Irregolarità del Ciclo Mestruale. Amenorree

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1 Seconda Università degli Studi di Napoli Dipartimento di Scienze Ginecologiche, Ostetriche e della Riproduzione Irregolarità del Ciclo Mestruale Amenorree Prof. Nicola Colacurci GnRH + Le modificazioni neuro-ormonali dell asse ipotalamoipofisi-ovario determinano azioni dirette ed indirette sugli organi riproduttori - + FS L H H - influenza vita riproduttiva di ogni donna estrogeni progesterone Ciclo endometriale e mestruazione Scaricato da 1

2 Ciclo endometriale e ciclo ovarico Regolazione del ciclo da parte dell ipofisi Scaricato da 2

3 Fasi della maturazione follicolare All inizio del ciclo ovarico da 5 a 15 follicoli primari iniziano ad accrescersi sotto l influenza dell FSH: I Fase del ciclo ovarico o FASE FOLLICOLARE Solo un follicolo (follicolo dominante) raggiunge la maturità, gli altri degenerano (atresia follicolare) Ormoni ovarici Progesterone Estrogeni granulosa Scaricato da 3

4 Follicolo ovarico TE Teca esterna Teca interna Cell. della granulosa L FSH e l LH determinano la maturazione del follicolo di Graaf L ovocita sarà quindi espulso dall ovaio: II FASE del ciclo ovarico o OVULAZIONE, ovulazione avviene circa 14 giorni dopo l inizio del ciclo Scaricato da 4

5 Ciclo endometriale e mestruazione Trasformazioni endometriali graduali legate al ciclo ovarico e regolate dall azione degli ormoni gonadici Estrogeni: stimolano la proliferazione delle cellule endometriali ( indice mitotico) e dei recettori per il Pg Progesterone: induce la trasformazione secretiva della mucosa endometriale; sensibilità E2 ciclo endometriale Fisiologia del ciclo riproduttivo La stimolazione dell endometrio da parte degli estrogeni dà luogo alla: I FASE del ciclo uterino o FASE PROLIFERATIVA Scaricato da 5

6 ciclo endometriale L endometrio è organo bersaglio per gli ormoni steroidei estradiolo progesterone epitelio stroma Fase proliferativa Fase secretiva Scaricato da 6

7 se c è fecondazione si avrà produzione di Human Chorionic Gonadotropin (ß-hCG) che impedirà la regressione del corpo luteo trasformandolo in corpo luteo gravidico, supporto alla gravidanza per circa 12 settimane fino alla completa formazione della placenta Ovocita Blastocisti 7 giorno Blastocisti: impianto L endometrio è organo bersaglio per gli ormoni steroidei estradiolo + progesterone + hcg epitelio stroma Fase proliferativa Fase secretiva Decidualizzazione Scaricato da 7

8 In caso di mancata fecondazione il corpo luteo produce progesterone per circa 14 gg e poi va incontro ad atresia si trasforma in corpus albicans ( tessuto cicatriziale) con riduzione dei livelli di progesterone Mestruazione III fase del ciclo uterino o FASE MESTRUALE Ciclo endometriale e mestruazione In base alle modificazioni dell endometrio durante il ciclo mestruale, vengono distinte 4 fasi: fase rigenerativa fase proliferativa fase secretiva fase mestruale o desquamativa Il primo giorno della mestruazione è considerato per convenzione il giorno di inizio di un nuovo ciclo e la fine del ciclo precedente Scaricato da 8

9 Parametri di normalità del ciclo mestruale Ritmo Mestruazione 28 giorni (25-36 giorni) durata 3-7 giorni perdita ematica ml Alterazioni i Ritmo inferiore a 25 giorni Ritmo superiore a 35 giorni Assenza della mestruazione per almeno 3 mesi Perdita ematica mestruale minore di 20 ml Perdita ematica mestruale maggiore di 80 ml Mestruazione molto abbondante e/o di durata superiore alla norma Mestruazione molto abbondante che si prolunga anche nel periodo intermestruale Perdita ematica abbondante che compare nel periodo intermestruale polimenorrea oligomenorrea amenorrea ipomenorrea ipermenorrea menorragia menometrorragia metrorragia Alterazioni del ciclo mestruale mestruazioni troppo abbondanti (ipermenorrea) Una mestruazione abbondante è una eventualità relativamente frequente Il ripetersi di mestruazioni abbondanti va invece indagato e può portare ad una carenza di ferro con conseguente anemia esami da effettuare: ecografia pelvica, dosaggi ormonali, esami generali del sangue ed eventuali altri esami polipi fibromi alterazioni dell endometrio mestruazioni troppo scarse (ipomenorrea) Un flusso mestruale di scarsa quantità può capitare Se si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in relazione al sospetto clinico alterazioni della secrezione ormonale, da parte dell'ovaio o di altre ghiandole endocrine Scaricato da 9

10 Alterazioni del ciclo mestruale mestruazioni troppo abbondanti (ipermenorrea) Una mestruazione abbondante è una eventualità relativamente frequente Il ripetersi di mestruazioni abbondanti va invece indagato e può portare ad una carenza di ferro con conseguente anemia esami da effettuare: ecografia pelvica, dosaggi ormonali, esami generali del sangue ed eventuali altri esami polipi fibromi alterazioni dell endometrio mestruazioni troppo scarse (ipomenorrea) Un flusso mestruale di scarsa quantità può capitare Se si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in relazione al sospetto clinico alterazioni della secrezione ormonale, da parte dell'ovaio o di altre ghiandole endocrine Alterazioni del ciclo mestruale Mestruazioni emorragiche (menorragia, menometrorragia) Emorragie intermestruali (metrorragia) trattamento imediato con farmaci adeguati (ormoni, pro-coaglanti) accertamenti diagnostici Perdite ematiche intermestruali (spotting) alterata stimolazione ormonale dell'endometrio Visita ginecologica, ecografia pelvica, dosaggi ormonali Scaricato da 10

11 Alterazioni del ciclo mestruale Le mestruazioni che vengono in ritardo (oligomenorrea) Un ritardo mestruale è una evenienza frequente per una donna Il problema si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in base al sospetto clinico aumentata produzione di ormoni androgeni da parte dell'ovaio e/o del surrene alterazioni ipotalamiche (derivanti da stress fisici o psichici) iperprolattinemia Alterazioni del ciclo mestruale Le mestruazioni che vengono in anticipo (polimenorrea) Una mestruazione che si presenta con un anticipo di almeno 3 giorni è una alterazione relativamente comune il problema si ripresenta : esecuzione di dosaggi ormonali per rilevare eventuali alterazioni dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio "insufficienza luteale" inadeguata produzione di progesterone da parte dell'ovaio nella seconda parte del ciclo mestruale terapia Nei casi di insufficienza luteale si somministra (per via orale o vaginale) progesterone a giorni fissi durante il ciclo per supplire al difetto di produzione. In alternativa l'assunzione di un contraccettivo estro-progestinico che associa anche la capacità di prevenire il concepimento Scaricato da 11

12 Alterazioni del ciclo mestruale Assenza di mestruazioni (amenorrea) Un ritardo mestruale che si protrae per almeno 3 mesi Il problema si ripresenta: dosaggi ormonali, ecografia pelvica ed eventuali altri esami in base al sospetto clinico aumentata produzione di ormoni androgeni da parte dell'ovaio e/o del surrene alterazioni ipotalamiche (derivanti da stress fisici o psichici) iperprolattinemia pepoatt e a menopausa precoce sindrome di Asherman Amenorrea Assenza di Flussi Mestruali in donne in età riproduttiva Per almeno 3 mesi Amenorrea Fisiologica Amenorrea Patologica Gravidanza Allattamento Primaria Secondaria Età Prepuberale Post-Menopausale Scaricato da 12

13 Amenorree Patologiche 1 PRIMARIA mancata comparsa della mestruazione al 16 anno di età con normale sviluppo dei caratteri sessuali secondari, o per mancata comparsa a 14 anni sia delle mestruazioni sia dei caratteri sessuali secondari. 2 SECONDARIA mancanza della mestruazione per almeno 3 mesi in una donna con anamnesi di cicli mestruali presenti Amenorrea primaria Le cause possono essere a qualunque livello dell asse ipotalamo-ipofisi-ovarico. IPOTALAMICHE IPOFISARIE OVARICHE Legate a tumori ipotalamici, traumi o degenerazioni cerebrali. Panipopituitarismo e/o ipopituitarismo selettivo Adenomi ipofisari Disgenesie gonadiche Irresponsività ovarica Scaricato da 13

14 Amenorrea primaria UTERINE VAGINALI Da mancanza dell organo (Sindr. Di Rokitansky-Kuster-Hauser) o da anomalia di formazione dell utero Per distruzione dell endometrio in fase prepuberale (endometrite da TBC; radiazioni) Insensibilità o non corretta sensibilità dei recettori ormonali Non comunicazione con le vie genitali inferiori Assenza della vagina Imperforazione imene Amenorrea primaria Le cause possono essere anche: METABOLICHE Aumento e/o riduzione di peso Stati di malnutrizione Ipotiroidismo Sindrome di Kalman (amenorrea anosmia) Scaricato da 14

15 Amenorrea secondaria IATROGENE SISTEMICHE ENDOCRINE Sospensione del trattamento con estrogeni Sulpiride, cimetidina, neurolettici Sindrome di Asherman Isterectomia TBC, diabete mellito, cirrosi epatica Ipo o ipertiroidismo Ipo o ipersurrenalismo Diabete mellito Amenorrea secondaria RECETTORIALI Iporecettività uterina OVARICHE Primary ovarian failure (deficit ovarico primitivo) METABOLICHE Cambiamento dei ritmi circadiani Alterazioni del peso corporeo Condizinoi di stress emotivo Scaricato da 15

16 Principali cause di amenorrea primaria IPOTALAMO Deficit congenito isolato di GnRH Deficit di secrezione di GnRH per patologie sistemiche stress OVAIO Disgenesia gonadica UTERO Agenesia Imene imperforato Principali cause di amenorrea secondaria IPOTALAMO Deficit di secrezione di GnRH per patologie sistemiche stress IPOFISI IperPrl Ipotiroidismo OVAIO POF PCOS UTERO Sindrome di Ashermann AMENORREE classificate per compartimento Compartimento I - ipotalamo Snd Kallmann Perdita di peso anoressia oessa/bu bulimia Compartimento II - ipofisi Adenomi Compartimento III - ovaio Snd Turner Mosaicismo Compartimento IV - utero Snd Ashermann Anomalie Mulleriane Attività sportiva Stress psicogeno o Snd sella vuota Snd Sheehan Premature ovarian failure Polycystic ovary syndrome Disgenesia gonadica Insensibilità agli androgeni Scaricato da 16

17 Classificazione Ormonale delle Amenorree (modif. da Mc Donough e da Andreoli-Furbatto) 1. Amenorree Ipogonadotrope 2. Amenorree Ipergonadotrope 3. Amenorree Normogonadotrope Amenorree Primarie Ipogonadotrope CAUSE CONGENITE Sindrome di Kallmann: S. Congenita; Assente pulsatilità del GnRH; Anosmia da agenesia dei lobi olfattivi; labbro leporino, palatoschisi, agenesia renale monolaterale, epilessia Quadro Ormonale: GnRH; FSH; LH; E2 Sindrome della Sella Vuota CAUSE ACQUISITE Tumorali (adenomi ipofisari; craniofaringioma; tumori ipotalamici) Vascolari (sindrome di Sheehan necrosi emorragica ipofisaria post-partum) Iatrogene (psicofarmanci) Psichiatriche ( anoressia; stress; intensa attività fisica) Associata a malattie sistemiche (ipo/ipertiroidismo; S. Cushing; iperprolattinemia) Scaricato da 17

18 Iperprolattinemia La secrezione di PRL è regolata da un sistema di feed-back negativo dalla dopamina. L iperprolattinemia causa un alterazione progressiva dell asse ipofisi ovarico con irregolarità ità mestruali: polimenorrea, spotting, oligomenorre o molto più frequentemente amenorrea. CAUSE Microadenoma ipofisario Ipotiroidismo (aumento TRH) Farmaci (antiemetici, procinetici, oppiacei, estrogeni a dosi elevate; antiandrogeni; levodopa, bromocriptina, inibitori delle MAO) Forme idiopatiche Tre meccanismi d azione: Alterazione della secrezione delle gonadotropine (no pulsatilità) Riduzione dei recettori delle gonadotropine a livello ovarico Insufficienza luteinica Cause di iperprolattinemia Scaricato da 18

19 Iperprolattinemia Clinica Triade sintomatica: Irregolarità mestruali (amenorrea) cefalea galattorrea spontanea o provacata Disturbi visivi da compressione Disturbi neurologici Alterazioni della sessualità microadenoma Quadro Ormonale: GnRH; FSH; LH; E2 PRL Sintomatologia Iperprolattinemia quadri clinici acuti galattorrea Insuff. fase luteale Oligomenorrea Amenorrea perdita della libido quadri clinici cronici ipogonadismo ipomenorrea/amenorrea infertilità osteopenia/osteoporosi aumento ponderale aumentata resistenza all'insulina, riduzione della massa muscolare Ipertrofia/Ca mammario (?) Scaricato da 19

20 Ricercare altre cause DIAGNOSI Presenza segni clinici di iperprl (specie amenorrea) dosaggio PRL 3 campioni <25 ng/ml >25 ng/ml test funzionali inutili PRL<100 probabile altre cause PRL>100 probabile prolattinoma Farmaci ipotiroidismo cirrosi no TAC / RM follow-up Iperprolattinemia idiopatica Microadenoma non visibile Macro PRL si esclusione altre cause Tumore ipotalamico Macroadenoma Microadenoma Negativa Amenorree Primarie Ipergonadotrope CAUSE CONGENITE: Sindrome di Turner (45 XO) utero assente,gonadi disgenetiche (ovaie a banderella o streak) Sindrome di Morris (46 XY) femminilizzazione testicolare; utero assente, le gonadi sono testicoli, i genitali esterni sono femminili. Deficit dei recettori per gli androgeni, per cui sesso cromosomico e' maschile, sesso fenotipico e' femminile Quadro Ormonale: FSH LH E 2 Scaricato da 20

21 Sindrome di Turner o Disgenesia Gonadica Fenotipo femminile Corredo Cromosomico 45 XO (10% dei casi mosaicismi) Incidenza 1/2500 nate Sintomi Genitali Amenorrea primaria Utero ipoplasico Streak gonadici vagina normale Sintomi extragenitali Bassa statura (<150 cm) Torace a scudo pterigio del collo. Sindrome di Morris Fenotipo femminile Corredo Cromosomico 46 XY Incidenza 1/20000 nati Sintomi Genitali assenza di peli pubici/ascellari p Vagina assente/corta. Gonade maschile g.e. femminili o ambigui g.i maschili ritenuti in addome Sindr. Di Morris: resistenza periferica agli androgeni per difetto recettoriale. Fenotipo femminile, assenza di peli pubici/ascellari. mammella incompleta, p Possibile neovagina Scaricato da 21

22 Amenorree Secondarie Ipergonadotrope: Primary Ovarian Failure (POF) Precoce esaurimento del patrimonio follicolare. Ovaio irresponsive allo stimolo gonadotropo. È probabilmente una forma geneticamente determinata ed esiste familiarità. Se l esaurimento avviene dopo i 35 anni si parla di menopausa precoce. Quadro Ormonale: FSH E 2 LH Ovaio resistente Follicoli normali ma funzionalmente a riposo Gonadotropine elevate Estrogeni circolanti ridotti Cariotipo normale Amenorree Secondarie Ipergonadotrope: PCOS S. Ovaio policistico Presenza di anovulazione cronica più segni clinici o biochimici di iperandrogenismo Incidenza: % delle donne in età fertile 30% delle donne con PCOS presentano amenorrea II Scaricato da 22

23 PATOGENESI PCOS IPOTALAMO INSULINO RESISTENZA IPERINSULINEMIA IGF-1 OBESITÀ ITa DM2 DISLIPIDEMIE ALTERAZ. FIBRINOLISI DANNO VASC. GnRH LH LH/FSH + + ANOVULAZ. CRONICA ALTERAZ. MESTRUALI TECA E STROMA OVAIO T totale FEGATO CVD SHBG IPERANDR.CLINICO SURRENE PCOS: clinica Irregolarrità Mestruali Amenorrea Oligomanorrea Disturbi Metabolici Obesità Centripeta (BMI>30) Insulino-resistenza Segni di Iperandrogenismo Acne Irsutismo Alopecia Virilizzazione Sterilità compresa tra 30-95% Caratteristiche Endocrine e Biochimiche LH/FSH> 1 Iperestrogenemia Iperandrogenemia iper Prl moderata Iperinsulinemia Iperlipidemia Scaricato da 23

24 PCOS: iter diagnostico Anamnesi Familiare Escludere familiarità per difetti enzimatici corticosurrenalici, PCOS, Irsutismo idiopatico, Diabete, Malattie Cardiovascolari Anamnesi Personale Età di insorgenza Abitudini di Vita e/o Alimentari Escludere pregresse tp correlabili ad Irsutismo (minoxidil, ciclosporina, diazossido, steroidi anabolizzanti) Anamnesi Mestruale Storia Mestruale della pz (caratterisctiche dei cicli: durata, dolore, ritmo,quantità) PCOS: iter diagnostico Esame Obiettivo Generale Valutazione distribuzione: Peli, Acne, Calvizie, Iperpigmentazione, Obesità androide o ginoide, Galattorrea, Strie Rubre. Dosaggio Ematico al IV -V giorno del ciclo mestruale: FSH-LH T Androgeni 17OHP DHEA DHEAS Cortisolo PRL Ecografia Pelvica TV vari follicoli (n 10) di piccole dimensioni (diametri medi 2-8 mm) disposti a corona di rosario in sede sottocorticale stroma più denso nella sua porzione centrale volume e dimensioni superiori alla norma Scaricato da 24

25 Ovaio policistico: terapia Scopi: Regolarizzare i cicli mestruali Eliminare l anovulazione Ridurre i segni di iperandrogenismo TRATTAMENTO MEDICO Calo ponderale (specie nelle pazienti obese) TRATTAMENTI SOPPRESSIVI con Contraccettivi orali ;Progestinici; Analoghi del GnRH Desametazone (nelle forme di irsutismo di origine surrenalica) opp Antiandrogenici: Ciproterone acetato; Spironolattone; Flutamide Ovaio policistico: terapia Correzione anovulatorietà Induzione dell ovulazione Riduzione degli androgeni e dell irsutismo Regolazione ciclicità mestruale Clomifene; Gonadotropine; GnRHanaloghi Glutamide; Drilling ovarico Estrogeni e progestinici Scaricato da 25

26 Amenorree Normogonadotrope Malformazioni i uterine (S. di Rokitansky-Kuster-Hauser) k t Distruzioni prepuberali endometrio (TBC) Distruzione endometriale chirurgica (S. Asherman) Insensibilità agli ormoni gonadici Aplasia Vaginale S. di Rokitansky Amenorrea primaria, cariotipo normale (46XX) È causata dalla mancata fusione dei dotti di Muller. La forma completa è agenesia utero-vaginale. Ovaie in situ e normofunzionanti Associazione con malformazioni renali Spesso la diagnosi viene fatta all età del menarca in seguito ad amenorrea. Possibile Neovagina Scaricato da 26

27 S. di Asherman È causa di amenorrea secondaria. Patologia intrauterina acquisita, caratterizzata dalla formazione di aderenze (tessuto cicatriziale) nell utero. In seguito a revisione cavitaria o altri tipi di interventi chirurgici all utero (taglio cesareo, interventi per rimuovere fibromi o polipi). Il quadro ormonale risulta normale. Diagnosi isteroscopica. Imene Imperforato Causa di Amenorrea Secondaria Amenorree: iter diagnostico Anamnesi personale età comparsa menarca? Curva ponderale BMI Segni clinici associati (acne, irutismo, galattorea) Abitudini alimentari Sintomatologia da ipertensione endocranica Malattie psicogene Assunzione di farmaci Stress, attività sportiva agonistica B hcg Monitoraggio temperatura basale Dosaggi ormonali I livello (LH, FSH, E2, Pr, TSH, FT3, FT4, DHEA, Cortisolo) Test al progesterone (MAP-test) Visita Ginecologica Ecografia Pelvica o TV Scaricato da 27

28 SCHEMA DIAGNOSTICO AMENORREE Comparsa Flusso MAP TEST (TEST AL PROGESTERONE) Assenza flusso Normoestrogenismo Ipoestrogenismo Dosaggio PRL Iperprolattinemia TAC Prolattinoma Dosaggio gonadotropine LH/FSH Ovaio policistico Ipergonadotropinemia Comparsa flusso Dosaggio gonadotropine Test all estroprogestinico Ipogonadotropinemia Assenza flusso Alterazione Apparato genitale ISG + HSC Menopausa precoce Ovaio resistente Difetto ipotalamico o ipofisario Test al clomifene SCHEMA DIAGNOSTICO AMENORREE TEST AL CLOMIFENE NEGATIVO POSITIVO DIFETTO IPOFISARIO DIFETTO IPOTALAMICO AMENORREA PSICOGENA DISGENESIA GONADICA Scaricato da 28

29 TERAPIA In relazione alla causa. Nel caso di un immediato desiderio di gravidanza l obiettivo primario sarà quello di ripristinare i una fisiologica i i funzione ovulatoria stimolazione ovarica con gonadotropine somministrazione esogena di GnRH pulsatile Nel caso le esigenze riproduttive non siano immediate schemi di terapia estrogenica sostitutiva e/o estro-progestinica Scaricato da 29