NOTIZIARIO ALLERGOLOGIC. Globalizzazione e allergopatie: quando l ambiente forza la genetica. Compliance con la SLIT. La rinosinusite allergica

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1 ISSN Anno Volume 29, n. 1 NOTIZIARIO ALLERGOLOGIC Globalizzazione e allergopatie: quando l ambiente forza la genetica Compliance con la SLIT La rinosinusite allergica Highlights su probiotici e allergia alimentare dott. paolo falagiani Un uomo e uno scienziato contra Bryan s test

2 Anno 30, Volume 29, n. 1 direttore responsabile Gianni Mistrello redazione Fabrizio Ottoboni progetto grafico Maura Fattorini Stampato da: Àncora Arti Grafiche via Benigno Crespi, Milano amministrazione e pubblicità Lofarma S.p.A. Viale Cassala 40, Milano tel fax redazione@lofarma.it Registrazione Tribunale di Milano n. 306 dell Pubblicazione Quadrimestrale Il Notiziario Allergologico è on-line su In copertina: Xylocopa violacea (Linneo, 1758) Xylocopa violacea (Linneo, 1758), su fiore di cardo selvatico, conosciuta come ape legnaiola o calabrone nero, è uno dei primi insetti che ogni primavera compaiono nel giardino. Non vive in gruppi e ricava il nido nel legno morto dove deposita le uova, e compie la prima parte della vita. Fotografia di Daniela Ottoboni

3 sommario Notiziario Allergologico, Anno Volume 29, n. 1 invito alla lettura 2 ai lettori.. Il Not Allergol continua Il filo conduttore aggiornamenti Rubens Vaglio Gianni Mistrello Fabrizio Ottoboni Globalizzazione e allergopatie: 3 quando l ambiente forza la genetica Carlo Lombardi Compliance con la SLIT 11 Massimo Landi e Federica Gani La rinosinusite allergica 15 Nicolò Malannino Highlights su probiotici e allergia alimentare 23 Giusi Manzotti ricordo Dott. Paolo Falagiani 31 Giuseppe Centanni, Gianni Mistrello, Michele Reverdini, Elena Falagiani recensioni Fabrizio Ottoboni Aderenza all IT: il punto di vista del paziente 41 Bruno ME, Modiano A, Cavazzuti L. L allergoide monomerico agisce anche sul GALT 41 Petrarca C, Lazzarin F, Pannellini T, Iezzi M, Braga M, Mistrello G, Falagiani P, Di Giampaolo L, Di Gioacchino M lofarma news Redazione Dolore auricolare: dopo respirazione in alta quota: 44 prevalenza e prevenzione del barotrauma ritardato Landolfi A, Autore A, Torchia F, Ciniglio Appiani M, Morgagni F e Ciniglio Appiani G contra Fabrizio Ottoboni Bryan s test 46 calendario congressi Redazione maggio - ottobre

4 invito alla lettura ai lettori... Dedichiamo questo numero del Notiziario Allergologico a Paolo Falagiani nostro direttore di testata nonché direttore scientifico di Lofarma per più di tre decenni. Uomo e scienziato che tanto ha dato alla cultura, alla ricerca ed allo sviluppo dell allergologia in Italia e nel Mondo. Nelle pagine seguenti troverete testimonianza di chi ha voluto ricordarlo sia come scienziato che come uomo, nella certezza che rimarrà per sempre nei nostri cuori. Rubens Vaglio Presidente Lofarma spa Il Not Allergol continua Gianni Mistrello E per me motivo di grande orgoglio assumere il ruolo di Direttore Responsabile della rivista e nell accingermi ad affrontare volentieri questo compito, permettetemi di rivolgere un pensiero commosso a colui che è stato il fondatore, l ispiratore e l animatore, Paolo Falagiani. Pur sentendo un profondo senso di responsabilità per l impegno che raccolgo da lui, ho sempre riconosciuto elementi di consonanza ideale forte con quello che è stato lo spirito di cui ha pervaso la rivista fin dalla sua nascita. Accettando l incarico confermo non solo l adesione puntuale a detto spirito ma la fermissima intenzione di perpetuarlo nella speranza di contribuire, in virtù del carattere divulgativo dei lavori scientifici pubblicati, a diffondere presso la classe medica, sia specialistica che non, la cultura allergologica. Ringrazio fin da ora tutti coloro che riconoscendosi nello spirito della rivista vorranno offrire il loro prezioso contributo. Il filo conduttore Fabrizio Ottoboni P rimo non fare danni suggeriva Ippocrate ai discepoli ed è ciò che mi ha insegnato Paolo a proposito della nostra rivista. Il secondo insegnamento è stato di pubblicare articoli validi scientificamente e che facciano discutere per approfondire l argomento in questione. Dietro ogni numero del Not Allergol, dei suoi articoli, dei suoi approfondimenti, c è un idea. Un idea articolata, precisa, definita che deve trasformarsi nel prodotto cartaceo che avete in mano. Una rivista un pochino diversa dalle altre per evitare il cestinamento immediato. E così che nasce il Notiziario Allergologico con importanti argomenti tutti connessi tra loro. In questo numero, gli argomenti d attualità sono tanti: Immigrati e ambiente Aderenza alle terapie Rinosinusite allergica Probiotici Test citotossico o di Bryan Il filo conduttore che lega gli articoli questa volta è la parola difficoltà coniugata in diversi modi. Difficoltà nel diagnosticare e curare gli immigrati, nel far comprendere l importanza dell immunoterapia ai pazienti, nel saper riconoscere una rinite allergica e non, nel trasmettere sane regole di vita e infine nel contrastare scientificamente un pubblicizzato test per l allergia alimentare. Il ricordo di Paolo attraverso le parole delle persone che l hanno conosciuto e nella riproposizione delle battaglie e dei suoi lavori scientifici sarà per tutti noi e voi uno stimolo per continuare la ricerca dell obbiettività scientifica e metodologica, l unica via al progresso della medicina. Buona lettura 2

5 Globalizzazione e allergopatie: quando l ambiente forza la genetica Carlo Lombardi Unità Semplice di Allergologia, Unità Operativa di Medicina Interna, Ospedale Sant Orsola-Poliambulanza, Brescia (Italy) Globalization and allergic diseases: when environment forces genetics Not Allergol 2011; vol. 29: n.1: introduzione Uno degli aspetti caratterizzanti la società moderna è rappresentato dalla globalizzazione e dagli effetti, siano essi positivi o negativi, che ne derivano. La definizione di globalizzazione proposta da Stegler sembra la più completa e condivisibile: una compressione dello spazio e del tempo senza precedenti, quale riflesso di un processo di intensificazione delle interconnessioni e interdipendenze sociali, politiche, culturali ed economiche su scala globale. In questa accezione si valorizzano in particolare due aspetti essenziali: il fenomeno della compressione temporospaziale e i concetti di deterritorializzazione e sopraterritorialità. Da queste dinamiche derivano importanti conseguenze, non solo teoriche ma anche e soprattutto pratiche: le distanze sono ormai divenute irrilevanti ( the end of distance ), le frontiere sempre più permeabili, gruppi e culture via via meno posizionabili in termini di base territoriale, e la possibilità di luoghi non fisici è ormai realtà come, ad esempio, le internet-communities o social networks. Sebbene anche in passato si fosse assisti- Parole chiave e sigle Immigrati allergopatie ambiente genetica riassunto Le malattie allergiche, come rinite e asma, sono in aumento, ma i meccanismi alla base responsabili sono ancora poco noti. Le malattie allergiche sono certamente il risultato di complesse interazioni tra patrimonio genetico e influenze ambientali. La sola predisposizione genetica difficilmente può spiegare questa tendenza; il fatto che la prevalenza delle allergopatie sia solitamente più alta tra i Paesi industrializzati, suggerisce che alcune condizioni ambientali,tipiche di queste nazioni, possano essere fattori determinanti. Questo concetto è stato denominato ipotesi igienica. Tuttavia, l idea che essere troppo puliti sia responsabile delle anomalie immunologiche sottese all aumento della prevalenza delle allergopatie, è probabilmente una semplificazione eccessiva. Dall ipotesi igienica discende anche che lo sviluppo di allergopatie potrebbe essere prevenuto forzando il passaggio dal tipico pattern immunologico dell allergico a predominanza T-helper 2 (Th2) a quello protettivo Th1, mediante il plurimo contatto/ esposizione a sostanze stimolanti immuni come virus, batteri e endotossine, in particolare nel periodo prenatale o nell infanzia. Non vi è peraltro dubbio che in generale in Paesi sviluppati e industrializzati si rilevi una più alta prevalenza di malattie atopiche rispetto ai Paesi sottosviluppati e meno abbienti. La migrazione è un processo che comporta contatti con nuove serie di inquinanti e allergeni e coinvolge molti aspetti culturali e socioeconomici, quali un diverso stile di vita, una modificazione del tipo di dieta, la presenza di particolato aerodisperso, le condizioni abitative e i diversi tipi di agenti infettanti ( minore esposizione a parassiti, diverso pattern di virus e batteri). Lo studio dei migranti può quindi fornire informazioni importanti circa il ruolo dei fattori ambientali nello sviluppo delle malattie respiratorie allergiche, in particolare sull interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali. E stato, ad esempio, osservato che lo sviluppo di allergopatie è anche dipendente dalla durata del tempo di permanenza dopo l immigrazione. Molti studi compiuti in USA, 3

6 to a ondate migratorie e a fenomeni di globalizzazione, come il periodo , un processo consistente e duraturo di globalizzazione è avvenuto a partire dal 1989, per le conseguenze culturali derivanti dalla caduta del muro di Berlino e, soprattutto, per la scoperta e l introduzione del World Wide Web. Nelle ultime decadi si è inoltre assistito ad altri fenomeni riassunto Australia, Europa e Israele hanno inoltre documentato l importanza dell acculturazione nello sviluppo delle malattie allergiche respiratorie. Altri dati significativi sono stati che l ambiente del Paese di destinazione influenza anche il tipo di sensibilizzazione agli allergeni; con emergenza di sensibilizzazioni ad allergeni autoctoni non presenti nei Paesi d origine. Infatti, i tassi elevati di sensibilizzazione a pollini e acari tra gli immigrati asiatici a Melbourne, contrasta con i tassi più bassi di queste allergie specifiche tra le popolazioni in Cina, Hong Kong, e altre zone del Sud-Est asiatico. Gli immigrati sono una popolazione particolare, in quanto subiscono un cambiamento improvviso e permanente nello stile di vita/ambiente, e possono rappresentare un modello fondamentale epidemiologico per valutare l impatto dei fattori ambientali sulle malattie. L osservazione che gli immigrati sviluppino allergopatie pur provenendo da aree geografiche ed etnie assai diverse fra loro, e quindi con un corredo genetico molto differente, sembra ulteriormente rafforzare l importanza di fattori ambientali e/o epigenetici. E quindi probabile che, in soggetti predisposti, nuovi fattori ambientali possano portare, nell arco di tempo di diversi anni, il sistema immunitario a sviluppare una risposta atopica, come una sorta di desensibilizzazione inversa. Numerosi studi sembrano ormai supportare l idea che: (1) lo stile di vita e i fattori ambientali nei Paesi industrializzati occidentali possano agevolare lo sviluppo delle malattie respiratorie allergiche nei migranti; (2) l aumento delle allergopatie respiratorie non è di solito più rilevante in un etnia rispetto ad altre; (3) l effetto sul sistema immune è tempo-dipendente; (4) è possibile ipotizzare una peculiare variante fenotipica di United Airways Disease (UAD) nei migranti ( Immigrant - United Airways Disease (I-UAD) e (5) I-UAD sembra solitamente più grave della UAD dei non-migranti. L allergologo deve quindi essere consapevole che gli immigrati hanno un elevata potenzialità di sviluppare allergie e/o rinite e asma. Piani di azione per la prevenzione primaria nei soggetti atopici ad alto rischio e protocolli di prevenzione secondaria dovrebbero essere sviluppati sia per le popolazioni dei Paesi in via di sviluppo, nonché per gli immigrati da tali Paesi verso quelli atopia-prevalenti sviluppati e industrializzati. Inoltre dovrebbero essere accuratamente progettati studi epidemiologici prospettici a livello nazionale in quanto vi è la necessità di fornire ulteriori risposte sul rapporto tra immigrazione e rischio di allergopatie. determinanti per la globalizzazione come l incremento del traffico aereo e navale e degli scambi commerciali su scala globale. Tutte queste dinamiche hanno portato anche allo spostamento permanente di molte persone appartenenti a svariate etnie e culture in Paesi industrializzati con caratteristiche totalmente diverse da quelli d origine. globalizzazione e salute Una conseguenza tutt altro che irrilevante connessa alla globalizzazione è il problema della salute ( Global health ), che va visto in due diverse prospettive: da un lato il potenziale rischio di diffondere più rapidamente malattie dato l aumento delle interconnessioni tra Paesi anche molto lontani fra loro e, di converso, la possibilità che individui provenienti da aree a bassa endemia per determinate patologie possano contrarre nuove patologie tipiche dei Paesi in cui migrano. Un esempio recente e paradigmatico della prima possibilità è la SARS ( Severe Acute Respiratory Syndrome ) causata da un coronavirus che si è rapidamente diffusa in tutto il mondo dopo i primi casi rilevati in Asia nel febbraio Un esempio invece della seconda possibilità ci è offerto dalle allergopatie, in particolare respiratorie, che possono osservarsi in immigrati in Paesi ad elevata prevalenza per queste patologie come le Western Countries. Il problema delle patologie contratte dagli immigrati è molto complesso e sfaccettato perché presenta numerose variabili: barriere linguistiche che limitano l anamnesi e un adeguata comunicazione medico-paziente immigrato, frequente non inquadramento nel SSN, difficile accesso alla medicina specialistica, possibilità economiche spesso limitate per effettuare esami e comprare presidi terapeutici, compliance alla terapia solitamente molto bassa e deficitario follow-up dopo la prima visita. Le stesse convinzioni eticoreligiose possono fortemente influenzare il rapporto medico-paziente immigrato rendendo spesso assai difficile l accettazione di accertamenti strumentali o specifiche terapie farmacologiche della medicina tradizionale o emotrasfusionali. 4

7 immigrazione e allergopatie: il concetto di gradiente urbano-rurale In quest ambito, sebbene sia importante distinguere due situazioni: (a) migrazione da un area rurale ad una città fortemente popolata, industrializzata ed inquinata, ma sempre all interno della stessa nazione o continente (il cosiddetto effetto da urbanizzazione ), e (b) migrazione da un Paese a bassa prevalenza di allergopatie ad un altro ad elevata prevalenza, il risultato finale sullo sviluppo di allergopatia può essere assai simile. In letteratura vi sono molti esempi di effetti da urbanizzazione : l incidenza di broncospasmo da esercizio fisico è più elevata nei bambini africani che vivano o si siano spostati in città rispetto a quelli delle aree rurali (1). Differenze nella prevalenza delle allergopatie tra aree rurali e urbane sono state osservate in molti Paesi del mondo. Studi iniziali in Africa (Sud-Africa, Etiopia, Kenia e Ghana) avevano rimarcato che le popolazioni viventi in aree rurali, ovvero non esposte agli effetti dello stile di vita urbano-industrializzato, avevano una bassa incidenza di malattie allergiche (2,5). Key words and Acronyms Immigrants allergic diseases environment genetics summary Allergic diseases, like rhinitis and asthma, are on the increase, but the underlying mechanisms responsible for this have yet to be found. Allergic patients have strong genetic as well as environmental determinants. It is highly unlikely however that a change in genetic makeup could account for this trend, although it is of interest that the trend is highest amongst industrialized countries, suggesting that some genetic and environmental (like pollution) conditions may be important. Defects in the ability of children of atopic parents to protect themselves against allergen sensitization might be further enhanced in the absence of adequate programming by micro-organisms, or products from microrganisms, present in the environment. This concept has been named hygiene hypothesis, but in many ways this is a misnomer, not least because the range of factors causing changes in microbial exposure that it considers are much wider than are commonly understood by the term hygiene. However the idea that being too clean is responsible for the immunological abnormalities that may be behind the changing trends in allergic disease is probably an oversimplification. The initial vision thinking of the possibility of the prevention of the allergic respiratory diseases in infancy was relatively simple: a susceptible genetic background with specific environmental stimuli will lead to the development of asthma in children. Conversely, when environmental stimuli are sufficiently reduced in these susceptible genotypes, a protection against the development of allergic respiratory diseases would be the result. In humans who are predisposed to atopy, immune recognition results in production of an allergic response typified by proliferation of Th2-type T lymphocytes. The hygiene hypothesis suggests that development of allergy can be prevented by a shift from T-helper cell 2 (Th2) predominance to Th1, induced by exposure to immune stimulants such as viruses, bacteria, and endotoxins, in particular in the prenatal period or early childhood. In developed and industrialized countries a higher prevalence of atopic diseases is observed as compared to undeveloped and less affluent countries. Migration is a process that involves much contact with new set of pollutants and allergens and involves many cultural and socioeconomic issues such as : important changes in lifestyle, health effects of new diet schedules and airborne particulate matter contact, housing conditions, different patterns of infections (low parasites versus moderate-high viruses and bacteria), and accessibility to medical resources. Migration studies may provide important information about the role of environmental factors in the development of allergic respiratory diseases, in particular on the interaction between genetic predisposition and environmental factors. The finding of ethnicity differences in allergic diseases, like-asthma, rates are dependent not only on place of birth but also on length of residence time in the developed Countries, and points attention toward the importance of the environmental factors. Many studies from USA, Australia, Europe, and Israel have also documented the importance of immigration and acculturation in the development of allergic respiratory diseases. Other significant findings were that the environment of Country destination influenced the kind of allergen sensitization. In fact, high rates of pollen and mite allergy among 5

8 summary the Asian immigrants to Melbourne, believed to relate to new exposure to high levels of these allergens after migration, contrasted with the lower rates of these specific allergies among populations in China, Hong Kong, and other areas of Southeast Asia. Immigrants are a particular population, as they undergo a sudden and permanent change in lifestyle/environment, and can represent a fundamental epidemiological model to evaluate the impact of environmental factors on diseases. Migrants undergo exposure to new pollutants and allergens, and encountered new socio-economic and cultural aspects such as housing conditions, diet, and medical services. We should hypothesize that, even in non predisposed subjects, new environmental factors can activate within the space of time of several years the immune system to develop an atopic response, such as an inverse desensitization have occurred. Many evidences on migrants support the idea that: (1) lifestyle and environmental factors in western industrialized Countries facilitate the development of allergic respiratory diseases; (2) immigration to allergy-prevalent Countries causes more allergic respiratory diseases in immigrants as compared to the prevalence of atopy in their Countries of origin; (3) the increase in allergic respiratory diseases is usually not related to ethnicity; (4) the effect is time-dependent; (5) it is possible to hypothesize a variant phenotype of United Airways Disease (UAD) in migrants ( Immigrant- United Airways Disease (i-uad); i-uad seems to be much more severe than UAD of non-migrants. Migrants should be aware of the potential of developing allergies and/ or rhinitis and asthma. Plans of action for primary prevention in highrisk atopic individuals and secondary prevention protocols should be developed both for populations in developing countries as well as for immigrants from such countries to developed and industrialized atopy-prevalent countries. Carefully designed cross-sectional national and geographically specific surveys might provide additional insight into the relationship between immigration, acculturation, and the risk of allergy and asthma. Tabella 1 Differenze nella prevalenza delle malattie allergiche tra aree rurali e urbane Rural farming vs. rural non-farming old cities vs. new cities Definizione corretta di area rurale e area urbana Ipotesi igienica nel contesto rurale vs. urbano Inquinamento e allergeni e aumento delle allergopatie Esistono differenze nella prevalenza delle malattie allergiche tra aree rurali e urbane, solitamente con un aumento in quest ultime; ma i patterns variano tra i vari fenotipi e cause differenti possono essere responsabili delle differenze osservate. Il tradizionale stile di vita rurale e il ruolo protettivo potenziale delle parassitosi erano stati invocati quali possibili fattori protettivi. Un altra serie di studi condotti in Cina, Giappone, Corea, India e Arabia Saudita hanno ulteriormente confermato l esistenza del gradiente urbano-rurale, andando a ricercare come cause l esposizione a differenti allergeni, il ruolo dell inquinamento, della dieta e dell acculturazione (6,10). Nella valutazione dell effetto da urbanizzazione si devono però considerare numerosi parametri, come hanno opportunamente sottolineato Nicolaou et al. (11) (tabella 1). Infatti non tutti gli ambienti rurali conferiscono indistintamente lo stesso grado di protezione verso lo sviluppo di allergopatie. In Europa è stata studiata la differenza tra comunità rural-farming e non ruralfarming, con la conclusione che coloro che vivono in fattoria, a contatto con animali da stalla, bevono latte non pastorizzato e sono esposti a endotossine sono più protetti (12-16) (figura 1). Inoltre, non tutti gli ambienti urbani incrementano il rischio di allergopatia. Nel Sud-Est Asiatico è stata riscontrata un elevata prevalenza di wheezing nei bambini che vivevano in vecchie città, congestionate da traffico, rispetto a coloro che abitavano città di più recente costruzione con regolamentazione dell emissione veicolare e case costruite secondo i dettami della moderna urbanistica ecologica con combustione senza fumo per il riscaldamento (28.7% vs. 12.5%) (17). E stata recentemente pubblicata una review sistematica che ha anche dimostrato come esista un gradiente urbano-rurale per l eczema suggerendo che il luogo di residenza possa avere un ruolo patogenetico (18). 6

9 immigrazione e allergopatie respiratorie Figura 1 Esemplificazione delle complesse interazioni tra il microambiente di fattoria e l uomo Molds Plant products Hairs, flakes, inorganic materials E però sulle allergopatie respiratorie che sono stati effettuati gli studi più numerosi in varie aree del mondo. Già nel 1994, Leung et al. studiarono tre diversi tipi di popolazione in Australia (immigrati di origine cinese; nativi australiani di origine cinese e nativi australiani non cinesi) documentando che atopia/rinite allergica stagionale e asma erano più comuni negli immigrati asiatici e nei nativi australianiasiatici rispetto ai nativi australiani non asiatici. Infatti, dopo circa 10 anni dall arrivo in Australia, più del 60% degli immigrati asiatici sviluppava rinite allergica e il 15% asma. La prevalenza delle allergopatie respiratorie era fortemente associata alla durata della permanenza in Australia, a conferma del ruolo determinante dei fattori ambientali (19). Anche nell European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) la prevalenza di sintomi asmatici è risultata più elevata negli immigrati rispetto ai non-migranti. (odds ratio (OR): 1.21, 95% confidence interval (CI): ) (20). Anche in Italia sono stati riportati significativi contributi su questa tematica. Nell area di Milano è stato eseguito uno studio su 243 immigrati nel periodo , ed è stata documentata un elevata percentuale di allergopatie respiratorie negli immigrati (asma: 67%; rinocongiuntivite: 56.7%; solo rinite: 22.6%); inoltre molti pazienti avevano la contemporanea presenza di più patologie allergiche. La mediana d insorgenza dall arrivo in Italia era di circa 4 anni e 7 mesi (21). Un altro interessante lavoro è stato condotto in Puglia su immigrati albanesi. Anche in questo studio è stato osservato un trend in crescita delle patologie allergiche dopo l arrivo in Italia con un progressivo incremento delle sensibilizzazioni ad allergeni locali e dei sintomi rinitici (22). Poiché l Italia è divenuta in questi ultimi anni una società multietnica con oltre 3 milioni di immigrati e la valutazione negli ambulatori allergologici di pazienti immigrati è in costante e progressivo incremento, abbiamo eseguito uno studio prospettico presso il ns Centro Allergologico di Brescia su una coorte di pazienti immigrati (237 casi) comparati ad una coorte di pazienti italiani ( 1543) venuti alla nostra osservazione nel periodo (23). I pazienti immigrati avevano una minore prevalenza di storia famigliare e clinico-anamnestica (prima dell arrivo in Italia) di atopia rispetto agli italiani: rispettivamente 9.3% vs 63.3% e BACTERIA Big animals Animal products 2.1% vs. 45%. Inoltre gli immigrati avevano un esordio clinico caratterizzato da maggior grado di severità, sia per asma che rinite, ed elevata comorbidità di rinite e asma(59%). Il 42% degli immigrati sviluppava allergopatia respiratoria dopo una mediana di 5 anni, prevalevano i casi di polisensibilizzazione rispetto alla monosensibilizzazione e la distribuzione delle sensibilizzazioni allergeniche era simile a quella dei pazienti autoctoni. E stata pertanto prospettata, nell ottica dell attuale tendenza ad approcciare fenotipicamente i pazienti con allergopatie, la possibilità di un nuovo fenotipo (tabella 2) (24). Anche l età pediatrica non sembra immune dall effetto immigrazione nei processi ambiente-indotti dello sviluppo di allergopatie respiratorie e non. Un lavoro, condotto sempre in Italia in ambito pediatrico, ha valutato le caratteristiche dell allergia/in- 7

10 tolleranza alimentare nei bambini migranti (25). Non è stata rilevata alcuna differenza nelle caratteristiche cliniche e di presentazione delle intolleranze/allergie alimentari nei due gruppi di confronto (bambini immigrati vs bambini italiani). Anche negli immigrati le più frequenti sensibilizzazioni riguardavano: latte vaccino, uova, frutta, pesce, arachidi e soja. Il fatto che i bambini immigrati studiati provenissero da etnie e Paesi tra loro molto diversi confermava ancora una volta il ruolo predominante dell influenza del nuovo ambiente di vita rispetto al corredo genetico di base. Un più recente studio cross-sectional di Marcon et al. hanno invece valutato, mediante un questionario, oltre 3900 bambini (età compresa fra 3-14 anni) dell area di Viadana (Mantova) nel periodo suddividendoli in 4 gruppi: nati in Italia da genitori italiani (gruppo di controllo), nati in Italia ma a) con un genitore straniero o b) entrambi i genitori stranieri e, Tabella 2 infine, nati all estero con entrambi i genitori stranieri (26). In considerazione della distribuzione delle patologie atopiche nei genitori e della bassa prevalenza di queste nei Paesi d origine, è stato rilevata una precoce insorgenza di rinite rispetto a wheezing o eczema. In particolare il gruppo dei bambini nati in Italia da genitori stranieri era quello con la più alta incidenza di rinite e tosse persistente. Il gruppo dei bambini nati all estero da genitori stranieri e migrati in Italia era quello in assoluto con la più bassa incidenza di rinite, wheezing e eczema. Questo diverso pattern potrebbe essere riconducibile al cosiddetto healthy immigrant effect, ovvero l assetto immunitario (probabilmente più orientato in senso Th1 o con adeguata funzionalità dei Treg, all arrivo in un Paese ad alta endemia di allergopatie sembra, almeno inizialmente, proteggere dallo sviluppo di sintomi rinitici o asmatici. Differenze tra immigrati e non-migranti-residenti in ambito delle allergopatie respiratorie che suggeriscono la possibilità di un distinto pattern fenotipico nell immigrato Parametro Immigrato non-immigrato-residente grado di severità dell allergopatia respiratoria moderata-alta variabile comorbidità rinite-asma molto alta moderata-alta polisensibilizzazione / alta moderata monosensibilizzazione ratio allergia alimentare bassa moderata-alta o da farmaci compliance alla terapia bassa moderata-alta storia famigliare di atopia bassa moderata-alta immigrazione e allergopatie respiratorie: ipotesi patogenetiche Dagli studi sinora condotti non vi è dubbio che, nello specifico delle allergopatie respiratorie insorgenti negli immigrati, l interazione pattern genetico e fattori ambientali giochi un ruolo essenziale, con una probabile rilevante capacità dell ambiente di modificare e/o modulare il sistema immune, rispetto a quello originario, all arrivo nei Paesi ad alta prevalenza di allergopatie (Figura 2). Come riferito in precedenza, questo processo richiede solitamente circa alcuni anni (4-5) nell adulto. La migrazione da Paesi con bassa prevalenza di allergopatie porta all esposizione di nuovi fattori di rischio quali agenti inquinanti e allergeni; a questi si devono aggiungere le diverse abitudini igienico-dietetiche e le nuove dinamiche socio-economiche e culturali. E stato infatti dimostrato nel PARSIFAL Study che uno stile di vita antroposofico Steineriano con ridotto-nullo uso di antibiotici e vaccinazioni, quindi curiosamente assai simile a quello di molti migranti provenienti da regioni povere e con bassi livelli medico-assistenziali, si associa a bassa incidenza di allergopatie (27). In questo contesto appare tuttora molto rilevante l ipotesi igienica alla quale si può però oggi anche affiancare la cosiddetta ipotesi da deprivazione microbica. Interessante un recente lavoro condotto da ricercatori italiani che hanno valutato il diverso pattern microbico intestinale in bambini abitanti in aree rurali del Burkina Faso rispetto a bambini europei dimostrando una prevalenza di Bacteroidetes nei primi e di Firmicutes nei secondi (28). La presenza di determinati 8

11 Figura 2 FATTORE GENETICO Atopia (disregolazione citochinica) L interazione tra patrimonio genetico e fattori ambientali appare essenziale nello sviluppo delle allergopatie respiratorie, anche nei migranti FATTORI AMBIENTALI Allergeni, Inquinanti, Infezioni sione genica e quindi alterano il grado di funzionamento dei geni. I fenomeni epigenetici sono quindi fortemente legati alle influenze ambientali. Un tipico esempio è offerto dall influenza dell esposizione della madre in gestazione al fumo di sigaretta, al PM10 o a basso intake alimentare di vitamina D nello sviluppo di asma del neonato (31-33). Rilevante l osservazione che il locus FOXP3 sia soggetto a controllo epigenetico e quindi possa essere in tal modo influenzata la funzionalità dei Tregs (34). Un altro fattore che potrebbe essere importante nel determinismo delle allergopatie respiratorie degli immigrati potrebbe essere rappresentato dall inquinamento. Sebbene il ruolo degli inquinanti atmosferici nello sviluppo di allergopatie non sia ancora stato dimostrato con certezza, vi è un progressivo incremento di dati che tendono a suffragare un collegamento tra particelle veicolari e allergenicità dei pollini nelle aree urbane (11,35,36). Da quanto riferito appare essenziale il ruolo dell allergologo nell iter diagnosticoterapeutico del paziente immigrato affetto da allergopatia respiratoria. Infatti, questi soggetti appaiono fenotipicamente distinti rispetto ai pazienti autoctoni, con comorbidità di severa entità e richiedono elevata competenza e una visione globale del paziente che altre specialità professionali spesso non possono offrire. Bibliografia WHEEZING PERSISTENTE RINITE ASMA ceppi batterici intestinali, che è direttamente influenzata dalla dieta assunta e dallo stile di vita, è oggi ritenuta di grande importanza nel modulare un diverso assetto immunologico. Infatti lo human gut metagenome è un complesso insieme di trilioni di batteri i cui genomi totali sono 100 volte superiori a quello eucariota. Questo organo è in grado di influenzare lo sviluppo immunitario dell apparato gastrointestinale, contrastare i patogeni e incrementare i processi metabolici. D altra parte una dieta ricca di burger è oggi considerata un fattore di rischio per asma (29,30). Non vanno inoltre tralasciati i fattori epigenetici. Per epigenetica si intende una qualunque attività di regolazione dei geni tramite processi chimici che non comportino cambiamenti nel codice del DNA, ma possono modificare il fenotipo dell individuo e/o della progenie, come la metilazione del DNA o l acetilazione degli istoni. Questi fenomeni epigenetici alterano l accessibilità fisica al genoma da parte di complessi molecolari deputati all espres- 1. Weinberg EG - Urbanization and childhood asthma: an African perspective. JACI 2000;105: Van Niekerk CH, Weinberg EG, Shore SC, Heese HV, Van Schalkwyk J-Prevalence of asthma: a comparative study of urban and rural Xhosa children. Clin Allergy 1979;9: Ng ang a LW, Odhiambo JA, Mungai MW, Gicheha CM, Nderitu P, Maingi B, Macklemb PT, Becklakeb MR- Prevalence of exercise induced bronchospasm in Kenyan school children: an urban-rural comparison. Thorax 1998; 53: Yemaneberhan H, Bekele Z, Venn A, Lewis S, Parry E, Britton J- Prevalence of wheeze and asthma and relation to atopy in urban and rural Ethiopia. Lancet 1997;350: Addo Yobo EO, Custovic A, Taggart SC, Asafo-Agyei AP, Woodcock A-Exercise induced bronchospasm in Ghana: differences in prevalence between urban and rural schoolchildren. Thorax 1997;52: Wong GW, Ko FW, Hui DS, Fok TF, Carr D, Von Mutius E, Zhong NS, Chen YZ, Lai CK-Factors associated with difference in prevalence of asthma in children from three cities in China: multicentre epidemiological survey. BMJ 2004;329: Miyamoto T- Epidemiology of pollutioninduced airway disease in Japan. Allergy 1997;52: Kim YK, Chang YS, Lee MH, Hong SC, Bae JM, Jee YK, Chun BR, Cho SH, Min KU, Kim YY- Role of environmental exposure to spider mites in the sensitization and the clinical manifesta- 9

12 Bibliografia tion of asthma and rhinitis in children and adolescents living in rural and urban areas. Clin Exp Allergy 2002;32: Sudhir P, Prasad CE-Prevalence of exercise-induced bronchospasm in schoolchildren: an urban-rural comparison. J Trop Pediatr 2003;49: Hijazi N, Abalkhail B, Seaton A-Diet and childhood asthma in a society in transition: a study in urban and rural Saudi Arabia. Thorax 2000;55: Nicolaou N., Siddique N., Custovic A-Allergic disease in urban and rural populations: increasing prevalence with increasing urbanization. Allergy 2005;60: Riedler J, Eder W, Oberfeld G, Schreuer M- Austrian children living on a farm have less hay fever, asthma and allergic sensitization. Clin Exp Allergy 2000;30: Braback L, Hjern A, Rasmussen F-Trends in asthma, allergic rhinitis and eczema among Swedish conscripts from farming and nonfarming environments. A nationwide study over three decades. 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13 Compliance con la SLIT Adherence to sublingual immunotherapy Not Allergol 2011; vol. 29: n.1: Massimo Landi Pediatria di Gruppo AslTO1, Torino Federica Gani Servizio di Allergologia Respiratoria, Clinica di Malattie dell Apparato Respiratorio AOU San Luigi, Orbassano (TO) l its L immunoterapia allergene specifica è una pratica ormai consolidata negli anni che consiste nella somministrazione al soggetto allergico di dosi progressivamente crescenti dell allergene causale con l obiettivo di ridurne la sintomatologia. Viene utilizzata con successo nelle allergopatie respiratorie in quanto, a differenza della terapia farmacologica, è in grado, in soggetti opportunamente selezionati e utilizzando estratti ben standardizzati, di modificare la storia naturale della malattia (1) e di mantenere la sua efficacia a lungo dopo la sospensione (2). Attualmente accanto alla tradizionale ITS sottocutanea (SCIT) abbiamo a disposizione quella sublinguale (SCIT) che, dagli ultimi dati in letteratura, dal momento che ha dimostrato efficacia nel trattamento sia della rinite che dell asma in popolazione pediatrica che adulta può rappresentare una valida alternativa alla SCIT essendo gravata inoltre da una minore incidenza di effetti collaterali (3). Un grosso problema dell ITS in generale è la sua durata. Nel caso della SCIT il paziente è maggiormente sotto il controllo medico in quanto deve recarsi fisicamente ogni mese o ancora più frequentemente presso la struttura dove verrà praticata l ITS, ma nel caso della SLIT, una volta che il medico ha prescritto tale terapia spetta alla responsabilità del singolo proseguire la terapia secondo quando consigliato fino al prossimo controllo che generalmente non avviene in tempi brevi. La terapia deve poi essere proseguita per almeno tre anni in quanto questo è stato dimostrato essere il tempo minimo affinchè si possano evidenziare le alterazioni immunologiche indotte dalla SLIT e questa possa avere un effetto a lunga durata (4). Da quanto detto si evince che la compliance del paziente nei riguardi della Parole chiave e sigle SCIT SLIT compliance aderenza SLIT gioca un ruolo chiave affinchè questa terapia sia efficace. Per compliance o aderenza si intende quanto un paziente utilizza un farmaco che gli è stato prescritto o ancora meglio quanto il comportamento del paziente meglio coincide con la prescrizione del medico (5). Il problema della compliance riguarda il successo delle terapie di tutte le malattie croniche ed in particolare della rinite e dell asma. La valutazione dell assunzione dei farmaci può essere valutata per via diretta misurando la concentrazione del farmaco o di un suo metabolita nel sangue o nelle urine o indiretta tramite il conteggio delle pillole residue. L età, la severità della malattia e la comparsa di eventi avversi durante il riassunto L aderenza è uno degli aspetti più importanti nella SLIT essendo, tale terapia, gestita al domicilio del paziente. Come tutte le terapie autogestite dal paziente il ruolo dell aderenza riveste particolare importanza determinando il successo o il fallimento della terapia. Misurare l aderenza non è semplice tuttavia è necessario se si vuole ottenere il risultato. 11

14 Key words and Acronyms SCIT SLIT compliance adherence trattamento sono fattori che influenzano l aderenza (6) Nel caso della SLIT per valutare l aderenza si utilizza il modo indiretto. Il fatto però di avere a disposizione differenti formulazioni con diversi schemi terapeutici che rende difficile confrontare i differenti studi a proposito della compliance. Il modo più corretto consiste nel contattare il paziente via telefonica senza preavviso chiedendo di contare le dosi residue. Non si permette cosi al paziente di avere tempo di aggiustare le dosi per compiacere il medico. Ciò si può fare nel caso il paziente assuma la SLIT sotto forma di compresse o di materiale pronto monodose ma nel caso la SLIT sia in preparazioni multidose l unico modo è dosare il volume residuo con però il rischio di una sovrastima della aderenza. E infatti possibile che il paziente getti via parte del materiale prima del controllo medico. l aderenza alla slit Il buon profilo di sicurezza della SLIT e il vantaggio di essere somministrata al proprio domicilio sono un importante summary Currently, adherence is one of the major concerns about SLIT managed by the patient at home. The problem is the same with other drugs (inhaled corticosteroids, antihistamines), and it is well known that the low adherence is a major cause of failure or poor efficacy of treatments. In the case of immunotherapy, it could be expected that SLIT is inferior to SCIT in terms of adherence, although the experimental data show that the adherence to SCIT is far from being satisfactory, mainly because of inconvenience or side effects. Measuring the adherence is not easy to do but is necessary. motivo di preferenza della SLIT rispetto alla SCIT ma l autosomministrazione e la mancanza di supervisione medica possono portare ad un uso incorretto o irregolare. Nonostante infatti siano molti gli studi sull efficacia della SLIT pochi contengono dati sull assunzione del farmaco. In alcuni articoli si parla di compliance ma i risultati non analizzano la quantità di farmaco assunto bensì solo il numero dei drop-out (7,9). In alcuni studi infatti è stato evidenziato che il trattamento è stato abbandonato per comparsa di reazioni locali o gastrointestinali (10,11). Invece altri autori hanno sottolineato come, analogamente alla SCIT, un fattore che influiva sull aderenza era la sintomatologia nel senso che non appena miglioravano i sintomi i pazienti tendevano a sospendere la terapia (12). In un altro studio condotto per valutare l efficacia real life della SLIT in 511 pazienti allergici l aderenza è stata valutata misurando l estratto consumato ed è risultata maggiore dell 80% nel 72% dei pazienti trattati SLIT e terapia farmacologica e maggiore del 60% nel 18% in coloro trattati solo con i farmaci con il 15% di drop-out. A questi dati si associava una buona efficacia clinica con la prevenzione di nuove sensibilizzazioni (13). Gli studi condotti invece con l obiettivo di valutare in primo luogo la compliance sono a tutt oggi molto pochi. Nel 1979 Hirsch (14) su pochi soggetti trattati con SLIT versus placebo, riportava un dettagliato report dell assunzione del prodotto che risultava essere assunto regolarmente in entrambe i gruppi. Nel 2004, sono stati studiati sia pazienti allergici agli acari (86) che pollinosici (45) trattati per un anno con un allergoide monomerico. Nel primo caso il trattamento è stato continuativo e nel secondo solo prestagionale e sono state condotte telefonate improvvisate con la richiesta della conta delle pastiglie residue. L aderenza è risultata del 96,8% nei pazienti allergici agli acari e del 97,3% nei pollinosici. Saltuari episodi di dimenticanza di assunzione del farmaco sono stati riscontrati in 11 pazienti senza però alcuna compromissione della terapia e gli effetti collaterali sono stati evidenziati nel 7% dei pazienti ma di entità molto lieve tali da non indurre il paziente a sospendere la terapia (15). Altri 2 importanti studi sono stati condotti da Passalacqua e coll. (16,17) in età pediatrica e adulta nella real life. Sono stati studiati 71 bambini (2007), allergici sia agli acari (57) che ai pollini, trattati con SLIT monodose, contattati telefonicamente dopo il terzo e sesto mese di terapia. La compliance è stata dell 85% al terzo mese e del l 84% al sesto mese. La principale causa di abbandono della terapia è stato il costo (5,6%) mentre la comparsa di effetti collaterali e stata 12

15 responsabile solo dell 1,4% dei casi di drop-out (16). Lo studio sulla popolazione adulta (2006) è stato condotto secondo la stessa metodica in 443 soggetti solo che 233 pazienti sono stati contattati telefonicamente una sola volta dopo tre mesi di terapia in quanto in terapia era prestagionale. A 3 mesi l aderenza del 90% e stata riscontrata nel 76,3% dei pazienti, mentre a 6 mesi nel 74,8%. Il 4% ha sospeso la terapia per motivi economici e solo l 1% l ha fatto per effetti collaterali (17). Un interessante studio è stato pubblicato nel 2008 (18) su oltre 200 adolescenti affetti da pollinosi sottoposti a SLIT per 2 anni. Obiettivo primario dello studio è stato valutare l efficacia dell ITS ma follow ME Vi trasferite e volete continuare a ricevere il Notiziario Allergologico? Comunicateci il vostro nuovo indirizzo. per telefono per fax per redazione@lofarma.it commer@lofarma.it per posta v.le Cassala 40, Milano anche la compliance, valutata pesando il materiale residuo, cercando di analizzare i motivi che potevano influenzarla. Il 77% dei pazienti sono risultati aderenti alla terapia nonostante dichiarassero di esserlo nel 99% dei casi. I drop-out erano maggiormente i soggetti allergici ai pollini (forse perchè meno motivati ad una terapia così duratura) e i più sintomatici nella stagione precedente (forse avevano troppe aspettative dall ITS). Un motivo di interruzione derivava anche dalla difficoltà dello schema terapeutico soprattutto nelle prime settimane di terapia e dal fatto di dover assumere il prodotto al mattino prima di colazione, fatto considerato difficoltoso dal 74% dei drop-out. Un altro problema, seppur meno importante era il dover assumere il prodotto anche durante il periodo di vacanza soprattutto per la difficoltà talora in tale periodo di tenere il prodotto a temperatura idonea. Gli autori concludono che l aderenza in questo studio, come in tutti quelli che hanno cercato di valutarla, risultata più alta che nella pratica clinica in quanto i pazienti ricevono attenzioni differenti durante gli studi e spesso si tratta di pazienti selezionati. Nell ottica di meglio conoscere quali possono essere i fattori in grado di ridurre la compliance dei pazienti nei riguardi della SLIT è stato condotto nel 2010 (19) un indagine su 296 allergologi italiani ai quali è stato sottoposto un questionario dove si chiedeva, secondo la loro esperienza, quale fosse il parametro che maggiormente influenzava la compliance del malato. Potevano esprimere l importanza del dato fattore secondo scala visuale analogica (VAS). Da questo studio interessante è emerso che la percezione dell efficacia clinica è ancora più importante della presenza di effetti collaterali nell indurre un paziente alla sospensione. Ciò sottolinea l importanza di una corretta educazione del paziente da parte del medico che metta in evidenza come la SLIT debba essere continuata anche se il paziente trae beneficio già precocemente dalla somministrazione per l azione importante di questa sul sistema immunitario. A tal proposito è stato recentemente dimostrato che i pazienti che hanno ricevuto un programma educazionale hanno una compliance maggiore rispetto a coloro che hanno ricevuto solo informazioni verbali (20). Altri due fattori importanti che influiscono sulla compliance sembrano essere, come già ampliamente citato, sia la comparsa di effetti collaterali che il costo della SLIT. Per quanto riguarda il primo punto l aver a disposizione prodotti di elevata sicurezza come gli allergoidi monomerici ci permette di ridurre al minimo gli effetti collaterali come dimostrato dal lavoro di Lombardi. Per quanto riguarda il secondo punto la SLIT, se ben condotta, comporta una riduzione del consumo di farmaci che persiste anche a lungo dopo la sua sospensione ed è quindi meno costosa della terapia medica (21). Questo fenomeno però è difficilmente comprensibile al paziente e può essere percepito solo dopo un adeguata informazione da parte del medico. Inoltre purtroppo nel nostro paese esistono ancora differenti realtà per cui in alcune regioni la SLIT e completamente a carico del malato e altre laddove è completamente a carico del SSN complicando ulteriormente il problema e creando scontento negli utenti. 13

16 conclusioni In conclusione possiamo dire che la SLIT è una terapia efficace con una buona aderenza da parte del paziente. Però affinchè ciò accada è indispensabile prima di iniziare la terapia dare istruzioni sulla natura preventiva e non solo sintomatica del prodotto. E importante ricordare i tempi di assunzione e monitorare il paziente durante la terapia per valutare l eventuale comparsa di effetti collaterali e l andamento dei sintomi. Sarebbe opportuno inoltre semplificare gli schemi terapeutici onde evitare possibili errori posologici. Sarebbe infine auspicabile riuscire a stabilire quanto il rapporto medico paziente e lo stato socio economico possano influire sulla compliance stessa nell ottica di ottimizzarla. Bibliografia 1. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ-WHO Position Paper Allergen Immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998;53 (Suppl 44): Durham SR, Walker SM, Varga EM, Jacobson MR, Noble W, Till SJ, Hamid QA, Nouri-Aria KT- Long-term clinical efficacy of grass-pollen immunotherapy. N Eng J Med 1999;341: World Allergy Organization Position Paper 2009: Sub-Lingual Immunotherapy. WAO Journal 2009: Frati F, Puccinelli P, Valle C, Lanfredini M, Marcucci F, Incorvaia C-Evidence-based criteria for allergen immunotherapy It J Allergy Clin Immunol. 2007;17: Haynes RB, Sackett DL,Taylor DW-Compliance in healthcare Baltimore MD: Johns Hopkins University Press 6. Sabate E editor. Aderence to long-term therapies: evidence of action. World Health Organization Ippoliti F, De Santis W, Volterrani A, Lenti L, Canitano N, Lucarelli S, Frediani T-Immunomodulation during sublingual therapy in allergic children. Pediatr Allergy Immunol 2003;14: Pajno GB, Vita D, Parmiani S, Caminiti L, La Grutta S, Barberio G-Impact of sublingual immunotherapy on seasonal asthma and skin reactivity in children allergic to parietaria pollen treated with inhaled fluticasone propionate Clin Exp Allergy 2003;33: Bufe A, Ziegler-Kirbach E, Stoeckmann E, Heidemann P, Gehlhar K, Holland-Letz T, Braun W-Efficacy of sublingual swallow immunotherapy in children with severe grass pollen allergic symptoms: a double-blind placebo controlled study Allergy 2004;59: André C, Vatrinet C, Galvain S, Carat F, Sicard H-Safety of sublingual swallow immunotherapy in children and adults. Int Arch Allergy Immunol 2000;121: Wilson DR, Torres Lima R, Durham SR- Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and meta-analysis Allergy 2005;60: Novembre E, Galli E, Landi F, Caffarelli C, Pifferi M, De Marco E, Burastero SE, Calori G, Beletti L, Bonazza P, Puccinelli P, Permiani S, Bernardini R, Vierucci A-Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis J Allergy Clin Immunol 2004;114: Marogna M, Spadolini I, Massolo A, Canonica WG, Passalacqua G-Randomized controlled open study of sublingual immunotherapy for respiratory allergy in real life: clinical efficacy and more. Allergy 2004;59 (11): Hirsch TH, Sahn M, Leupold W-Double-blind placebo controlled study of sublingual immuno therapy with house dust mite extract in children Pediatr Allerg Immunol.1997; Lombardi C, Gani F, Landi M-Quantitative assessment of the adherence to sublingual immunotherapy. J Allergy Clin Immunol. 2004;113(6): Passalacqua G, Musarra A, Pecora S, Amoroso S, Antonicelli L, Cadario G, et al-quantitative assessment of the compliance with once daily sublingual immunotherapy in children (Easy Project:Evaluation of anovel SLIT formulation during a year) Pediatr Allergy Immunol 2007; 18: Passalacqua G, Musarra A, Pecora S, Amoroso S, Antonicelli L, Cadario G, et al-quantitative assessment of the compliance with once daily sublingual Immunotherapy regimen in real life ( Easy Project:Evaluation of a novel SLIT formulation during a year). J Allergy Clin Immunol 2006;117: Roder E, Berger MY, de Groot H, van Wijk RG-Sublingual immunotherapy in youngsters: adherence in a randomized clinical trial. Clin Exp Allergy 2008;38: Scurati S, Frati F, Passalacqua G, Puccinelli P, Hilaire C, Incorvaia C- Adherence issues related to sublingual immunotherapy as perceived by allergist. Patient Prefer Adherence 2010;4: Incorvaia C, Rapetti A, Scurati S, Puccinelli P, Capecce M, Frati F-Importance of patient s education in favouring compliance with sublingual immunotherapy. Allergy 2010;65: Berto P, Frati F, Incorvaia C-Economic studies of immunotherapy. A Review. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008;8:

17 La rinosinusite allergica Prof. Nicolò Malannino Otorinolaringoiatra Catania Allergic rhinosinusitis Not Allergol 2011; vol. 29: n.1: Con il termine di rinosinusite si indica un gruppo eterogeneo di processi flogistici che coinvolgono la mucosa delle fosse nasali e quella di uno o più seni paranasali, caratterizzati da almeno uno dei seguenti sintomi: starnutazione, prurito, rinorrea, ostruzione nasale (1, 2). il sistema rinosinusale Il sistema sinusale costituisce parte essenziale delle vie aeree superiori e, come queste, si trova sempre più scoperto di fronte alle insidie funzionali di un ambiente esterno per il quale non c è stato il tempo di un opportuno adeguamento. La cavità nasale e quelle paranasali sono rivestite da epitelio colonnare pseudostratificato ciliare, posto sopra la membrana basale e la lamina propria sottomucosa, che ingloba ghiandole mucose e sieromucose, terminazioni nervose, vasi e vari elementi cellulari: al di sopra dell epitelio il battito ciliare spinge in direzione rinofaringea un sottile film mucoso, ovvero una soluzione eterogenea, non newtoniana, parzialmente tixotropa, pseudoplastica e viscoelastica. Muco e mucosa costituiscono un unità funzionale singola, un organo, che usufruisce dell ecosistema superficiale, quindi esterno, come di un elemento essenziale per i meccanismi difensivi immediati, locali e mediati, generali. La motilità ciliare è fortemente deficitaria in presenza di patologia fibrosica cistica o nella sindrome di Kartagener; inoltre viene danneggiata dal fumo di sigaretta, dall inquinamento atmosferico e dalle virosi (3). Nel complesso cavitario paranasale la Parole chiave e sigle Rinite rinosinusite allergia ostruzione nasale rarefazione degli elementi cellulari corrisponde alla diminuizione di spessore del rivestimento mucoso. L architettura spiccatamente vascolare del distretto rinosinusale può dare esito ad una ostruzione ventilatoria a seguito di vasodilatazione mentre viceversa la stimolazione del simpatico provoca vasocostrizione con aumento della pervietà nasale. All attività secretoria ed all ostruzione nasale presiede il sistema parasimpatico. Altre strutture nervose di tipo non adrenergico e non colinergico sono allocate riassunto La patologia rinosinusale negli allergici è frequentemente oggetto di attenzione otorinolaringoiatria poiché causa una ostruzione nasale, severa e pressoché perenne, e rinorrea, a seguito del blocco del complesso osteo-meatale. La sintomatologia varia topograficamente in relazione al coinvolgimento di uno o più seni paranasali: si parla allora di rinosinusite frontale e/o mascellare e/o etmosfenoidale. La componente patogenetica allergica, sempre presente, è aggravata dalla frequente e recidivante sovrapposizione virale o batterica e dall esposizione ad inquinanti outdoor ed indoor. Gli AA. discutono alcuni aspetti della fisiopatologia, della diagnostica, della patologia collegata e della immunoterapia specifica. 15

18 Key words and Acronyms Rhinitis sinusitis allergy nasal obstruction nella mucosa nasale: i neuropeptidi rilasciati da tali formazioni (sostanza P, neurochinina A e K, peptide correlato al gene della calcitonina) influenzano la vasodilatazione, la secrezione ghiandolare, l essudazione plasmatica, la flogosi neurogena e l attivazione del sistema IgE e mastocitario (4). l immunoflogosi allergica Allorché gli aeroallergeni raggiungono le fosse nasali e le strutture sinusali, subiscono una processazione antigenica che, se da un lato può evitare la risposta allergenespecifica, dall altro può viceversa promuoverla. Le attività proteasiche di numerosi allergeni respiratori possono, infatti, promuovere la presentazione dell antigene alle strutture immunocompetenti IgE mediante l attivazione di recettori cellulari (5). Ne consegue la produzione di citochine, chemiochine e linfopoietina timica che interagiscono con cellule dendritiche intra e sottoepiteliali per modulare lo sviluppo delle T-cell e la sensibilizzazione atopica. summary Many allergic pazients are suffering from nasal obstruction and rhinorrea due to rhinitis associated with sinusitis. Symptomatology is a perennial, severe nasal obstruction due to the osteomeatal lock. The rhinosinusitis may have frontal or maxillar or ethmoid-sphenoid location or else express a pansinusitis. The allergic component is often aggravated by viral and bacterial superinfections and by indoor or outdoor pollution. AA. discuss some aspects of physiopathology, diagnostic tool, associated diseases and immunotherapy. Nelle cavità nasali e sinusali gli allergeni sono processati da cellule dendritiche (CD1a e CD11c) e macrofagiche che presentano allergeni peptidici ai recettori T-cell linfocitari CD41 nei linfonodi locoregionali. Le cellule T attivate evolvono in cellule Th2 che producono, tra le altre citochine, IL-3, IL-4, IL-5, IL-13 (1, 6). Si giunge così ad una sequenza di eventi a cascata che porta alla produzione di IgE specifiche da parte di plasmacellule, alla comparsa di eosinofili nella mucosa e sottomucosa nasale, alla proliferazione ed attivazione mastocitaria. Entro pochi minuti dalla loro inalazione, nei soggetti atopici gli aeroallergeni vengono riconosciuti dalle IgE adese a mastcellule e basofili con conseguente degranulazione e secrezione di istamina, triptasi e neoproduzione di leucotrieni C4, D4, E4 e di prostaglandina D2. Tali mediatori provocano essudazione plasmatica e vasodilatazione da shunts arterovenosi con edema e congestione dei vasi cavernosi. Risultato finale è l ostruzione nasale, dovuta anche a stimolazione secretoria mucosa da parte delle cellule goblet e ghiandolari. La rinorrea è prevalentemente riconducibile all istamina, mentre l ostruzione ai leucotrieni e alla prostaglandina D2. La percezione dell ostruzione nasale ed il prurito per via nervosa possono determinare riflessi quale quello classico della salve di starnuti (6). Nella fase tardiva della risposta allergica, ovvero 3-6 ore dall inizio, il processo immunoflogistico, pur mimando ancora nella sintomatologia la fase iniziale, si esprime prevalentemente con una importante ostruzione nasale ed ipersecrezione. I mediatori e le citochine prodotti nella fase precoce inducono varie forme di adesione molecolare intercellulare e cellulare vascolare il cui risultato finale è l adesione leucocitaria, come quella eosinofila, all endotelio. La IL-5 determina un importante infiltrato eosinofilo della lamina propria della mucosa che si accompagna a quello di neutrofili, basofili, talora di linfociti CD41 e macrofagi (4). Si crea allora un circuito chiuso, tra cellule attivate e mediatori rilasciati, che riproduce la reazione immunoflogistica della fase iniziale. La trasposizione sul piano anatomopatologico di tale immunoflogosi si traduce in una maggiore difficoltà a drenare degli osti congestionati (figura 1). I seni mascellari, quelli etmoidali anteriori e i frontali drenano, infatti, attraverso un unico ostio, relativamente ristretto, ossia l unità o complesso osteomeatale che sbocca nel meato medio, situato tra i turbinati medio ed inferiore. L unità osteomeatale ha come punti di repere salienti l infundibulo mascellare, quello etmoidale, il processo uncinato ed il turbinato medio. Nella metà circa dei casi il seno frontale drena di poco anteriormente a 16

19 questa regione. I seni posteriori, ovvero quelli sfenoidali ed etmoidali, drenano nel recesso sfenoetmoidale. L ostruzione dell ostio, frequente nelle flogosi rinosinusali acute, costituisce la regola patogenetica in quelle croniche. Il locus anatomico che è chiave di volta del drenaggio rinosinusale è quindi il complesso osteomeatale, la cui occlusione a seguito dell immunoflogosi determina il ristagno delle secrezioni mucose e il loro viraggio purulento. Poiché l infundibulo etmoidale e le fosse nasali costituiscono strutture così contigue da condividere parti comuni di vie vascolari, neuronale ed anatomiche, si usa ormai universalmente il termine di rinosinusite anziché quello di sinusite, con ciò volendosi sottolineare che di regola la sinusite coinvolge le fosse nasali assieme ai seni paranasali (2,7) La mucosa di rivestimento dei seni paranasali, in così stretta comunicazione con le fosse nasali, in risposta ad agenti virali, batterici ed antigenici, configura di volta in volta una rinosinusite frontale e/o mascellare e/o etmosfenoidale, da sole o in associazione (pansinusite). Sotto l aspetto fisiopatologico la normale funzionalità rinosinusale presuppone, ancor prima della pervietà di ogni ostio sinusale e di una efficace funzionalità immunitaria, una normale attività mucociliare che sospinga efficacemente il film mucoso delle cavità sinusali verso gli osti di drenaggio. Il mantenimento attraverso il rifornimento S-S- da parte delle SIgA della situazione di tixotropia può essere modificato radicalmente allorchè, per esigenze di difesa da virus, batteri, ect., vi sia il bisogno di attingere al serbatoio IgA per lisare, pur senza fissazione del complemento, o più semplicemente mascherare i corpi batterici o virali. E allora che si pongono le basi per una profonda modificazione biochimica del muco stesso nel quale diminuisce la quota di sialomucine per verosimile deficit di secretory component che segue il destino delle SIgA non più capaci di assicurare le tenuta fibrillare del muco. Conseguenza immediata è allora, sul muco già profondamente mutato sotto il profilo biochimico, il battito a vuoto delle strutture ciliari (3). Le forme anche non severe di rinosinusi- Figura 1 Osservazione posteriore di sezione frontale attraverso le fosse nasali, i seni paranasali e le cavità orbitarie Cornetto superiore Bulbo oculare Bolla etmoidale Vasi e n. infraorbitario Rilievo del canale infraorbitario Cornetto medio Cornetto inferiore Crista galli Seno etmoidale Meato medio Sbocco del seno mascellare Seno mascellare Art e n. palatino maggiore Meato inferiore tratta da: Cunningam III, Piccin Ed.,

20 Figura 2 Corrente accessoria Corrente respiratoria Corrente olfattiva te allergica sono associate con diminuita qualità della vita, disturbi del sonno nei ¾ dei pazienti, apnea ostruttiva nasale notturna, diminuzione delle prestazioni lavorative (2). Una immunoflogosi allergica rinosinusale innesca tipici eventi nei confronti dei ceppi batterici endosinusali: allorché le secrezioni dense incontrano difficoltà a superare gli osti edematosi, si determina un circolo chiuso nel quale si crea ulteriore ostruzione ed edema della mucosa. Il microambiente endosinusale va allora in carenza di ossigeno e la flora batterica entro le cavità sinusali può presentare lo sviluppo dello Streptococcus pneumonite, dell Hemophilus influenzae, della Moraxella catarrhalis, dello Stafilococco aureo, di altri Stafilococchi e di gram-negativi. Il ruolo degli anaerobi non è del tutto chiaro ma riconducile al blocco dell ostio Tipi fondamentali di correnti aeree e modalità del battito ciliare A movimento ciliare tratta da: Catalano G.B., Conticello S., Malannino N.: Cenni di patologia delle vie aeree superiori, Piccin Ed., sinusale che provoca ostruzione nel drenaggio e condizioni di microambiente anaerobico (8, 9). Un inquadramento clinico basato solo su base batterica è destinato al fallimento: il protocollo terapeutico deve andare all origine della flogosi con impiego locale e sistemico anche di antistaminici e corticosteroidi. rinosinusiti allergiche e non allergiche B La rinosinusite allergica è la forma più frequente in assoluto di rinopatia a carattere cronico; per converso, si stima che il 30-50% del totale dei pazienti soffra di una rinosinusopatia non basata su eziopatogenesi allergica. Si può quindi ipotizzare che più della metà dei rinopatici sia affetto da una flogosi a genesi mista con una condivisione di forme allergiche e non allergiche (1, 2, 3). La rinosinusite può avere anche etiopatogenesi non allergica (1) come nel caso della NARES e della rinite vasomotoria (da irritanti chimici, da freddo, da sforzo fisico, da meccanismi grilletto o triggers indeterminati e poco definiti), da infezioni, lavorativa (talora causata da allergeni IgE mediati, più spesso da sensibilizzazione chimica respiratoria tramite meccanismi immunitari non conosciuti), ormonale da gravidanza o correlata al mestruo, da medicinali (da abuso farmacologico, da contraccettivi, da antipertensivi e cardioattivi, da aspirina o ASA triade), da patologia immunoflogistica diversa (granulomatosi, Wegener, sarcoidosi, granulomi midline, sindrome di Chug-Strauss, amiloidosi) (10, 11, 12). Altri fattori predisponenti alle rinosinusopatie atopiche sono classicamente quelli costituiti dagli inquinanti atmosferici, specie in presenza di nebbia (smog). Alti tassi atmosferici di inquinanti gassosi quali l anidride solforosa (SO 2 ), di biossido di azoto, di monossido di carbonio (CO), di anidride carbonica (CO 2 ) e di ozono (O 3 ) e di particelle sospese totali (PST) favoriscono l insorgenza delle allergopatie respiratorie, oltre a peggiorarne il decorso agendo come adiuvanti. Gli inquinanti atmosferici (outdoor pollutants) derivano essenzialmente dalle emissioni del traffico veicolare, impianti industriali e riscaldamento domestico (3). L usura di vari miliardi di pneumatici (costituiti da una miscela di lattice, gomme sintetiche, zolfo, nerofumo ed ossido di zinco) produce annualmente in tutto il mondo circa tonnellate di frammenti e di particolato, gran parte del qua- 18

21 le è costituito da particelle di dimensioni comprese tra 0,1 e 10 μ, quindi in grado di raggiungere le vie aeree sia superiori rinosinusali che inferiori polmonari. Oltre all effetto adiuvante ed irritante aspecifico, tali polveri potrebbero diffondere l allergia al lattice, che è probabilmente molto più frequente di quanto non si sia oggi ritenuto. Nei pazienti allergopatici, l inquinamento atmosferico accresce la risposta delle vie respiratorie all inalazione dell allergene specifico: infatti, l esposizione ad una combinazione di biossido di zolfo e d azoto, come in presenza di un intenso traffico automobilistico, determina un aumento della risposta ai test di provocazione specifici (13, 14). Altro problema è quello dell inquinamento indoor, in ambienti chiusi e microambienti, dovuto a numerose sorgenti (impianti di riscaldamento, refrigerazione e ventilazione, mobili ed arredi, sick building syndrome ). Gli agenti volatili al chiuso ( indoor pollutants ) sono costituiti da composti organici ed inorganici, idrocarburi policiclici prodotti dal fumo di tabacco o da apparecchi di riscaldamento, radon, formaldeide, fibre sintetiche (15). La frequenza di rinosinusiti allergiche negli ambienti lavorativi è stata calcolata pari al 20% in media ma sale ad oltre il 35% tra gli addetti alla lavorazione di materiali biologici e addirittura all 80% tra gli addetti alla lavorazione di fibre tessili (cotone, lino, canapa) (16). Molti pazienti (moltissimi tra gli immigrati extracomunitari) riferiscono temporalmente l esordio delle manifestazioni cliniche di una rinosinusite allergica alla circostanza del trasferimento in un altra area geografica o, più semplicemente, di un cambio di abitazione. Questo tipo di rilievo collima con il concetto epidemiologico, maturato negli ultimi decenni, secondo cui l incremento delle rinosinusiti allergiche sarebbe correlato, e in misura notevole, all aumentata mobilità sociale ( l allergia segue la libertà ). poliposi nasale Un quesito che si è pone ormai da molti anni è quello di una ipotetica produzione locale di IgE nel tessuto poliposico endosinusale di soggetti rinosinusopatici. La poliposi nasale, rebus etiopatogenetico ancora sostanzialmente irrisolto, determina sistematicamente un impegno severo rinosinusale per il blocco di una o più unità osteomeatali. In passato si è ritenuta possibile tale sintesi IgE, usando il modello nasale come una interfaccia con l ambiente esterno e potendo le conclusioni essere estese ad altri apparati (17). La poliposi nasale si presenta nel 40 % delle rinosinusite croniche: si repertano ispettivamente una o più tipiche neoformazioni oblunghe, del colore e consistenza di chicchi d uva bianca sbucciati, a partenza iniziale dalla mucosa dei seni paranasali e poi debordanti in fossa nasale. Di norma la poliposi causa ostruzione fissa mono o bilaterale, anosmia, rinorrea; non si riscontra frequentemente nei bambini tranne in quelli affetti da fibrosi cistica nei quali sono tipici i polipi con infiltrati neutrofili (9) in contrasto con l infiltrazione eosinofila della maggioranza dei polipi nasali. Una poliposi monolaterale dovrebbe indirizzare alla diagnosi differenziale per eventuale neoplasia. Nei polipi nasali possono sono presenti eosinofili, istamina in larga quantità cosi come Th2 citochine IL-5 e IL-13 (17, 18, 19, 20). Le IgE rilevate nelle secrezioni nasali o nel tessuto poliposico potrebbero essere sintetizzate da cellule B ivi migrate da linfonodi regionali o da plasmacellule migrate dal midollo osseo. Il problema è stato esaminato con tecniche avanzate, determinando l RNA per IgE nelle cellule della mucosa nasale pri ma e dopo un test di provocazione specifico: è stato osservato un aumento del numero di cellule esprimenti RNA per IgE (Ce), isotipo-specifico, ed una produzione locale di IL-4 (21). Nelle rinosinusiti con poliposi l ostruzione è tipica del meato medio: se unilaterale deve orientare a diagnosi diverse quale il papilloma invertito, il linfoma o altri tumori. La rinosinusite poliposica ha decorso molto rapido e recidivante allorché si associa ad intolleranza all aspirina e ad asma (ASA-triade o asma-triade o sindrome di Samter) (22, 23). aspetti clinici delle rinosinusiti allergiche La rinosinusite allergica ricalca da vicino la sintomatologia della rinite allergica non complicata. Ha con essa in comune anche una certa anamnesi. Il paziente riferisce di essere spesso raffreddato e di avere il naso sempre ostruito. Una perfrigerazione è la causa addotta dal paziente, che inizia a sospettare l etiologia allergica solo per gli starnuti a salve. L abuso di antibiotici nelle prime fasi di malattia, allorchè la rinosinusite allergica 19

22 viene scambiata per flogosi batterica, inficia la funzionalità immunitaria. La frequenza dell asilo nido, stravolgendo primordiali tappe immunitarie, assegna il bambino alla recidivanza virale che a sua volta apre la strada all atopia. La sintomatologica della rinosinusite cronica allergica è sempre la stessa: ostruzione nasale, ipersecrezione specie nei movimenti del capo, starnuti. L equivalente della tosse a livello broncopolmonare è lo starnuto, mezzo energico, veloce e sbrigativo per allontanare l allergene. Poiché da solo non ottiene tale scopo si avvia la risposta allergica precoce che ha lo scopo di allagare le fosse nasali, diluendo l allergene ed affidandolo al movimento ciliare, affinché venga eliminato: l ipersecrezione si accompagna ad ostruzione ed ipertrofia dei turbinati con cui il naso, forse ingenuamente, cerca di sbarrare l ingresso ad ulteriori allergeni. Il paziente presenta occhiaie dovute alla stasi venosa periorbitaria, respirazione orale spesso rumorosa, pallore pur senza anemia, spesso edema tissutale per ritenzione idrica. Frequente l iperreattività nei bambini. metodiche diagnostiche L approccio diagnostico deve essere completo: la rinoscopia prevede sempre l impiego della tecnologia fibroendoscopica (24) per la migliore ispezione morfologica. Conviene associare uno studio timpanometrico per il rilievo funzionale del distretto tubo-timpanico, filologicamente coevo a quello sinusale e a questo intimamente connesso nell aerodipendenza. La rinoscopia deve essere eseguita con tecnica fibrorinoendoscopica anche per evidenziare eventuale patologia poliposica o nascosta al di là di deviazioni settali; gran parte degli errori diagnostici in prima battuta deriva infatti dalla individuazione della sola componente allergica e non di altra patologia concomitante (1, 24). Nel tool diagnostico le prove cutanee mediante prick-test costruiscono l approccio più comune. Non solo l entità ma anche il tipo della reazione eritemato-pomfoide è spesso correlata al grado di sensibilizzazione, agli allergeni responsabili ed inoltre al tipo e qualità dell estratto diagnostico, al tipo di lancetta, all energia ed all angolazione applicata: esistono pertanto numerose e importanti variabili. Da tenere presente che le risposte cutanee variano inoltre nei bambini e negli anziani. Poiché la specificità del test si aggira sul 75 % circa, esistono sia falsi negativi sia falsi positivi, la cui interpretazione è spesso complessa. Numerose le analisi in vitro disponibili per la rinosinusite allergica: da tenere presente che la sensibilità del RAST arriva al 70 % in media (indice non esaltante) e con riproducibilità talora critica (15). Alcuni test in vitro basati sulla degranulazione mastocitaria dopo contatto allergenico meritano ulteriori convalide. La degranulazione mastocitaria dopo stimolazione con antigene provoca la emissione nel liquido di lavaggio nasale di numerosi mediatori: istamina, PGD2, sulfidopeptidoleucotrieni; dagli eosinofili provengono ECP, LTB4, ICAM-1, MBP; dalle piastrine PAF e serotonina; dai neutrofili perossidasi; dalle terminazioni nervose VIP e sostanza P. Utile, ove possibile, eseguire il dosaggio dell istamina, delle triptasi, ECO, MBP, ECP, EDN nel liquido di lavaggio nasale, così come delle IgA secretorie (25). Le indagini radiologiche dirette e quelle ecografiche sono utili per la determinazione dell impegno sinusale anche se spesso le correlazioni tra rinosinusite e relative immagini sono spesso deludenti (14, 26) così da dover ricorrere a TAC e RMN. Nella diagnostica differenziale vanno considerate la poliposi nasale, le anomalie anatomiche/funzionali quali deviazioni settali, l ipertrofia adenoidea, i corpi estranei, i tumori benigni e maligni, l atresia canale, la palatoschisi, il reflusso faringeo, la rinorrea cerebrospinale, la sindrome da discinesia ciliare. rinosinusiti e rge Ci preme rimarcare il ruolo, che riteniamo importante e sottostimato, del reflusso gastroesofageo nella patogenesi della rinosinusite (27, 28) cui si accompagna, non casualmente, una tosse asmatiforme. Più si indagano i meccanismi del RGE più ci si rende conto di quanto in alto esso possa arrivare a livello nasale e quali seri effetti congestizi possa determinare specie a carico dei turbinati nella loro porzione posteriore. Nella parte terminale l esofago si trova a cavallo di due cavità chiuse sottoposte a differenti regimi pressori (positiva addominale e negativa toracica) per cui esistono strutture anatomiche (membrana frenoesofagea, iato esofageo, bretella di Laimer) e funzionali (LES o sfintere esofageo inferiore) atte a contrastare un reflusso, che può avere genesi multifattoriale: ipotonia del LES (ipotesi attualmente ridimensionata), rilasciamento spontaneo del LES (non correlato cioè alla deglutizione: presente nel 35 % dei soggetti sani 20

23 e nel 65 % dei soggetti con esofagite), anomala motilità gastrica (rallentata nel 41 % dei soggetti con RGE, correlabile a pasti ipercalorici o alimenti allergizzanti o ricchi di istamina, con gonfiore, dispepsia e senso di ripienezza gastrica, a farmaci cardiotropici a valenza betabloccante e ad inalatori per la broncodilatazione) (27). Da evitare pertanto in tutte le età la somministrazione di teofillina, antagonisti alfa adrenergici, anticolinergici, calcioantagonisti, fans, terracicline e vari farmaci a potenziale lesività gastrica. La lesività del materiale refluito non è legata solo al ph 3 dell acido cloridrico ma anche alla commistione con acidi biliari: è viceversa contrastata dal flusso salivare, ricco di bicarbonati. E interessante notare con quale elevata frequenza i soggetti allergici e con intolleranza alimentare, specie di sesso femminile, presentino una anamnesi di colecistopatia o risultino colecistectomizzati (28). L ipotesi di una intolleranza alimentare, facente parte del più vasto scenario allergico, rimane a tutt oggi la più valida (anche se non l unica) a spiegare l elevata frequenza con cui il RGE concide con una rinosinusite negli allergici. Lo specialista ORL ha grande facilità tecnica di visualizzare l imbocco esofageo e la regione laringea con un fibrolaringoscopio; ciò permette un agevole approfondimento anche epidemiologico. La esistenza di un RGE deve essere sospettata e ricercata in tutti i soggetti con rinosinusite cronica e con tosse stizzosa. La facilità della terapia ex-adiuvantibus (antiacidi, antisecretori quali gli IPP o H2 antagonisti inibitori della pompa protonica, procinetici facilitanti il clearing esofageo in quanto regolatori del tono del LES e dello svuotamento gastrico quali cisapride, domperidone, metocloplamide) può aiutare nella diagnosi evitando indagini endoscopiche più complesse della fibrolaringoscopia (esofago-gastro-duodenoscopia, ph-metria esofagea, manometria esofagea) almeno in prima istanza. Esistono tre sintomi quasi patognomonici di reflusso, due dei quali obiettivi e facilmente rilevabili all ispezione otorino. Il primo consiste in una marcata iperemia della mucosa della sola parete posteriore dell orofaringe (quella su cui l acido scorre, non delle strutture laterali che ancor più spiccano sullo sfondo iperemico): tale sintomo è presente nell adulto (che riferisce tosse cronica, faringodinia, raucedine, senso di muco ipofaringeo come corpo estraneo, disfonia o afonia improvvisa appena si inizia una emissione vocale sostenuta, come nei cantanti). Un altro sintomo tipico è rilevabile in fibrolaringoscopia: nella regione del seno piriforme si rileva la presenza di liquido con aspetto di acqua di roccia che riflette la luce dell endoscopio e dà alla regione un aspetto bagnato non rilevabile nei soggetti sani. Di norma una marcata iperemia e congestione è presente anche allo sbocco esofageo, nelle aritenoidi e in tutto l ipofaringe: al contrasto le corde vocali appaiono ancor più pallide. Un terzo sintomo è tipicamente legato all orario di insorgenza della tosse: a differenza di quella asmatica, la tosse da RGE si presenta con uguale intensità in tutte le ore diurne, come tosse stizzosa secca, a colpetti singoli e frequenti; aumenta talora poco prima dei pasti e di regola presenta una esacerbazione appena ci si corica la sera, allorché cioè si passa alla postura orizzontale, che favorisce il reflusso. Di regola la obiettività toracica in questi casi è nulla, anche in ripetute auscultazioni ed eventuali indagini Rx. la immunoterapia La immunoterapia iposensibilizzante specifica (ITS) si è dimostrata altamente efficace nel controllo dei sintomi della rinosinusite allergica e nel modificare favorevolmente il decorso a lungo termine della patologia (10). I pazienti affetti da rinosinusopatia allergica dovrebbero pertanto essere considerati candidati all immunoterapia in base alla gravità della sintomatologia, al fallimento o insufficienza di altre terapie a diverso indirizzo, poiché la ITS offre una valida e sicura possibilità di prevenire il peggioramento anche di una possibile patologia associata (29, 30). Ciò nella ormai comprovata sicurezza di assenza di effetti collaterali (se non quelli immediati, rari) a medio e lungo termine da parte della ITS (1, 30, 31) e dell alta percentuale di pazienti (pari all 80% circa) che dimostrano miglioramenti significativi a seguito di 1-2 anni almeno di terapia. Bibliografia 1. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, Denburg J, Fokkens WJ, Togias A, et al.-allergic Rhinitis and Its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update. Allergy 2008;63(suppl 86): Meltzer EO, Hamilos DL, Hadley JA, Lanza DC, Marple BF, Nicklas RA, et al.-rhinosinusitis: establishing definitions for clinical research and patient care. J Allergy Clin Immunol 2004;114: Baroody FM-Mucociliary transport in 21

24 Bibliografia chronic rhinosinusitis. Clin Allergy Immunol 2007;20: Rosenwasser L-New insights into the pathophysiology of allergic rhinitis. Allergy. Asthma Proc 2007;28: Hammad H, Lambrecht BN-Dendritic cells and epithelial cells: linking innate and adaptive immunity in asthma. Nat Rev Immunol 2008;8: Heppt W, Dinh QT, Cryer A, Zweng M, Noga O, Peiser C, Melvan M, Witt C, Fischer A, Groneberg DA-Phenotypic alteration of neuropeptidecontaining nerve fibres in seasonal intermittent allergic rhinitis. Clin Exp Allergy 2004;34: Lanza DC, Kennedy DW-Adult rhinosinusitis defined. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;117(suppl):S Malekzadeh S, Hamburger MD, Whelan PJ, Biedlingmaier JF, Baraniuk JN-Density of middle turbinate subepithelial mucous glands in patients with chronic rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2002;127: Watelet JB, Claeys C, Perez-Novo C, Gevaert P, Van Cauwenberge P, Bachert C-Transforming growth factor beta1 in nasal remodeling: differences between chronic rhinosinusitis and nasal polyposis. Am J Rhinol 2004;18: Lohrmann C, Uhl M, Warnatz K, Kotter E, Ghanem N, Langer M-Sinonasal computed tomography in patients with Wegener s granulomatosis. J Comput Assist Tomogr 2006;30: Alobid I, Guilemany JM, Mullol J-Nasal manifestations of systemic illnesses. Curr Allergy Asthma Rep 2004;4: Kay DJ, Har-El G-The role of endoscopic sinus surgery in chronic sinonasal sarcoidosis. Am J Rhinol 2001;15: Wachs M, Proud D, Lichtenstein LM, Kagey- Sobotka A, Norman PS, Naclerio RM-Observations on the pathogenesis of nasal priming. J Allergy Clin Immunol. 1989;84: Corren J, Adinoff AD, Irvin CG-Changes in bronchial responsiveness following nasal provocation with allergen. J Allergy Clin Immunol 1992;89: Tieu DD, Kern RC, Schleimer RP-Alterations in epithelial barrier function and host defense responses in chronic rhinosinusitis. J Allergy Clin Immunol 2009; 124: Benninger MS, Ferguson BJ, Hadley JA, Hamilos DL, Jacobs M, Kennedy DW, Lanza DC, Marple BF, Osguthorpe JD, Stankiewicz JA, Anon J, Denneny J, Emanuel I, Levine H-Adult chronic rhinosinusitis: definitions, diagnosis, epidemiology, and pathophysiology. Otolaryngol Head Neck Surg 2003;129(suppl):S Hamilos DL-Nasal polyps as immunoreactive tissue. Allergy Asthma Proc 1996; 17: Drake-Lee AB, McLaughlan P-Clinical symptoms, free histamine and IgE in patients with nasal polyposis. Int Arch Allergy Appl Immunol 1982;69: Hamilos DL, Leung DY, Wood R, Cunningham L, Bean DK, Yasruel Z, Schotman E, Hamid Q-Evidence for distinct cytokine expression in allergic versus nonallergic chronic sinusitis. J Allergy Clin Immunol 1995;96: Ghamdi K, Ghaffar O, Small P, Frenkiel S, Hamid Q-IL-4 and IL-13 expression in chronic sinusitis: relationship with cellular infiltrate and effect of topical corticosteroid treatment. J Otolaryngol 1997;26: FokkensW, Lund V, Bachert C, Clement P, Hellings P, HolmstromW, et al.-eaaci position paper on rhinosinusitis and nasal polyps executive summary. Allergy 2005;60: Jani AL, Hamilos DL-Current thinking on the relationship between rhinosinusitis and asthma. J Asthma 2005;42: Samter M, Beers RF Jr-Intolerance to aspirin. Clinical studies and consideration of its pathogenesis. Ann Intern Med 1968;68: Rosbe KW, Jones KR-Usefulness of patient symptoms and nasal endoscopy in the diagnosis of chronic sinusitis. Am J Rhinol 1998;12: Rosenfeld RM, Andes D, Bhattacharyya N, Cheung D, Eisenberg S, Ganiats TG, Gelzer A, Hamilos D, Haydon RC 3rd, Hudgins PA, Jones S, Krouse HJ, Lee LH, Mahoney MC, Marple BF, Mitchell CJ, Nathan R, Shiffman RN, Smith TL, Witsell DL-Clinical practice guideline: adult sinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2007;137(suppl):S Bhattacharyya T, Piccirillo J. Wippold FJ 2nd-Relationship between patient-based descriptions of sinusitis and paranasal sinus computed tomographic findings. Arch. Otolaryngol Head Neck Surg 1997;123: Barbero GJ-Gastroesophageal reflux and upper airway disease. Otolaryngol Clin North Am 1996;29: Schreiber S, Garten D, Sudhoff H-Pathophysiological mechanisms of extraesophageal reflux in otolaryngeal disorders. Eur Arch Otorhinolaryngol 2009;266: Settipane RA, Charnock DR-Epidemiology of rhinitis: allergic and nonallergic. Clin Allergy Immunol 2007;19: Joint Task Force on Practice Parameters; American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology; Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology-Allergen immunotherapy: a practice parameter second update. J Allergy Clin Immunol 2007;120(suppl): S Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, Ferdousi HA, Halken S, Høst A, Koivikko A, Koller D, Norberg LA, Urbanek R, Valovirta E, Wahn U, Möller C-Five-year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006;61:

25 Highlights su probiotici e allergia alimentare Giusi Manzotti Ambulatorio di Allergologia Divisione di Pneumo-broncoscopia Ospedale di Treviglio (BG) Highlights on probiotics in food allergy Not Allergol 2011; vol. 29: n.1: probiotici, prebiotici e simbiotici I probiotici sono batteri commensali non patogeni (più studiati sono i bifidobatteri ed i lattobacilli) che svolgono effetti favorevoli all ospite quando somministrati da fonte esogena. Per essere tali devono contenere un numero sufficiente (almeno un miliardo die per persona adulta) di microrganismi vitali con effetti benefici sull uomo; devono inoltre risultare stabili all aggressione di acidi (per esempio succhi gastrici) e bile e dimostrare capacità adesive per la mucosa intestinale per dar vita a una colonizzazione. I prebiotici invece sono oligosaccaridi poco degradabili che promuovono la crescita di batteri desiderabili nel colon e possono avere altri effetti benefici a livello intestinale e sistemico. Il termine simbiotico infine, si attribuisce ad un prodotto che contenga insieme sia probiotici che prebiotici ed in particolare dove il prebiotico favorisca la crescita del probiotico come ad esempio oligosaccaridi contenuti nello stesso prodotto commerciale con bifidobatteri al fine di migliorarne la crescita (1). Parole chiave e sigle probiotici microbiota citochine sistema immunitario allergia alimentare eczema atopico riassunto I probiotici sono batteri commensali, non patogeni con specifiche caratteristiche che svolgono effetti favorevoli all ospite quando somministrati vivi da fonte esogena. I prebiotici sono oligosaccardi poco degradabili che promuovono la crescita di batteri desiderabili. Il termine simbiotico si attribuisce ad un prodotto che contenga insieme sia probiotici che prebiotici. La flora microbica del colon, definita microbiota, svolge numerose funzioni metaboliche che contribuiscono alla regolazione del sistema immunitario. L utilizzo dei probiotici nelle patologie allergiche è basato sulla ipotesi igienica, il cui razionale è la complessa interazione tra ambiente microbiologico e sistema immunitario innato soprattutto nella prima infanzia. Per via del moderno stile di vita occidentale verrebbero a mancare gli stimoli microbici che governano l equilibrio tra i linfociti Th1 e Th2 con aumento sia di patologie Th1 che Th2 mediate. I probiotici sembrano modulare il sistema immunitario promuovendo la funzione barriera dell intestino e la permeabilità mucosale attraverso la produzione di citochine regolatorie. Il microbiota intestinale fornisce precoce fonte di stimoli immunologici preziosi per l acquisizione della tolleranza sin dalle prime fasi di vita. Nell eczema atopico la funzione di barriera è aberrante sulla pelle e nell intestino con alterata risposta immune verso allergeni ambientali e sensibilizzazione precoce per allergeni alimentari. Numerosi studi clinici hanno dimostrato un ruolo benefico nel corretto bilanciamento del microbiota intestinale nei bambini con allergia alimentare ed eczema atopico in particolare significativo miglioramento clinico dell eczema e riduzione delle IgE allergene indotte dopo supplemento dietetico con probiotici. Gli studi in vitro sono molto incoraggianti, mentre i trials con pazienti allergici sono gravati da una complessità di elementi relativi ai probiotici stes- 23

26 riassunto si, ai pazienti ed agli end points che gli sperimentatori intendono perseguire. Le metanalisi più recenti sull impiego di probiotici non si dimostrano conclusive rispetto alla prevenzione di malattie allergiche e sensibilizzazione ad alimenti anche se il miglioramento dell eczema atopico è senza dubbio riconosciuto. Perché possano essere raccomandati nella pratica clinica sono necessari ulteriori studi finalizzati all individuazione dei ceppi di probiotici più efficaci, alle dosi, al momento ottimale di inizio della terapia e alla durata della stessa. Attualmente i probiotici rappresentano una nuova prospettiva sull allergia alimentare e lasciano spazio a possibili nuovi approcci terapeutici futuri soprattutto in età pediatrica. inizia con il passaggio nel canale del parto ed è inoltre influenzato da fattori genetici, ambientali, climatici e dal tipo di allattamento (Figura 2). Lo stile di vita occidentale caratterizzato da tendenza all estrema raffinatezza dei cibi e pulizia degli ambienti soprattutto nelle prime fasi della vita, dalla diffusione di antibiotici, dall elevato numero di parti cesarei e dal notevole tasso di allattamento artificiale, influenza negativamente lo sviluppo del microbiota. La sua composizione viene così il microbiota intestinale Figura 1 Azioni metaboliche svolte dalla flora microbica lungo i vari tratti del colon Il colon è sede di una ricca e variegata flora microbica residente che viene definita microbiota intestinale. Lungo i diversi tratti del colon i batteri commensali svolgono molteplici preziosissime azioni metaboliche. Ne sono esempio la decomposizione fermentativa di glucidi e cellulose a frammenti più facilmente assorbibili, i processi di deconiugazione (di sali biliari, di ormoni steroidei o di farmaci), il metabolismo degli acidi grassi con importante impatto sull equilibrio del colesterolo e trigliceridi. Non meno rilevante è la sintesi di alcune vitamine (soprattutto del gruppo B e la vitamina K) e la decomposizione putrefattiva dei residui proteici sino ad ammoniaca e fenoli (figura 1). L insieme di queste funzioni e l equilibrio del microbiota contribuiscono alla regolazione del sistema immunitario attraverso la secrezione di citochine immunologiche (2). Lo sviluppo del microbiota intestinale Decomposizione fermentativa di glucidi e di cellulose con produzione di acidi organici e di anidride carbonica Metabolizzazione dei grassi. Regolazione dei livelli plasmatici di colesterolo e trigliceridi Deconiugazione di sali biliari, bilirubina, ormoni steroidei, farmaci, biotrasformazione ed assorbimento Sintesi di vit. K, B1, B6, B12, PP acido folico ed acido pantotenico assorbiti ed utilizzati in vari processi biologici Decomposizione putrefattiva di residui proteici, con produzione di fenolo, indolo, cresolo, ammoniaca ed acido solfidrico 24

27 ad essere sbilanciata verso batteri quali Coli, Enterococci, Streptococci, Bacterioides invece che verso i più favorevoli Lattobacilli, Bifidobatteri ed Eubacteri con conseguente tendenza a maggior sviluppo di patogeni quali Pseudomonas, Proteus, stafilococchi e clostridi (3) (figura 3). sicure evidenze pro o contro i probiotici Attualmente esistono numerosi preparati definiti come integratori alimentari contenenti pre e probiotici sia come ceppi isolati che come miscele che per essere commercializzati devono rispondere a specifici requisiti produttivi. Uno dei più grossi limiti dei preparati commerciali è la scarsa quota di microrganismi che permangono vitali alla fine della filiera produttiva e distributiva sino al momento dell assunzione (4). In generale i lavori scientifici dimostrano evidenze di efficacia dei probiotici nella prevenzione e trattamento delle forme gastro-enteritiche acute (diarrea da tossine alimentari, virali e da terapia antibiotica)(5). Sono inoltre efficaci nel miglioramento della sintomatologia clinica da coliche dei lattanti allattati al seno (6). Non del tutto consolidata l efficacia nel trattamento della sindrome del colon irritabile ed in alcuni tipi di proctiti dove attualmente una causa è stata individuata in eccessi dietetici di fruttosio e fruttani (7). Dagli studi attuali non vi sono evidenze a favore dei probiotici nel trattamento delle patologie infiammatorie croniche intestinali quali morbo di Crohn e colite ulcerosa (8). Key words and Acronyms summary probiotics microbiota cytokines immune system food allergy atopic eczema Probiotics are helpful human bacteria, not pathogens, with defined peculiarities, which viable and in sufficient number provide a variety of health benefits when administered exogenously. Prebiotics are non-digestible food ingredients such as oligosaccharides that beneficially affects the host. The term synbiotic is used when a product contains both probiotics and prebiotics. The colic microflora, defined as microbiota, plays many metabolic actions that contribute to the immune system regulation by immunologic cytokines secretion. Probiotics are successful in acute gastroenteritis prevention and treatment and in breastfeeded infants disorders. Probiotics have been used in allergic diseases according to the hygiene hypothesis, which is based on the complex interaction between microbial environment and innate immune system, mainly in the infancy. The modern westernized style of life seems to decrease microbial stimulation in the colon: normal balance between Th1 e Th2 lymphocytes is lost with an increase in both Th1- and Th2 - mediated pathologies. Probiotics seem to modulate the immune system improving gut mucosal barrier function and normalizing intestinal microecology and mucosal permeability by regulatory cytokines production. The intestinal microbiota provides early precious immunologic stimulation for tolerance acquirement since first moments of life. In atopic eczema, barrier function is aberrant on the skin and in the gut with disregulation in immune response to ubiquitous environmental antigens and early sensitization to food allergens. Many studies have demonstrated good results if intestinal microflora balance is maintained in children with food allergy and atopic eczema. Furthermore a significant clinical improvement of atopic eczema and decrease in IgE antigen related concentration after diet supplementation with probiotics has been demonstrated. All the studies are very encouraging about immunoregulatory probiotics proprieties in vitro. Not so optimistic are results for clinical trials with allergic patients, probably according to proper probiotic types, patients selected for the studies and investigator s end points. Patients age is also very important: maximum of efficacy in immunomodulation has been fount in the perinatal age and during the first year of life. Recent metanalysis are not conclusive about prevention of allergic disease and sensitization to food, even if the improvement of atopic eczema is well recognized. More studies are needed before recommend probiotics in clinical practice. These trials mast be focused on finding the more successful type of probiotic, probiotics dosage, start-up time for the therapy and also treatment duration. At the moment probiotics represent a new perspective on food allergy and they open the way to future novel therapeutics approach in this field, mainly in paediatric age. 25

28 Figura 2 Composizione del microbiota Flora intestinale (un ecosistema bilanciato) Batteri potenzialmente patogeni diarrea / costipazione infezioni produzione di tossine Pseudomonas Proteus Staphylococci Clostridi Enterococci E. coli Streptococci Bacteroides Batteri potenzialmente utili inibizione dei patogeni stimolazione della risposta immune miglioramento della funzione digestiva sintesi delle vitamine Lactobacilli Eubacteria Bifidobacteria razionale d impiego dei probiotici in allergia alimentare In ambito immuno-allergologico i probiotici hanno trovato un importante consenso grazie all ipotesi igienica, il cui razionale è la complessa interazione tra ambiente microbiologico e sistema immunitario innato soprattutto nella prima infanzia (9). Nelle società moderne diversi fattori come la scarsa numerosità delle famiglie, la sovra diffusione dei farmaci chemioterapici, un adeguata assistenza sanitaria, hanno condotto a una più lunga spettanza di vita, ma anche a una distruzione dell equilibrio tra flora batterica ambientale e sistema immunitario adattivo. Secondo questa ipotesi, verrebbero a mancare gli stimoli che governano l equilibrio tra linfociti Th1 e Th2 con aumento della prevalenza sia di patologie Th1 che Th2 mediate e sicuramente maggiore incidenza delle malattie allergiche nelle società moderne (10). E stato dimostrato che i bambini allergici sono meno colonizzati da bacterioidi e bifidobatteri con consensuale squilibrio del rapporto tra bifidobatteri e clostridi e riscontro di concentrazioni più alte di anticorpi di classe IgG verso il Clostridium difficile. Più elevato è anche il livello di acido isocaproico, acido grasso a corta catena associato alla presenza di C. difficile, trovato quasi esclusivamente nelle feci di bambini allergici. In sintesi Bifidobacteri e C. difficile possono essere considerati marcatori di alterazioni del microbiota nei bambini atopici (11). proprietà immunologiche dei probiotici I probiotici sembrano ridurre l infiammazione intestinale, promuovendo la funzione barriera dell intestino e normalizzando la microecologia intestinale e la permeabilità mucosale stessa. 26

29 I meccanismi chiamati in causa sono: la stimolazione alla produzione di mucina epiteliale, l aumento della produzione di IgA secretorie, con stimolazione di citochine antinfiammatorie quali Il-10 e riduzione di citochine proinfiammatorie come Il-1 e tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) (12-13). Vi sono evidenze che la stimolazione microbica del sistema immunitario influenzi lo sviluppo di tolleranza verso allergeni innocui e la composizione del microbiota intestinale riveste un particolare interesse perché fornisce enorme e precoce fonte di stimoli immunologici preziosi per l acquisizione della tolleranza, rappresentando un nuovo possibile target terapeutico nelle malattie allergiche (14). Nella dermatite atopica la funzione di barriera è aberrante sulla pelle e nell intestino con alterata risposta immune verso allergeni ambientali. Nella prima infanzia l esposizione dietetica a sostanze esogene è un importante fonte di sensibilizzazione e l immaturità del sistema immunitario e del tratto gastroenterico possono spiegare il picco di prevalenza di allergia alimentare in età molto precoce (15). Numerosi studi clinici hanno dimostrato un ruolo benefico nel corretto bilanciamento del microbiota intestinale nei bambini allergici ad alimenti (comprese le proteine del latte vaccino) ed eczema atopico. In particolare ci sono evidenze di miglioramento clinico statisticamente significativo dell eczema con supplemento dietetico di probiotici (16), anche se non mancano le voci dissonanti (17). I probiotici si sono dimostrati efficaci anche nel migliorare l eczema atopico allergico con inibizione della produzione di IgE sia antigene indotte che in valore assoluto (18). Esiste associazione positiva tra la severità dell eczema e la permeabilità intestinale; in tal senso la terapia con lattobacilli sembra ridurre la permeabilità intestinale di bambini con dermatite atopica con consensuale miglioramento dell eczema (19). Tuttavia il supplemento dietetico con probiotici di bambini allergici alle proteine del latte vaccino non sembra accelerarne l acquisizione della tolleranza (20). N relativo di anaerobi Figura 3 Sviluppo del microbiota Rapida ricrescita di aerobi Giorni 1-3 Microbiota influenzato da: Fattori Genetici Tipo di parto Fonte dei batteri nei neonati aree grigie su probiotici e allergia alimentare I probiotici esprimono differente potenziale immunomodulatorio in vivo ed in vitro in bambini con allergia alimentare (21). Gli studi in vitro ne esaltano le potenzialità immunomodulanti attraverso la stimolazione di citochine immunoregolatorie (22). I successi, seppur presenti, non sono così clamorosi ed indiscutibili nei trial con pazienti allergici per una complessità di Sviluppo del microbiota intestinale Divezzamento Giorni 4-10 Microbiota influenzato da: tipo di alimentazione esposizione ambientale Bifidobacteria Anaerobi (anaerobi) Bacteria Clostridia Coliforms Staphylococcus Klebsiella Salmonella Anaerobi Facoltativi Lactobacillus Streptococci Enterococcus Età Nascita: canale vaginale e perineo Dieta: latte materno, formula Ambiente: madre, parenti, casa 27

30 elementi in relazione ai probiotici stessi, ai pazienti ed agli end point che gli sperimentatori intendono perseguire. Gli studi di letteratura sono condotti con specifici ceppi batterici utilizzati in ambito sperimentale controllato a garanzia di vitalità, caratteristica necessaria per l azione immunologica che non è mantenuta dalla semplice somministrazione di batteri inattivati dal calore (23). I risultati ottenuti con una tipologia di batteri non sono generalizzabili a tutti i probiotici e non sono noti studi di confronto tra ceppi isolati e miscele di probiotici. Esiste pertanto estrema variabilità tra gli studi sia per gli obiettivi, sia per i diversi ceppi impiegati, sia per la tipologia dei pazienti arruolati (età, gravità dell eczema, o caratteristiche dell allergia alimentare, durata del periodo di somministrazione del preparato in studio). Notevole rilevanza è anche rivestita dal momento d inizio del trattamento e dall età dei pazienti. Sembra che la massima efficacia immunomodulante sia ottenuta nel periodo perinatale ed entro il primo anno di vita, non più espressa se somministrati nella seconda infanzia o nell età adulta (24). Esiste un link entero-mammario che è l insieme dei processi nutritivi, metabolici ed immunologici intestinali che si riflettono sulla ghiandola mammaria e sulla composizione del latte materno. E stato dimostrato che agire sul link entero-mammario supplementando la flora microbica materna in gravidanza e nel primo anno di vita aumenta la colonizzazione intestinale da parte di lattobacilli nel bambino, per passaggio dei probiotici nel latte materno stesso, e riduce il rischio di sensibilizzazione allergica durante l infanzia (25). Sono stati segnalati casi di reazioni allergiche sin anche all anafilassi, dopo somministrazione di probiotici in bambini con allergia alle proteine del latte vaccino (26). Pertanto in questi pazienti la somministrazione è possibile dopo opportuna valutazione del rischio-beneficio. Da non sottovalutare infine gli aspetti legati al fatto che alcuni geni espressi dai probiotici possono essere reservoirs di geni di antibiotico resistenza, caratteristica favorevole e sfruttata nella terapie delle diarree per la quale non sono tuttavia prevedibili le implicazioni future (27). Anche le metanalisi sull argomento non sono di aiuto per orientare il medico nell impiego di probiotici nella pratica clinica. In particolare non si dimostrano conclusive rispetto alla prevenzione di malattie allergiche e sensibilizzazione ad alimenti anche se il miglioramento dell eczema con aggiunta di probiotici alla dieta è senza dubbio riconosciuto (28). Il target di analisi rende ragione di risultati anche apparentemente conflittuali. Se si considera infatti la dermatite atopica associata ad allergia alimentare non emergono evidenze sufficienti per raccomandare l utilizzo dei probiotici nella pratica clinica (29). Mentre se si considerano pre e probiotici nella prevenzione e trattamento dell allergia alimentare i risultati sono favorevoli nel ridurre il rischio di eczema atopico IgE associato (30). conclusioni Attualmente i probiotici nell allergia alimentare si sono dimostrati efficaci ma non in tutti i casi. Perché possano essere raccomandati nella pratica clinica sono necessari ulteriori studi finalizzati all individuazione dei ceppi di probiotici più efficaci, alle dosi, al momento ottimale di inizio della terapia e alla durata della stessa (31). Sebbene i dati disponibili siano incoraggianti, non possono comunque essere considerati sufficienti e conclusivi per via della loro estrema complessità. L argomento è di grande interesse e rilievo e sicuramente in pieno divenire. I probiotici rappresentano senza dubbio una nuova prospettiva e un ulteriore punto di vista sull allergia alimentare e lasciano spazio a possibili nuovi approcci terapeutici futuri soprattutto in età pediatrica. Bibliografia 1. Schrezenmeir J, de Vrese M- Probiotics, prebiotics and synbiotics - approaching a definition. Am J Clin Nutr. 2001;73 (2 Suppl):361S- 364S. 2. Fuller R- Probiotics in human medicine. Gut. 1991;32(4): Björkstén B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M-Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2001; 108(4): Ministero della Salute-Linee Guida Prebiotici e Probiotici;

31 Bibliografia 5. Shornikova AV, Casas IA, Mykkänen H, Salo E, Vesikari T-Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 1997;16(12): Savino F, Pelle E, Palumeri E, Oggero R, Miniero R-Lactobacillus reuteri (American Type Culture Collection Strain 55730) versus simethicone in the treatment of infantile colic: a prospective randomized study. Pediatrics. 2007;119(1): Heizer WD, Southern S, McGovern S-The role of diet in symptoms of irritable bowel syndrome in adults: a narrative review. J Am Diet Assoc. 2009;109(7): Vanderhoof JA- Probiotics in allergy management. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47 Suppl 2:S38-S Vercelli D-Mechanisms of the hygiene hypothesis-molecular and otherwise. Curr Opin Immunol. 2006;18(6): Ong PY, Ohtake T, Brandt C, Strickland I, Boguniewicz M, Ganz T, Gallo RL, Leung DY- Endogenous antimicrobial peptides and skin infections in atopic dermatitis. 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32 lais Il brevetto Dott. Sandro Farina Tra le tante cose realizzate da Paolo Falagiani, Lais rappresenta per noi tutti colleghi, medici, pazienti, una delle creazioni più innovative per la cura delle allergie respiratorie. La figura qui riportata mi sembra un buon inizio per aprire questa sezione del Notiziario dedicata a Lui. L anniversario I 100 anni del vaccino contro la tossina dei pollini di Graminacee. Leonard Noon Prophylactic Inoculation against hay fever. Lancet 1911; i:

33 Dott. Paolo Falagiani Un uomo e uno scienziato. Giuseppe Centanni Ricordo di Paolo Falagiani E con infinita tristezza che scrivo queste parole per ricordare la figura di Paolo Falagiani. Ricordo ancora il nostro primo incontro. Mi era stato proposto da un comune conoscente che me ne aveva parlato come di persona seria, preparata, positivamente ambiziosa. Non medico ma veterinario, Paolo rivelò subito la sua mente aperta e acuta rivolta a grandi orizzonti e proiettata sin da allora verso il mondo della ricerca che era e rimase la sua passione, la sua vocazione, la sua vita. Stabilimmo che avrebbe operato con me, in piena autonomia in quel settore della disciplina medica che è l allergologia. Verso la fine degli anni sessanta si era costituito, presso la Lofarma Allergeni, un gruppo di giovani colleghi, da poco dedicati agli studi allergologici, con cui valutare, per via intradermica, quelle reazioni necessarie per dichiarare lo stato di sensibilizzazione a pollini e ad altre sostanze presumibilmente allergizzanti. Furono definiti i dodici apostoli e non ci fu mai un Giuda. In questo studio il contributo offerto da Paolo fu determinante in quanto fu in grado di mettere a disposizione degli operatori delle concentrazioni molecolari ottimali per i pollini e le altre sostanze allergizzanti, consentendo di lavorare con la massima specificità e sicurezza e riducendo pertanto di molto i tempi necessari al compimento della ricerca prefissatasi. E ancora un grazie a quei pazienti che collaborarono, volontariamente, a questa ricerca. Iniziò così la commercializzazione degli estratti desensibilizzanti curativi di tipo acquoso preparati sulla base delle acquisizioni diagnostiche ottenute. Nel contempo gli studi allergologici proseguivano con grande intensità e con Paolo studiammo la possibilità di immettere sul mercato un vaccino di tipo ritardato molto più maneggevole di quello acquoso. Oggi, come è noto, ci sono a disposizione estratti desensibilizzanti in compresse ed anche in soluzione che consentono l effettuazione del ciclo di immunoterapia in tempi, volendo, anche rapidissimi. E doveroso ricordare, da parte mia, che a Firenze, sotto la guida del Professor Serafini, si costituì un importantissimo centro di immunologia e che Paolo ebbe la possibilità e la capacità di iniziare una validissima collaborazione con i Professori Mario Ricci, Sergio Roma- 31

34 Giuseppe Centanni gnani, Angelo Passaleva sui diversi temi che la disciplina allergologica proponeva a chi ad essa si dedicava. Nel 1987 Paolo divenne direttore scientifico di Lofarma e nel 2000, come unico italiano, entrò nella EAMG. Con la serietà e con il rigore scientifico propri di Paolo, con i suoi numerosissimi lavori (centosedici) sempre rivolti agli studi allergologici (anche due volumi Pollinosis e Tutto sull allergia. Una guida seria alla portata di tutti ) divenne in questo settore un punto di riferimento per tutti, direi un Maestro non solo in Italia, ma in Europa e oltre. Grazie Paolo. Gianni Mistrello «Non muore mai chi vive nel cuore di chi resta» Il mio capo Paolo Falagiani, un grande uomo di scienza, se ne è andato qualche settimana fa in punta di piedi, nel suo stile. La malattia lo stava prosciugando da tempo mai lui non ha mai alzato bandiera bianca. Ha passato le ultime settimane a controllare le bozze di un libro sull allergia, che rappresenta di fatto una specie di testamento, quasi un invito a non dimenticare. Fino all ultimo, finchè un minimo di forze l o hanno sorretto è rimasto presente in Azienda progettando e discutendo di strategie future, malgrado fosse consapevole che non le avrebbe vissute. Ebbi la fortuna di essere assunto da lui personalmente più di 25 anni fa e gli sono grato per avermi trasmesso quella grande passione per la ricerca, passione che lo ha accompagnato per tutta la vita, e che poteva notare chiunque avesse avuto occasione di interfacciarsi con lui. Nel mondo allergologico è difficile trovare qualcuno (a meno che non faccia parte della nuovissima generazione di allergologi) che non si sia rivolto a lui per chiedergli un parere, un suggerimento, un chiarimento o più semplicemente per discutere di un problema allergologico, e non abbia quindi avuto modo di apprezzarne la grande disponibilità nonchè la straordinaria competenza e onestà intellettuale. In lui il cervello non si staccava mai dal cuore. Gli sono altresì grato per aver creduto in me, affidandomi ad un certo punto la responsabilità del Laboratorio di Ricerche di Lofarma e concedendomi, nello svolgimento della mia attività, una grande autonomia. Tutto questo senza però farmi mai mancare il suo prezioso contributo e appoggio sulle linee di ricerca da perseguire e condividendo l idea di concentrare gli sforzi verso lo sviluppo di vaccini 32

35 Gianni Mistrello innovativi che per il livello di safety e di efficacia rappresentassero una sorta di rivoluzione nel settore. E grazie a questi sforzi che si arrivò a sviluppare, circa venti anni fa, il vaccino anti-allergico noto come LAIS. Tale vaccino, mi preme sottolineare, è l unico vaccino allergoide somministrabile per via sublinguale presente nel mercato, racchiudendo in sé una serie di peculiarità che lo rendono, ancora oggi, del tutto originale. Non posso fare a meno di riconoscere che mi mancheranno la sua competenza, il suo senso dell umorismo, il suo anticonformismo, la sua autoironia, la sua umanità, le lunghe conversazioni a fine giornata (che spesso costituivano la premessa per l impostazione di nuovi progetti) ed il piacere di confrontarsi con una persona di grande cultura, quel suo eloquio colto ed insieme leggero in virtù del quale riusciva a rendere semplici e chiari argomenti complessi, i suoi scritti sul Notiziario Allergologico (di cui è stato il fiero fondatore) che amava spesso arricchire con riferimenti personali, rendendo gli stessi simili a dei racconti di Calvino tale era il piacere che ne derivava nel leggerli, le sue proverbiali incazzature al telefono che si concludevano sbattendo la cornetta dello stesso, o più recentemente gli improperi coloriti di cui faceva oggetto il computer quando per qualche ragione si bloccava. Era buffo vedere la faccia allibita e incredula di chi, passando per caso in tali circostanze nelle vicinanze del suo studio e non sapendo di simili abitudini, si trovava ad assistere alla scena. Risultava infatti difficile per chi non lo conosceva e ne aveva una sorta di timore reverenziale, immaginare che i suddetti improperi potessero essere profferiti da una persona di scienza così autorevole e apparentemente così seria. Sarà difficile abituarmi all idea di entrare nel suo studio e dietro la montagna di carte che solitamente arredavano la sua scrivania, trovare solo una poltrona vuota. I suoi libri 1990 Pollinosis edizione: CRC Press Inc Tutto sull allergia edizioni: Ancora 33

36 Michele Reverdini Glenn Gould e l Aria delle Variazioni Goldberg di Bach Una mattina come tante salgo nell ufficio di Paolo per un saluto. Il suo ufficio è un atelier, zeppo di curiosità e ricordi di vari congressi a cui abbiamo partecipato. E, forse per alcuni, anche un punto di riferimento culturale: quanti di noi, infatti, non hanno trovato sulla sua scrivania libri nuovi non solo scientifici, per trovare spunto per una conversazione? Questa volta trovo Glenn Gould e la ricerca del pianoforte perfetto. Esordio banale: bello, cosa è?. Paolo si illumina e, dal momento che è in luna buona, con trasporto, mi racconta la storia Glenn Gould è stato un pianista contemporaneo, compositore, clavicembalista e organista canadese, ricordato per le sue interpretazioni di Bach, Beethoven e Mozart. Paolo subito mi racconta la storia delle interpretazioni di Gould delle famose Variazioni di Golberg, Le conosci?... no?. La mattina dopo scende nel mio ufficio con alcuni CD: l incisione del 1955 sul pianoforte Steinway CD 174, l incisione del 1981 sul pianoforte Yamaha e una rielaborazione elettronica del 2006 delle Variazioni, prodotta da Steven Epstein per conto di Zenph Studios, e una copia del libro. Ascoltale, leggi il libro con la storia di Gould, il suo accordatore e i suoi pianoforti e cogli le differenze. Duplico i CD, che ascolto sempre quando torno a casa, ordino il libro in libreria e inizio la mia avventura musicale. Questo non è un ricordo di Paolo, il ricordo sa di passato, triste e vecchio, questo è uno degli insegnamenti di Paolo: ascolta, leggi la storia e cogli le differenze. Le Variazioni Goldberg (andate su Wikipedia per sapere quasi tutto) sono state composte da Bach tra il 1741 e il E un architettura modulare di 32 brani, composta per clavicembalo, formata da un Aria, 30 variazioni e un Aria da capo. Per conoscere Glenn Gould, il suo rapporto con l accordatore e i suoi pianoforti, leggete il libro. Paolo mi racconta come spesso abbia ascoltato le due arie, cercando di carpire le sottili differenze tra le due. In quell occasione mi invita anche ad ascoltare attentamente l accompagnamento canticchiato di Gould Provate! La rielaborazione elettronica, pur sofisticatissima e tecnologicamente avanzatissima, taglia il cuore che anima le due registrazioni. E le differenze tra le due registrazioni a distanza di 26 anni? Avreste dovuto vedere e sentire come Paolo Falagiani tratteggiava acutamente lo spirito giovanile ed energico che animò l interpretazione del 1955, in confronto alla maturità pacata dell interpretazione del 1981, pochi mesi prima della morte di Glenn Gould. Andate su YouTube e guardate la mani di Glenn Gould come suonano, ascoltate l accompagnamento vocale dell interprete, i suoi sospiri, il suo desiderio di trasmettere il senso della sua interpretazione. Ascolta la stessa variazione, interpretata in due periodi differenti, il timbro diverso del pianoforte, il diverso spirito, entusiasta o meditativo... mi esortava Paolo. Fatelo anche Voi: è un invito ad una scoperta della musica, una scoperta lenta, paziente, circostanziata, ma che 34

37 Michele Reverdini insegna, arricchisce e allarga lo spazio mentale, quello che ha caratterizzato Paolo Falagiani. Un ultima nota su cui riflettere : Glenn Gould ha voluto specificatamente affidare alla registrazione digitale le sue migliori interpretazioni delle Variazioni Goldberg affinché tutti potessero gustare il meglio dei suoi sforzi interpretativi (leggete il suo libro ). Anche Paolo ha voluto lasciare a tutti il suo regalo, affidando a YouTube il suo ultimo messaggio per invitarci a leggere le sue esperienze allergo-immunologiche (leggete il suo libro ) e cogliere il nocciolo del fenomeno allergia. Lo spazio a mia disposizione è tiranno: l immagine dello spartito iniziale di Bach poco illustra la curiosità intellettuale di Paolo: sarebbe stato meglio il disegno della meccanica del pianoforte, fondamentale per comprendere appieno le necessità interpretative di Gould che lo hanno spinto a utilizzare il pianoforte come un clavicembalo, ma questa è un altra pagina di insegnamenti di Paolo. In lui non c era soltanto l immunologia. Elena Falagiani Paolo ed Elena Caro Paolo, vorrei raccontare di te fuori dal lavoro. Conosco la tua riservatezza e spero quindi che la mia penna sia leggera come una piuma Noi due Siamo stati sposati per 37 anni e sei mesi, ma è giusto aggiungere anche i tre anni precedenti, importanti e bellissimi, durante i quali ci siamo incontrati. Prima il destino ci aveva fatto vivere accanto inconsapevolmente: abbiamo frequentato lo stesso liceo, ma in sezioni diverse, all università eravamo vicini. ma solo quando ci siamo laureati è avvenuto l incontro nell istituto di Patologia Generale, il nostro primo lavoro... Auguro a tutte le giovani coppie un intesa stupenda come la nostra nel bene e nel male, in salute e malattia, un intesa che dura ancora e durerà per sempre. Papà Paolo e Pietro Quando Pietro era piccolo giocavi con lui con passione divertendoti molto. Insieme riscoprivamo il mondo attraverso gli occhi nuovi del nostro bambino. Durante la sua adolescenza gli sei stato sempre vicino con discrezione rispettando le difficoltà legate al periodo più delicato della vita. Eri sereno e gli davi fiducia e mi dicevi sempre di non preoccuparmi troppo e di evitare le prediche, perché quello che conta è l esempio, le parole volano 35

38 Elena Falagiani via e spesso annoiano. Hai sempre ascoltato con grande interesse quello che Pietro ci poteva insegnare sulla musica, sulla filosofia, così come lui ascoltava come fosse vangelo ogni cosa che tu dicevi. Naturalmente ci sono stati anche scontri veloci ed improvvisi come i temporali estivi, dopo i quali tornava il sereno, senza una nuvola. Paolo e gli animali Hai sempre rispettato ogni essere vivente, come un Buddista, non uccidevi neppure gli insetti o i ragni, avevi inventato un modo per catturarli facendoli salire su un foglio di carta, coprendoli con un bicchiere e liberandoli poi in giardino. Il tuo amore cresceva nei confronti dei mammiferi per ovvia affinità. I cavalli facevano parte della tua vita, perché tuo padre era Colonnello di Cavalleria e campione di equitazione, praticavi quindi un po di equitazione per divertimento e soprattutto per il contatto con questi magnifici animali. Sposando me hai sposato anche la mia gatta, che si era innamorata follemente di te, assolutamente ricambiata anche per le sue straordinarie doti di baby sitter nei confronti di Pietro e di guardiana della casa. Era una gatta siamese ed è riuscita a scacciare i ladri, che una notte erano entrati in casa, onorando le leggende che si narrano sui gatti siamesi. Quando a 21 anni è andata a riposarsi oltre il ponte dell arcobaleno, è arrivata Linda, piccola cagnolina meticcia rifiutata da una persona e accolta da noi. Linda è stata una seconda figlia, tenera, simpatica, allegra, ti amava in modo assoluto e tu ne eri lusingato. Insieme facevate passeggiate e giochi, ma anche lei dopo 16 anni ò andata oltre il ponte e sicuramente ti è corsa incontro il 3 febbraio Da ultima è venuta Tellina una gattina tipo norvegese bianca e nera, un morbido piccolo batuffolo che con determinazione ha voluto venire con noi. Chi ha corteggiato per primo? Ovviamente te caro Paolo! Quando tornavi a casa spesso avevi un giocattolo per lei, palline, topini di pezza, hai ordinato per la piccola un meraviglioso tiragraffi a più piani e un super trasportino su e-bay. Quando sono arrivati eri felicissimo e dicevi che mai avevi fatto acquisti migliori! Badavi poi ai magnifici sette parenti di Tellina, che hanno preferito rimanere gatti liberi, ma di cui ci siamo fatti carico nutrendoli, facendoli sterilizzare e facendoli riconoscere dal Comune come Colonia Felina protetta Poi la tartaruga portata da mia mamma da un viaggio in Turchia, raccolta nelle rovine di Troia, Tu gli preparavi insalata e frutta Piano piano ti ho dato il cambio nell accudire i nostri animaletti perché non volevo che ti affaticassi troppo. Non temere lo sai che sono in buone mani! Paolo e la mia famiglia Si dice che quando si sposa una figlia si acquista un figlio. Così è stato per i miei parenti. Sempre presente, premuroso, sensibile sei stato vicino a tutti loro genitori, fratelli, figli un punto di riferimento per tutti. Paolo e il Volontariato Quando è successo il disastro di Chernobyl stavamo per partire per il congresso di Budapest. Raramente Pietro ed io ti abbiamo accompagnato per gli impegni di studio e di lavoro, ma quella volta c eravamo. Alla partenza avevamo paura di esporre Pietro a dosi di radiazioni elevate invece ci è andata bene perché a Budapest non pioveva e le radiazioni erano più basse che a Milano! Ci siamo comunque sentiti coinvolti pensando a chi 36

39 Elena Falagiani le radiazioni se le stava prendendo tutte, soprattutto pensavamo ai bambini i più sensibili al danno biologico e i più innocenti. Non potevamo rimanere inerti accettando bombe e centrali. Così a poco a poco è nato dentro di noi il progetto Un Ospedale per Chernobyl reso operativo con l appoggio dell Associazione per la Pace e con la consulenza dell Università degli Studi di Milano. Poiché, dopo il crollo dell URSS, anche in Ucraina vi erano tensioni divisioniste abbiamo aiutato un ospedale a ovest e organizzato l ospitalità terapeutica estiva ad est dove la contaminazione era maggiore. A ovest L ospedale Pediatrico di Vinnitsa, città nella quale aveva operato un medico umanitario cofondatore della Croce Rossa, che era corso in Italia per operare e salvare la gamba di Garibaldi Abbiamo scoperto un mondo povero, ma pieno di dignità, medici bravissimi, senza mezzi per curare i loro piccoli pazienti. Siamo riusciti a fare molto concordando con i medici ogni nostro intervento: medicinali, incubatrici, strumenti chirurgici, endoscopi. Gli strumenti li compravamo a Kiev perché vi fossero sia il periodo di garanzia che l assistenza tecnica e non diventassero oggetti presto inutilizzabili. La tua consulenza professionale era indispensabile per muoverci nel modo giusto. A Est a Chernighiv con il Fondo per l Infanzia abbiamo traghettato in Italia per le vacanze di decontaminazione tantissimi bambini che mai avrebbero potuto allontanarsi perché troppo poveri. Questa parte del progetto funziona ancora grazie agli amici di Cerro Maggiore e funziona perché è ancora indispensabile allontanare dalle zone contaminate i piccoli: la contaminazione resterà attiva ancora per 300 anni! Ora dopo 25 anni siamo solo all alba. A proposito con tutto il cuore NO NUKE!!! Da cosa nasce cosa così abbiamo potuto risolvere anche casi particolari, che incontravamo. Una bimba di Kiev ha ricevuto i farmaci antirigetto necessari per il trapianto di rene, Helena, piccola ammalata per le radiazioni e abbandonata alla nascita è stata curata in Italia e poi adottata qui da una meravigliosa famiglia, Anatoly è stato curato da nanismo ipofisario. Non solo Ucraina tramite il progetto i contatti sono tanti così abbiamo incontrato sulla nostra strada e aiutato un bambino Ceceno segnalato dall ACNUR, ferito dai cecchini di Grozny ad una gamba che là avrebbero amputata. Siamo riusciti a farlo venire in Italia dove è stato operato ed è guarito. Ora è un bellissimo ragazzo, diplomato in informatica, lavora qui a Milano. Poi Nazanin, bambina Afgana, poi Karo profugo della Guinea Conakry Non riesco nemmeno a ricordare tutto, ti sottoponevamo i casi e tu ti davi da fare per trovare i medici più adatti, le strutture migliori, come se niente fosse, con leggerezza, tutti gli ostacoli sparivano, come se tu avessi una chiave magica che apriva tutte le porte Il bello è che consideravi le nostre vacanze umanitarie le più belle possibili, così come ricordavi il tuo soggiorno di lavoro in Turkana (Kenia) come l esperienza più significativa ed emozionante della tua carriera. In ogni caso dopo le nostre zingarate ucraine, così le chiamavamo, andavamo a rilassarci al Sassello con Pietro e poi a lavorare di nuovo con gioia perché il nostro lavoro è bello, interessante. Voglio ricordare anche le nostre meravigliose vacanze a Varazze, quando Pietro era piccolo, poi in giro qua e là, in Spagna, Canarie, Russia, Italia, alla scoperta dei Paesi Catari in Francia e nel 2007, ultima vacanza 37

40 Elena Falagiani spensierata, a Riace in Calabria per sostenere divertendoci un interessante progetto di accoglienza per i migranti e di opposizione alla n drangheta portato avanti da questo piccolo ed esemplare Comune. Paolo e la malattia Forse solo Terzani ha saputo affrontare con tanto coraggio e serenità la lotta estrema. Non ti sei mai arreso, né lamentato, hai voluto vivere nel modo più normale ogni giorno e nello scorso agosto hai deciso di scrivere il tuo libro Tutto sull allergia per condividere con tutti, ma proprio con tutti, il tuo sapere: Un dono anche questo. Nella settimana prima dell ultimo ricovero, hai registrato la presentazione del libro, chi volesse vederla la trova su you tube Caro Paolo, ora non mi resta che dire, che non poteva succedermi nulla di più bello che stare con te in ogni momento per cui, rubo le parole a Prèvert, Il mio amore silenzioso e fedele, sorride sempre e ringrazia la vita perché tu sei sempre con noi. il paradigma Th1/Th2 Il contributo di Paolo Falagiani alla risoluzione del paradigma Th1/Th2, nella più importante ricerca in campo allergologico dopo la scoperta degli anticorpi di classe IgE, attraverso le parole di Sergio Romagnani. Tratto da Carlo Zanussi Trattato Italiano di Allergologia. Selecta Medica, Pavia, 2002, pp Pagg La mancata dimostrazione dell esistenza dei linfociti Th1 e Th2 nell uomo aprì una grande discussione nel mondo degli immunologi sulla reale importanza della scoperta effettuata nel topo. Pertanto, l anno successivo decidemmo di utilizzare un nuovo approccio sperimentale. Ipotizzammo che i linfociti T specifici per antigeni del Micobacterium tubercolosis potessero essere Th1, mentre quelli specifici per antigeni di nematodi, o per gli allergeni nei soggetti atopici, potessero essere Th2 e decidemmo di allestire cloni specifici dallo stesso donatore utilizzando coppie appropriate di antigeni. Il gruppo di Enrico Maggi e quello di Gianfranco Delprete lavorarono indipendentemente sul problema. I cloni dei donatori allergici furono generati da Paola Parronchi usando come antigeni Th1 PPD e tossina tetanica e come antigeni Th2 un allergene purificato di pollini di 38

41 graminacee ed un estratto di Dermatophagoides pteronyssinus; i cloni dei donatori normali furono generati da Marco De Carli usando ancora PPD e l estratto di un nematode, la Toxocara canis. A questo proposito, a riprova di come negli eventi che portano alle grandi scoperte si mescolino quasi sempre insieme alle doti dei ricercatori, quali intuizione, ragionamento logico, background culturale elevato, anche elementi più casuali e talora anche fortunati (mi sono sempre chiesto tuttavia se la cosiddetta fortuna sia un evento che può verificarsi veramente in maniera del tutto casuale o sia anche una delle risultanti imprevedibili e incontrollabili dei fattori di cui sopra):vorrei ricordare perché fu scelta la Toxocara come possibile antigene Th2. Alcuni mesi prima avevamo avuto in reparto un paziente in cui era stata sospettata una toxocariasi per la presenza di una epatosplenomegalia associata ad eosinofilia e ad elevati tassi sierici di IgE. Per poter fare una diagnosi sierologia di infezione da Toxocara canis, mi ricordai che Paolo Falagiani, un laureato in veterinaria che lavorava alla Ditta Allergeni Lofarma di Milano, di cui è adesso il Direttore Scientifico, stava effettuando studi su questo parassita. Oltre a ricercare gli anticorpi anti-toxocara, Paolo ci fornì l estratto per saggiare la responsività in vitro dei linfociti T del nostro paziente. Le indagini sierologia e cellulare risultarono entrambe positive, ma con grande sorpresa anche i linfociti di due donatori sani utilizzati come controllo e successivamente quelli di altri soggetti sani del laboratorio mostrarono una forte attività proliferativi in risposta allo stesso estratto di Toxocara. Il fenomeno venne interpretato come conseguenza di una sensibilizzazione diffusa verso gli antigeni della Toxocara, che infesta molti cani in tutte la parti del mondo. Decidemmo pertanto di utilizzare la Toxocara come antigene probabilmente capace di espandere in vitro le cellule Th2. Questo è il motivo per cui nel lavoro che fu poi pubblicato figura anche il nome di Paolo Falagiani. I risultati del doppio approccio sperimentale furono concordanti e in tal modo potemmo ottenere un immediata conferma all interno del laboratorio sull esistenza dei linfociti Th1 e Th2 umani. il cv di paolo Paolo era nato a Roma nel febbraio1947 e risiedeva a Milano dall adolescenza. Nel 1970 ha conseguito la laurea a pieni voti in Medicina Veterinaria presso l Università di Milano e nello stesso anno ha vinto una borsa di studio presso l Istituto di Patologia Generale e Parassitologia di quella Università, ove ha svolto attività di ricerca e didattica fino al In quell anno ha conosciuto il Dott. Centanni ed ha iniziato la sua collaborazione con Lofarma, società farmaceutica specializzata in prodotti allergologici, in cui ha creato la Divisione Scientifica e di Ricerca & Sviluppo dove svolgeva la funzione di Direttore Scientifico. Negli anni, a lui hanno fatto riferimento il reparto Ricerche, la Direzione Medica, il Controllo di Qualità e l Ufficio Regolatorio. Le sue attività di ricerca hanno spaziato in tutti i campi dell allergologia: sviluppo di nuovi prodotti e formulazioni per immunoterapia specifica; sviluppo di metodi diagnostici in vitro per la diagnosi delle allergie e delle infestazioni parassitarie; messa a punto di metodi per la standardizzazione degli allergeni; biologia molecolare (allergeni ricombinanti). E titolare, come inventore, di 9 brevetti internazionali riguardanti prodotti allergologici e diagnostici in vitro. E stato membro attivo di numerose Società Scientifiche nel campo della Allergologia e Immunologia (EAACI, SIA- IC, SIICA, AAITO) e ha rappresentato Lofarma presso le Associazioni dei Produttori di allergeni Europea (EAMG) ed 39

42 Italiana (Assobiomedica). Ha presentato circa 150 relazioni in Congressi medici e circa 50 lezioni presso Scuole di Specializzazione in Allergologia ed Immunologia Clinica. E stato autore o coautore di 108 articoli su riviste internazionali peer-reviewed presenti nelle banche dati internazionali, e di circa 200 comunicazioni scientifiche in sedi congressuali in Italia e nel mondo, e di 3 trattati di allergologia. Nel 1981 ha creato, e ne è stato il Direttore Responsabile fino alla morte, il Notiziario Allergologico, la rivista di divulgazione medica nel campo della allergologia e discipline correlate che state leggendo. Paolo was born in Rome on February, 1947, and lived in Milan since he was a child. In 1970 he graduated with the highest grades in Veterinary Medicine at the University of Milan, and, in the same year, he obtained a scholarship from the Institute of General Pathology and Parassitology in the same university, where he was involved in research and didactic activities until In this year, he met Dr. Centanni and he began his collaboration with Lofarma, a pharmaceutical company specialized in allergological products, where he founded the Scientific and Research & Development Department, of which he was Scientific Director. Throughout the years, he has been a point of reference for the Research Department, the Medical Department, the Quality control and the Regulatory Office. His research activity included all the fields of allergology: development of new products and formulations for specific immunotherapy (allergoid); development of in vitro diagnostics for the diagnosis of allergies and parasitic infestations (REAST); achievement of methods for allergen standardization (RAST- inhibition); molecular biology (recombinant allergens). He was the inventor of 9 international patents regarding allergological products and in vitro diagnostics. He was a member of many Scientific Associations in the field of Allergology and Immunology (EAACI, SIAIC, SIICA, AAITO) and he has represented Lofarma in the European Allergen Manufacturers Group (EAMG) and in Assobiomedica. He discussed approximately 150 works in medical Congresses and gave about 50 lectures in Specialization Schools of Allergy and Clinical Immunology. He was author/co-author of 108 articles on international, peer-reviewed journals and of about 200 scientific communications in congresses in Italy and abroad, and of 3 treatises on allergology. In 1981 he founded Notiziario Allergologico, the science communication journal in the field of allergology and related disciplines that you are reading, of which he has been Editor-in-chief until his Paolo nel web > > 40

43 r e c e n s i o n i Aderenza all IT: il punto di vista del paziente Adherence to IT: the patient s point of view Abstract EACI Congress 2011, Istambul Bruno ME, Modiano A, Cavazzuti L. viene solitamente definita come la misura in cui i pazienti usano il loro farmaco così come viene loro L aderenza prescritto. L aderenza può essere considerata come un problema fondamentale nell immunoterapia (IT), così come in altre terapie a lungo termine. Un problema rilevante nell IT è che richiede un impegno sostanziale da parte dei pazienti, in particolare nel caso di IT sublinguale (SLIT), visto che il trattamento viene autosomministrato. In ogni caso, i fattori principali che influenzano l aderenza all IT, sia essa sublinguale o iniettiva (SCIT), sono ancora in fase di discussione. Lo scopo dello studio di Bruno e Coll. è stato di valutare i fattori principali che influenzano l aderenza a SLIT e SCIT indagando il punto di vista del paziente. Gli Autori hanno interrogato mediante questionario 38 pazienti sottoposti a IT, 8 SCIT e 30 SLIT, da uno a cinque anni. Tutti i pazienti erano informati della durata, degli effetti collaterali, del miglioramento ritardato dei sintomi allergici e di altre caratteristiche dell IT. Ciò ha permesso loro di fare una scelta responsabile. I partecipanti erano 13 donne e 25 uomini, età media 32 anni ( min. 14, max. 60) sensibilizzati a pollini di graminacee o betulla o acari, con rinocongiuntivite moderata persistente ed episodi di asma lieve. Abbiamo valutato le loro risposte ad un questionario a scelta multipla di 13 domande, ognuna delle quali avente una scelta fra 6 score (da 1 peggiora a 6- migliora molto ), valutando l impatto sull aderenza all IT. Le domande riguardavano: costo, rimborsabilità, lunghezza della terapia, mancato miglioramento dei sintomi, fiducia nel medico prescrivente, pareri di altri medici, effetti collaterali dell IT, visite di controllo, compresse di SLIT, gocce di SLIT, SCIT, percezione di efficacia della terapia, assunzione quotidiana della terapia. L ultima domanda era a risposta singola, riguardante il tema che secondo il paziente era più importante per l aderenza all IT. Dall esame dei questionari è emerso che la percezione di efficacia clinica da parte del paziente è il fattore più importante per il miglioramento dell aderenza all IT, seguita dalla fiducia nel medico prescrivente. La forma di IT più gradita risulta essere la compressa. Il costo e la rimborsabilità, così come gli effetti collaterali, invece, non hanno influenzato in modo significativo l aderenza. Gli Autori concludono che 1) l efficacia percepita è il criterio principale ad influenzare l aderenza; 2) non c è una differenza significativa fra SLIT e SCIT nell aderenza, anche se la SLIT è considerata più accettabile. L allergoide monomerico agisce anche sul GALT Monomeric allergoid intragastric administration induces local and systemic tolerogenic response involving IL-10 producing CD4+CD25+ T regulatory cells in mice Petrarca C, Lazzarin F, Pannellini T, Iezzi M, Braga M, Mistrello G, Falagiani P, Di Giampaolo L, Di Gioacchino M. Int J Immunopathol Pharmacol. 2010; 23 (4): La ITS basata sulla somministrazione sublinguale di un allergoide monomerico (estratto allergenico modificato chimicamente con cianato di potassio) è una delle opzioni terapeutiche in grado di indurre un significativo beneficio clinico ai pazienti allergici anche in virtù del suo safety profile. Caratteristiche dell allergoide monomerico sono una ridotta capacità IgEbinding (ipoallergenicità) associata ad una preservazione della capacità di indurre una risposta IgG (immunogenicità). In aggiunta l allergoide monomerico è in grado di resistere all attacco degli enzimi proteolitici come dimostrato dagli studi di farmacocinetica. Diverse evidenze cliniche suggeriscono che l efficacia terapeu- 41

44 recensioni tica dell allergoide monomerico è in relazione alla capacità dello stesso di stimolare a livello locale meccanismi di tolleranza immunologica, in particolare di attivare allergen specific T regulatory lymphocytes (Treg) come dimostrato dalla aumentata produzione di interleuchina 10 da parte dei linfociti di soggetti trattati. Non ci sono al contrario studi con l obiettivo di valutare se la parte di allergoide ingerita a seguito della deglutizione e quindi in grado di raggiungere l intestino sia capace di amplificare l effetto tollerogeno attraverso un stimolazione del GALT (gut associated lymphoid tissue). Placche del Peyer ovvero linfonodi mesenterici potrebbero essere dei possibili target di questo effetto. In passato studi nell uomo dopo somministrazione orale del vaccino anti-allergico hanno dato risultati poco incoraggianti molto probabilmente in ragione del fatto che essendo tali vaccini costituiti da allergene nativo subivano l attacco degli enzimi proteolitici degradandolo e annullandone quindi l effetto sul sistema immunitario. Il presente studio si propone proprio di valutare, almeno in un modello animale, se l esposizione esclusiva del GALT ad un allergoide monomerico che, in virtù della modifica chimica con cianato di potassio mostra una certa resistenza all attacco degli enzimi proteolitici presenti nel tratto gastro-enterico, sia in grado di stimolare meccanismi di tolleranza immunologica. A tale scopo una serie di topi sono stati sensibilizzati nei confronti dell ovalbumina (uno degli allergeni dell albume di uovo) ovvero dell allergene Par j1 (allergene maggiore del polline di Parietaria) e resi quindi IgEresponsive per simulare la situazione nell uomo. Successivamente agli animali così sensibilizzati sono stati somministrati per 18 giorni consecutivi per via gastrica, mediante opportuno sondino, i corrispondenti allergoidi monomerici. Si è scelta la somministrazione intragastrica proprio per escludere qualsiasi contatto dell allergoide con la mucosa orale. Alla fine del trattamento sono stati eseguite una serie di valutazioni quali la determinazione degli anticorpi IgE nel siero, i livelli di linfociti T sia CD+, CD25+ che CD+, CD25+, IL-10+ a livello delle placche di Peyer, dei linfonodi mesenterici e della milza e infine il rilascio in vitro di citochine di tipo Th1 e Th2 da parte di linfociti stimolati con allergene specifico, I risultati dimostrano che il trattamento dei topi per via gastrica con l allergoide monomerico dell ovalbumina (OVA) ovvero dell allergene Par j1 rispettivamente, riduce significativamente il livello di IgE nel siero degli stessi come dimostrato dagli esperimenti in ELISA. Nel gruppo di animali controllo (gruppo A) la frequenza delle cellule CD4+, CD25+ sul totale determinata mediante citometria a flusso a livello delle placche di Peyer, dei linfonodi mesenterici e della milza risulta essere 2.02%, 5.15 e 3.98 rispettivamente; tra queste la percentuale di cellule IL-10 positive risulta 95%, 60 % e 70%. Nel gruppo di animali resi IgE responsive nei confronti dell allergene Par j1 (gruppo B) ovvero nel gruppo di animali IgE responsive successivamente trattato con il corrispondente allergoide monomerico (gruppo D), si osserva un incremento significativo della percentuale di cellule CD4+, CD25+ nei tre distretti presi in considerazione. Non si osserva però nessuna differenza tra i gruppi B e D. Al contrario la percentuale di cellule IL-10 positive a livello delle placche di Pleyer e dei linfonodi mesenterici si riduce significativamente sia nel gruppo B che D rispetto al gruppo di controllo A, mentre aumenta nel gruppo D a livello della milza. Per quanto riguarda l OVA la situazione risulta assai diversa; infatti la frequenza di cellule CD4+, CD25+ nel gruppo di animali resi IgE responsive (gruppo C) verso il suddetto allergene risulta significativamente più bassa a livello delle placche di Peyer ma più alta a livello dei linfonodi mesenterici e della milza. Nel gruppo di animali IgE responsive e successivamente trattato con l allergoide corrispondente (gruppo E), si assiste ad un aumento significativo di tali cellule a livello delle placche di Peyer sia nei confronti del gruppo degli animali controllo (gruppo A) che in quello degli animali sensibilizzati (gruppo C). Negli altri due distretti, linfonodi mesenterici e milza, non si osserva alcuna differenza tra i gruppi C ed E. Situazione decisamente più interessante si osserva prendendo in considerazione la frequenza delle cellule IL-10 positive; tale frequenza è significativamente ridotta nel gruppo di animali sensibilizzati (gruppo C) rispetto al gruppo di controllo (gruppo A) ma risulta aumentato nel gruppo di animali sensibilizzati e poi trattati con l allergoide (gruppo E) raggiungendo i livelli osservati nel gruppo di controllo. Il fatto che l aumento di cellule CD4+,CD25+ in grado di esprimere IL-10 si osservi solo a livello della milza nel gruppo trattato con l allergene Par j1 potrebbe essere dovuto ad un differente uptake o pathway di processazione in rapporto alle differenze biochimiche e immunogeniche dei due diversi antigeni considerati nello studio. Gli autori ipotizzano che l allergene Par j1, caratterizzato da una dimensione molecolare (12 kda) decisamente inferiore a quello dell OVA (45 kda) possa subire un destino cinetico diverso e raggiungere la circolazione sistemica attraverso la milza 42

45 recensioni senza interagire con le cellule M presenti nell intestino. Per quanto riguarda il rilascio di citochine nei supernatanti di colture di linfociti, sono state prese in considerazione diverse citochine e i loro livelli determinati mediante multiplex ELISA. Differenze significative si osservano per le citochine IL-4, IL-6 e TNFα che risultano aumentate nel gruppo di animali sensibilizzati sia verso l allergene Par j1 che verso l OVA rispetto al gruppo di controllo (gruppo A); tali livelli però, come atteso, sono downregolati in entrambi i gruppi di animali trattati (gruppi D ed E) confermando quindi che l allergoide è in grado di indurre meccanismi di tolleranza nei confronti dell allergene sensibilizzante. Per altre citochine (IFNγ, IL-5 e IL-1β) non si osserva alcuna differenza. In conclusione questo studio evidenzia per la prima volta che la somministrazione di allergoidi monomerici per via gastrica è in grado di produrre degli effetti sistemici con diminuzione dei livelli di anticorpi IgE, una riduzione del rilascio di citochine Th2 quali IL-4 ed un aumento della frequenza dei linfociti CD4+, CD25+ che esprimono IL-10. Queste osservazioni implicano che l effetto clinico di tali allergoidi possa essere attribuibile sia ad una attivazione locale della mucosa oro-faringea che a livello del GALT, una volta deglutito il prodotto. lofarma si espande in Corea del Sud Lofarma ha ottenuto l autorizzazione per la commercializzazione nel mercato sudcoreano del proprio vaccino antiallergico LAIS. Ciò significa un nuovo importante successo per la crescita di Lofarma. L ingresso di Lofarma nel mercato sud-coreano s inserisce nel progressivo processo di internazionalizzazione del gruppo, già presente commercialmente in Grecia, Ungheria, Albania, Messico e Russia, oltre che in Portogallo, attraverso la controllata Lofarma Lusitana Limitada, e in Germania, attraverso la controllata Lofarma Deutschland GmbH. L ingresso nel mercato sud-coreano avverrà attraverso il partner locale Shin Yong Corporation, già accreditato presso la classe medico-specialistica del Paese e che ha già iniziato la sua efficace attività commerciale: qui sotto, una pagina pubblicitaria di Lofarma in coreano. Su una popolazione totale pari a 50 milioni di individui e una popolazione di allergici pari a circa 10 milioni, Lofarma stima di acquisire, nell arco dei prossimi 5 anni, il 40% del mercato sud-coreano dei vaccini antiallergici, stimabile complessivamente in circa 2,5-3 milioni di dollari USA. In un ottica di medio-lungo periodo, inoltre, la presenza di Lofarma in Corea del Sud può rappresentare un ottimo trampolino di lancio verso i mercati limitrofi dell Asia Orientale, anch essi caratterizzati da grandi potenziali di crescita, e pertanto risulta ancora più strategica per lo sviluppo commerciale di Lofarma a livello globale. 43

46 lofarma news I piloti di aviogetto militare spesso riferiscono otalgia alcune ore dopo aver respirato ossigeno al 100% durante esposizione in alta quota; la prevalenza di questo problema è ancora sconosciuta. La stessa sintomatologia si presenta nei sommozzatori che hanno respirato miscele gassose ad elevato contenuto di ossigeno. Il problema è determinato dalla percentuale di ossigeno che si viene a creare nell orecchio medio; essendo l ossigeno un gas metabolico viene ad essere assorbito dalla mucosa dell orecchio medio spiegando come i sintomi compaiano alcune ore dopo il volo, generando così un barotrauma ritardato. metodi Al fine di stabilire la prevalenza del dolore auricolare ritardato dopo esposizione in alta quota e valutare l efficacia dell uso preventivo di un palloncino nasale (Nasal Balloon, NB), abbiamo studiato 88 piloti di aviogetto militare risultati asintomatici dopo l esposizione in alta quota in camera ipobarica con respirazione di Dolore auricolare: dopo respirazione in alta quota: prevalenza e prevenzione del barotrauma ritardato Landolfi A, Autore A, Torchia F, Ciniglio Appiani M, Morgagni F, and Ciniglio Appiani G Aviation, Space, and Environmental Medicine Vol. 81, No. 2, February 2010 ossigeno al 100%. Di questi, un gruppo di 44 soggetti ha utilizzato il palloncino nasale (Otovent ) subito dopo l esposizione in camera ipobarica ogni ora fino al riposo notturno. L altro gruppo (gruppo di controllo) è stato istruito ad eseguire la manovra di Valsalva con la stessa periodicità. Tutti i soggetti sono stati sottoposti a visita specialistica otorinolaringoiatrica ed alla timpanometria prima di entrare in camera ipobarica ed il giorno dopo. risultati Il giorno dopo l esposizione in alta quota il 53,4% dei soggetti ha riferito dolore auricolare. Nel gruppo trattato con il palloncino Otovent il 61,4% dei soggetti sono risultati asintomatici, contro il 31,8% del gruppo di controllo (P < 0,01). Il timpanogramma era alterato in 8 soggetti sintomatici ed in 6 asintomatici. conclusioni I nostri dati suggeriscono un elevata prevalenza del barotrauma ritardato dopo esposizione ad alta quota, respirando ossigeno al 100%, durante addestramento aerofisiologico in camera ipobarica. L uso della timpanometria può migliorare l accuratezza della diagnosi nei soggetti asintomatici. Il palloncino nasale si è dimostrato efficace nel prevenire il barotrauma ritardato nei soggetti esposti ad alta quota simulata. 44

47 otovent Lofarma 45

48 Bryan's test Not Allergol 2010; vol. 29: n.1: La prevalenza delle reazioni avverse ad alimenti, tossiche, metaboliche ed allergiche, da un punto di vista clinico-anamnestico oscilla tra il 13 e il 20 %, però quelle allergiche e con sicura conferma diagnostica, ovvero con il test di scatenamento in doppio cieco contro placebo, si riducono drasticamente all 1-2% (Altman e Chiaromonte, 1994 e Hourihane, 1994). A questo punto viene spontaneo chiedersi: gli intolleranti non diagnosticati che fine fanno? Probabilmente andranno alla ricerca di r u b r i c h e Contra di Fabrizio Ottoboni una conferma della loro diagnosi al di fuori della medicina ufficiale, finchè qualcuno gliela darà Uno dei test alternativi per l intolleranza alimentare più utilizzati negli ultimi anni è il test di Bryan. Proposto prima della scoperta delle IgE, questo test si basa sul principio che l aggiunta in vitro di un estratto di alimento al sangue intero o a sospensioni di globuli bianchi comporti una serie di cambiamenti nelle cellule fino alla loro citolisi. Il test si valuta con una scala semiquantitativa da 0 (nessuna reazione) a 4 (reazione estremamente violenta, lisi cellulare). In base ai risultati viene indicata una terapia di evitamento dell alimento e degli altri della stessa famiglia per un periodo di tempo che dipende dal grado di reazione: ad es. con una reazione di grado 2 l alimento è vietato per 2 mesi e nei due mesi ulteriori è ammessa l assunzione una volta alla settimana. Secondo i fautori del test in 9 mesi si ristabilisce l equilibrio e scompare l intolleranza. L attrezzatura di laboratorio necessaria è minima: microscopio ottico a 40 ingrandimenti, soluzione di citrato di sodio al 3,8%, provette, centrifuga, vetrini, pipetta e siringa per prelievo. Riportiamo la copia anastatica del lavoro pubblicato nel 1988 da parte del Comitato di Salute Pubblica di New York e la sua traduzione in italiano. Il test citotossico per l allergia alimentare (test di Bryan) è una tecnica in vitro che risale al 1947, e si sosteneva che fosse utile nella diagnosi delle allergie alimentari (1). Nonostante la tecnica sia stata dichiarata inefficace e priva di alcun fondamento scientifico dal Food and Drug Administration, L American Academy of Allergy e altri, (2-6) questo test è stato promosso al pubblico (4-6) come una guida valida ai cibi sicuri per i soggetti con una sospetta allergia alimentare. E stato inoltre utilizzato sulla base dell affermazione secondo cui l obesità venga causata dal consumo frenetico di cibi ai quali si è allergici, e quindi la dieta vada modificata sulla base dei risultati di questo test. (7) La premessa fondamentale sulla quale si basa il test della citotossicità è che miscelare in vitro i leucociti di una persona con un antigene al quale questa è allergica causi un danneggiamento dei leucociti. (1,8) La procedura, resa famosa da Bryan e Bryan, (9-14) consiste nell aggiungere una sospensione con i leucociti del paziente ad un estratto di alimento su un vetrino. Il vetrino viene poi esaminato dopo 10 minuti e ad intervalli di mezz ora nelle due ore successive. L effetto citotossico si manifesterebbe con una distorsione o una disintegrazione delle cellule. Tutti i tentativi di confermare la validità di questo test in studi controllati (15-19) sono falliti. Numerose recensioni sull argomento, (3,20,21) ivi incluso un position statement dell American Academy of Allergy, (3) sono giunte alla conclusione che questa procedura non è efficace nella diagnosi di allergie alimentari o inalatorie. Le critiche specifiche del testo comprendono: 1. La mancanza di correlazione fra i risultati del test citotossico e i test di allergia clinica (15-19) o cutanei per l ipersensibilità immediata.(16) Franklyn e Lowell (15) hanno mescolato il sangue di pazienti sensibili all ambrosia con estratto di polline di ambrosia o con soluzione salina e non hanno trovato alcuna differenza nella conta dei leucociti fra le due misture. In 24 casi clinici di ipersensibilità correlati con prick test positivo in 13 pazienti, Chambers et al. (16) hanno ottenuto solamente un test citotossico positivo. In uno studio controllato dell effetto citotossico di 50 antigeni alimentari in 45 soggetti Lieberman et al. (17) hanno ottenuto risultati positivi in 19 soggetti su 20 senza alcun sintomo clinico. Dei 15 soggetti con orticaria, angioedema 46

49 rubriche Contra STATEMENT ON CYTOTOXIC TESTING FOR FOOD ALLERGY (BRYAN S TEST) Committee on Public Health The New York Academy of MedicineNew York, New York Bull. N.Y. Acad. Med. Vol. 64, No. 1, January-February DICHIARAZIONE SUL TEST CITOTOSSICO PER ALLERGIE ALIMENTARI (TEST DI BRYAN) Il PDF dell articolo originale può essere richiesto a redazione@lofarma.it o reazioni anafilattiche da alimenti precedentemente documentati, soltanto quattro avevano un test positivo con l antigene alimentare appropriato. La ripetizione dei test ha riportato risultati incoerenti anche nei suddetti quattro casi. Due ulteriori studi in cieco, (18,19) allo stesso modo, hanno fallito nel dimostrare una correlazione fra i risultati del test citotossico e l allergia clinica alimentare. 2. I test dipendono perlopiù dall interpretazione soggettiva. (3,17,20) 3. I pochi studi che originariamente attribuivano valore al test citotossico nelle patologie allergiche consistevano in primo luogo di case report non controllati privi di un adeguata correlazione dei risultati dei test con i dati clinici. (20) 4. Non esiste alcun fondamento scientifico per cui ci si debba aspettare che il test citotossico possa identificare un allergia alimentare, (20) Ne consegue, come affermato dall American Academy of Allergy, (3) il test citotossico per l allergia (anche noto come test leucocitotossico o test di Bryan) non è mai stato dimostrato efficace da studi controllati, né è stato dimostrato un fondamento scientifico per il suo uso. Allo stesso modo, il Food and Drug Administration ha determinato che il test citotossico rimane, nel 1985, una procedura diagnostica non comprovata, non supportata da letteratura scientifica o da studi ben controllati e da sperimentazioni. (2) Poiché i risultati di questo test non sono correlati con la presenza o l assenza di allergia, l affidabilità di questo test per la pianificazione di diete può sfociare in pericolose reazioni allergiche o deprivazioni non necessarie di alimenti. Il claim secondo cui le persone ingrassino abbuffandosi di cibi ai quali sono allergiche è priva di fondamento scientifico. Non ci sono prove nella letteratura scientifica di qualsivoglia relazione causale fra allergia e obesità. Conclusioni: 1. Il test leucocitotossico (test di Bryan) rimane una tecnica non comprovata e fuorviante per quanto riguarda la diagnosi delle allergie alimentari. 2. Poiché i risultati di questo test non sono correlati con la presenza o l assenza di un allergia alimentare, l affidarsi a questo test può causare pericolose reazioni allergiche in pazienti allergici o deprivazioni non necessarie di alimenti in quelli non allergici. 3. L affermazione secondo cui l obesità possa essere causata dalle abbuffate di alimenti ai quali si è allergici è priva di fondamento scientifico. 4. Non esistono prove dell utilità del test citotossico per la diagnosi o il trattamento dell obesità. Altri studi sono stati effettuati negli altri successivi ed hanno confermato questa posizione ufficiale. Un ultimo suggerimento: se il paziente insiste per fare il test citotossico consigliategli di seguire prima un altro Bryan, quello di Nazareth, degli inglesi Monty Phyton. Un esempio sublime di satira ed umorismo contro l intolleranza, anche quella alimentare. 47

50 calendario congressi Maggio th Annual Meeting of The American Association of Immunologists maggio San Francisco, CA United States Segreteria organizzativa: AAI Meeting su allergia al nichel 21 maggio Messina Segreteria organizzativa: SA.MA Masterallergy maggio Bari Segreteria organizzativa: Meeting Planner srl Luglio 2011 I Corso di aggiornamento in allergologia a cura della Scuola di specializzazione in allergologia dell Università Cattolica-Policlinico Gemelli 1 luglio Roma Segreteria organizzativa: idea congress Settembre 2011 VI World Congress on Immunopathology and Respiratory Allergy settembre Mosca, Russia Segreteria organizzativa: WIPO ERS Annual Congress settembre Amsterdam Segreteria organizzativa: ERS Olanda 11 Congresso nazionale SIDAPA 29 settembre 1 ottobre Bari Segreteria organizzativa: SGC congressi Ottobre CONGRESSO NAZIONALE A.D.O.I. 5-8 ottobre Palermo Segreteria organizzativa: ITALYMEETING 2 Congresso nazionale IFIACI Maggio Roma Segreteria organizzativa: center comunicazione e congressi Brescia Allergy Meeting. Quando l allergia declina al femminile 28 maggio Brescia Segreteria organizzativa: Update International Congress Srl Giugno th EAACI Congress Bridging Science and Culture giugno Istanbul Segreteria organizzativa: Congrex Sweden AB Turkey XV Congresso Nazionale SIMRI giugno 2011 Catania Segreteria organizzativa: idea congress Segreterie organizzative idea congress Via della Farnesina, Roma Tel Fax info@ideacpa.com Web SA.MA. Service & Congress Via Comunale C.da Rota Mili S. Marco Messina Tel/fax segreteria@samacongressi.it Web samacongressi.it center comunicazione e congressi via G. Quagliariello Napoli Tel Fax info@centercongressi.com Web Meeting Planner srl Via S. Matarrese, Bari Tel Fax info@meeting-planner.it Web AAI 9650 Rockville Pike Bethesda, Maryland Tel (301) Fax (301) infoaai@aai.org Web Update International Congress Srl Via dei Contarini, Milano Tel Fax segreteria@updateintcong.it Web Congrex Sweden AB P.O. Box 5619 SE Stockholm Sweden Tel Fax eaaci2011@congrex.com Web WIPO World Immunopathology Organization Tel +7 (495) Fax +7 (495) info@wipocis.org Web ERS scientific@ersnet.org Web SGC congressi Via S. D acquisto Aversa (Caserta) Tel Fax sidapa2011@sgccongressi.it Web www. sgccongressi.it ITALYMEETING Via Parsano 6/b Sorrento (NA) Tel Fax info@italymeeting.it 48

51 Istruzioni per gli autori Il Notiziario Allergologico è una pubblicazione quadrimestrale di aggiornamento nel campo della Allergologia e delle discipline ad essa correlate, rivolta ai Medici ed ai Ricercatori. Il Notiziario Allergologico non pubblica articoli sperimentali, ma aggiornamenti e rassegne concordati tra la Redazione e gli Autori, sia per quanto riguarda i contenuti che la lunghezza. Il Comitato Scientifico partecipa al reperimento delle informazioni e controlla la correttezza scientifica della rivista; comunque le affermazioni e le opinioni espresse negli articoli sono quelle degli Autori e non esprimono necessariamente il parere del Comitato Scientifico o della Redazione. I manoscritti per la pubblicazione devono venire inviati tramite posta elettronica a: redazione@lofarma.it Nei manoscritti, oltre al nome completo degli Autori, dovrà essere indicata l affiliazione degli stessi e l indirizzo postale dell Autore al quale verranno inviate le bozze. Il testo dovrà essere in formato Word o analogo senza usare programmi di impaginazione specifici. Le illustrazioni, le fotografie e le tabelle dovranno essere salvate e inviate in files separati (JPG, TIFF, PDF). Riassunto e Summary Ogni articolo sarà preceduto da un riassunto breve (250 parole, 1700 caratteri spazi inclusi) e da un summary in inglese più ampio (450 parole, 3000 caratteri spazi inclusi). Parole chiave: la lista di 4-8 parole chiave deve mettere in evidenza gli argomenti più significativi trattati nel lavoro. Bibliografia La bibliografia verrà scritta in base alle indicazioni riportate di seguito: Lavori comparsi in periodici: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo del lavoro, titolo abbreviato del periodico, anno, numero del volume, pagina iniziale e finale. Es: Holt PG - Mucosal immunity in relation to the development of oral tolerance/sensitization. Allergy 1998;4: Monografie e i trattati: cognome e iniziale del nome degli Autori, titolo, editore, luogo e anno di pubblicazione. Es: Errigo E - Malattie allergiche. Etiopatogenesi, diagnostica e terapia. Lombardo Editore, Roma, Lavori pubblicati come capitoli di volumi: indicare cognome e iniziale dei nomi degli Autori, titolo del capitolo, titolo del volume in cui il lavoro è pubblicato, preceduto dall indicazione del Curatore, e seguita da quella dell Editore, luogo e anno di pubblicazione, pagina iniziale e finale del capitolo citato. Es: Philips SP, Whisnant JP - Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM (Eds.) Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd ed., New York, Raven Press, 1995, p La bibliografia verrà ordinata in ordine di citazione nel corso del testo e ogni citazione verrà contrassegnata da un numero progressivo di identificazione. In casi particolare, quando la bibliografia sia composta da riviste sintetiche, trattati, monografie e sia limitata a poche voci, non verrà citata nel testo ma raggruppata alla fine del lavoro sotto il titolo Letture consigliate. I titoli delle riviste dovranno essere abbreviati secondo le indicazioni del Cumulated Index Medicus. Citazioni di specialità Ogni composto farmaceutico deve essere citato in base al suo nome chimico e/o alla sua denominazione comune internazionale, evitando di citare il nome del marchio. Quest ultimo potrà essere indicato solo se inevitabile e con la lettera iniziale in maiuscolo. Abbreviazioni Abbreviazioni e simboli usati, secondo gli standard indicati in Science 1954; 120: Una volta definiti, essi possono venire usati come tali nel corso del testo. Bozze Le prime bozze verranno inviate al primo Autore, a meno che non venga altrimenti indicato. Le seconde bozze verranno corrette in Redazione. Le bozze dovranno venire restituite nello spazio di sette giorni dalla data di arrivo, con l approvazione dell Autore. Unità di misura Unit conte per minuto counts per minute cpm curie curie Ci millicurie millicurie mci microcurie microcurie μc chilogrammo kilogram Kg grammo gram g milligrammo milligram mg microgrammo microgram μg nanogrammo nanogram ng picogrammo picogram pg femtogrammo femtogram fg litro litre L millilitro millilitre ml microlitro microlitre μl nanolitro nanolitre nl picolitro picolitre pl chilometro kilometre Km metro metre m centimetro centimetre cm millimetro millimetre mm micrometro micrometre μm nanometro nanometre nm picometro picometre pm Angstrom Angstrom Å kilo Daltons kilo Daltons kda ora hour h minuto primo minute min minuto secondo second sec

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