso, dati ottenuti in un contesto di pratica clinica hanno mostrato come l incidenza di emorragie maggiori sia confrontabile a quanto osservato negli studi registrativi. Emorragia durante terapia anticoagulante orale Lieve Moderata Potenzialmente fatale + + Ritardare o saltare la prossima dose Valutare trattamenti concomitanti Misure di supporto (compressione, emostasi chirurgica, idratazione, trasfusione) Con dabigatran, mantenere diuresi e valutare la possibilità di emodialisi Valutare PCC, apcc o rfviia Figura 2. Raccomandazioni per la gestione delle emorragie proposte dalla European Heart Rhythm Association 21. apcc, concentrato di complesso protrombinico attivato; PCC, concentrato di complesso protrombinico; rfviia, fattore VII attivato ricombinante. 8

9 I NAO nella pratica clinica in Italia I NAO attualmente disponibili, o a breve in arrivo sul mercato consentono di selezionare la molecola più adatta, ed il miglior dosaggio della stessa, in funzione della necessità di ottenere nel singolo paziente una maggiore protezione antitrombotica (rispetto a warfarin) oppure fornire una comparabile efficacia, ma con un migliore profilo di rischio emorragico nei pazienti più fragili. Questa caratteristica non è attuabile se non in maniera empirica e grossolana con warfarin. Infine, la creazione di una banca dati accessibile a tutti gli operatori abilitati alla prescrizione permetterebbe di realizzare un adeguato controllo sull appropriato utilizzo di questa classe di farmaci, oltre che di avere rilevanti dati di farmacovigilanza e di predisporre percorsi formativi per il clinico. CONCLUSIONI L introduzione dei NAO nella pratica clinica ha rivoluzionato la terapia di prevenzione dell ictus nei pazienti affetti da FA e ha rappresentato indubbiamente uno dei più importanti progressi in medicina cardiovascolare negli ultimi decenni. In particolare, queste molecole posseggono un ottimo rapporto rischio/beneficio, rendendo probabilmente non più necessaria la presenza di centri dedicati alla sola gestione della terapia anticoagulante, fermo restando la necessità di inserire questa tipologia di paziente in un idoneo percorso di follow-up clinico. Questo nuovo scenario obbliga ad una revisione dell approccio alla patologia che deve certamente coinvolgere gli aspetti scientifici ed organizzativi garantendo l integrazione degli aspetti comunicazionali nei processi di gestione. Utilizzando una metodologia formale di raccolta del consenso, gli autori hanno identificato i principali aspetti meritevoli di discussione e di valutazione da parte delle società scientifiche e dei decisori. Tra questi, la necessità di un adeguata informazione alla classe medica, l ottimizzazione del flusso di gestione del paziente e l importanza di implementare misure educazionali volte a migliorare la compliance alla terapia e la necessità di una maggiore aderenza alle linee guida. Approfondendo tali aspetti e prendendo misure adeguate alla loro applicazione nella pratica clinica, sarà possibile migliorare estendere al maggior numero possibile di pazienti i benefici associati a queste molecole. RIASSUNTO L introduzione degli anticoagulanti orali non antagonisti della vitamina K (NAO) nella pratica clinica ha rivoluzionato la terapia di prevenzione degli eventi tromboembolici nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare e rappresenta indubbiamente uno dei più importanti progressi in medicina cardiovascolare negli ultimi decenni. I NAO, a fronte di una comparabile efficacia rispetto agli antagonisti della vitamina K, permettono di superare molte limitazioni di questi ultimi, in quanto presentano un minor numero di interazioni farmacologiche e un effetto anticoagulante prevedibile che permette una somministrazione a dose fissa senza necessità di monitoraggio. Tuttavia, la penetrazione dei NAO nel mercato italiano appare più lenta di quanto sarebbe stato previsto sulla base del loro utilizzo in altri paesi europei. Obiettivo di questa rassegna è quello di analizzare criticamente le ragioni di tale limitazione, mediante l utilizzo della nominal group technique, metodologia che permette il raggiungimento formale del consenso. Parole chiave. Fibrillazione atriale; Ictus; Nuovi anticoagulanti orali. RINGRAZIAMENTI Questo lavoro è dedicato alla memoria del Dr. Alessandro Filippi. BIBLIOGRAFIA 1. Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Europace 2016;18: Raviele A, Disertori M, Alboni P, et al. Linee guida AIAC per la gestione e il trattamento della fibrillazione atriale. Aggiornamento G Ital Cardiol 2013;14: Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med 2007;146: Miller CS, Grandi SM, Shimony A, et al. 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10 GL Botto et al 15. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al.; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: Southworth MR, Reichman ME, Unger EF. Dabigatran and postmarketing reports of bleeding N Engl J Med 2013:368: Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular, bleeding, and mortality risks in elderly Medicare patients treated with dabigatran or warfarin for nonvalvular atrial fibrillation. Circulation 2015;131: L analisi del registro Medicare evidenzia la sicurezza e l efficacia in un contesto real world di dabigatran. 18. Camm AJ, Amarenco P, Haas S, et al.; XANTUS Investigators. XANTUS: a real-world, prospective, observational study of patients treated with rivaroxaban for stroke prevention in atrial fibrillation. Eur Heart J 2016;37: Il robusto studio osservazionale conferma anche nel mondo reale i dati di sicurezza ed efficacia di rivaroxaban già evidenziati negli studi registrativi. 19. 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