Il Ciclo Mestruale. Le Irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE. Stefano Venturoli

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1 Il Ciclo Mestruale Le Irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum

2 Con il termine ciclo riproduttivo intendiamo l insieme dei fenomeni e dei cambiamenti che avvengono nell organismo femminile, direttamente finalizzati al concepimento ed alla funzione riproduttiva. Gli organi più direttamente coinvolti sono l ipotalamo, l ipofisi e le ovaia e alla periferia, l utero e la vagina : tutti insieme si identificano come asse riproduttivo. Ognuno di essi ha un suo ciclo

3 CICLO IPOTALAMO IPOFISARIO - L ipotalamo libera Releasing Factor e l ipofisi libera Gonadotropine, secondo modalita pulsatili, con caratteristiche variabili durante le diverse fasi del ciclo. - Le concentrazioni plasmatiche delle gonadotropine FSH ed LH variano durante il ciclo secondo precise modalità

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5 CICLO OVARICO Il ciclo ovarico rappresenta l insieme degli eventi che nell arco di un mese portano - al percorso maturativo del follicolo e - alla produzione degli steroidi femminili I fenomeni avvengono all interno dell ovaio ma dipendono direttamente dalle gonadotropine e dalla regolazione del sistema riproduttivo in generale

6 CICLO OVARICO A) - reclutamento dei follicoli, - maturazione e atresia dei follicoli disponibili, - selezione del follicolo dominante, - ovulazione - costituzione del corpo luteo e la sua - maturazioneregressione anatomo/funzionale B) - steroidogenesi

7 CICLO ENDOMETRIALE Per ciclo endometriale si intende l insieme dei fenomeni che portano l endometrio, dalla fase distruttiva, attraverso la fase ricostruttiva e proliferativa iniziale, sino alla fase proliferativa avanzata, e quindi dopo l ovulazione, alla trasformazione secretiva e quindi nuovamente alla necrosi mestruale I fenomeni endometriali avvengono all interno della cavità uterina ma sono determinati dalla azione degli steroidi ovarici ed in particolare dall Estradiolo e dal Progesterone

8 CICLO ENDOMETRIALE

9 ciclo endometriale Durante la mestruazione l endometrio viene completamente distrutto ed espulso e ne rimane in sede solo lo strato basale da cui si rigenera periodicamente, sotto lo stimolo ormonale. Durante la fase follicolare, l Estradiolo stimola, progressivamente la crescita delle cellule endometriali determinando un allungamento delle ghiandole e un aumento della quota stromale completando la fase proliferativa. Durante la fase luteale, il Progesterone realizza la differenziazione delle cellule in senso secretorio. Lo stroma diventa edematoso e i vasi proliferano e aumentano di diametro: le ghiandole sono tortuose e spiraliformi e riempiono il loro lume di materiale, completando la fase secretiva

10 Un ciclo riproduttivo normale, dall inizio di un flusso mestruale all inizio del successivo, dura in media 28 giorni con un range da 23 a 35 giorni (ciclo eumenorroico) e viene suddiviso in tre fasi. La fase follicolare inizia con l avvio del flusso mestruale, dura giorni e termina al momento del picco ovulatorio: la fase ovulatoria dura circa ore e la fase luteale prende avvio dal picco ovulatorio, dura giorni e termina con l avvio della fase mestruale successiva.

11 VARIAZIONI DELL AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

12 PRINCIPI PRIMARI DI REGOLAZIONE DELL ASSE RIPRODUTTIVO

13 ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-OVAIO La produzione ormonale della ghiandola periferica (ovaio) influenza l attività del sistema ipotalamo-ipofisario mediante meccanismi di retro controllo a) feed-back lungo e b) feed-back corto)

14 I MECCANISMI DI RETRO CONTROLLO SONO DI DUE TIPI 1. Feed-back negativo inibitorio 2. Feed-back positivo stimolatorio

15 1) FEED-BACK NEGATIVO Attivato dagli estrogeni e dal progesterone Iª Fase del ciclo: Estrogeni azione inibitoria prevalentemente sul FSH. IIª Fase del ciclo: Elevate concentrazioni plasmatiche di steroidi ovarici azione inibitoria in egual misura su FSH e LH.

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17 2) FEED-BACK POSITIVO Attivato dagli estrogeni Un rapido incremento dei livelli plasmatici dell estradiolo (> 200 pg/ml per evitare FB negativo) porta ad un marcato aumento di LH e in minor quota di FSH). Amplificato dal progesterone Il progesterone agisce sul rilascio gonadotropinico solo dopo l azione degli estrogeni con ruolo amplificatore

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19 Le Irregolarità Mestruali INQUADRAMENTO DELLE AMENORREE Stefano Venturoli Clinica Ginecologica e Fisiopatologia della Riproduzione Umana Università di Bologna Alma Mater Studiorum

20 Manifestazioni cliniche delle alterazioni mestruali Amenorrea: assenza di mestruazione spontanea in età fertile per un periodo superiore ai 6 mesi (primitiva/secondaria) Oligomenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo superiori ai 36 giorni Polimenorrea Iper-polimenorrea: comparsa di flussi mestruali a intervalli di tempo inferiori ai 21 giorni eventualmente abbondanti Menorragia: perdita ematica mestruale decisamente più abbondante e/o duratura rispetto alla norma Metrorragia: comparsa di anomalo sanguinamento genitale non in rapporto alla mestruazione Menometrorragia: perdita ematica genitale che inizia con la mestruazione e prosegue nel periodo intermestruale

21 CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA (FATTORE CAUSALE PRIMARIO AGENTE ALL INTERNO DELL ASSE RIPRODUTTIVO) Corticale/Ipotalamica Ipotalamica Ipofisaria Ovarica Uterina-Periferica Ormonale, extra Asse Riproduttivo Malattie, Disturbi di ordine generale e Iatrogene

22 PREVALENZA delle IRREGOLARITA 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA 4 CAUSE PRINCIPALI POF PCOS AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE

23 AMENORREA CORTICALE Legata ad inappropriati segnali provenienti da regioni cerebrali corticali/preipotalamiche e afferenti all ipotalamo. Causata da una alterazione quantitativa e qualitativa della produzione di GnRH da parte dei Nuclei Ipotalamici. I segnali sono indotti da varie cause. Stress fisico Stress psichico Stress alimentare DCA Anoressia /Bulimia Rappresentano le cause più frequenti della amenorrea (e di tutte le forme di irregolarità) I livelli ormonali sono estremamente variabili

24 AMENORREA CORTICALE REGIONI CEREBRALI SOPRAIPOTALAMICHE IPOTALAMO STRESS FISICO STRESS PSICHICO STRESS ALIMENTARE ANORESSIA NERVOSA/BULIMIA GnRh +/- IPOFISI GONADOTROPINE OVAIO STEROIDI

25 VARIAZIONI DELL AMPIEZZA E DELLA FREQUENZA DELLE PULSAZIONI DI LH NELLE DIFFERENTI FASI DEL CICLO

26 Livelli di funzionalità ipotalamo-ipofisaria nelle Amenorre corticali

27 Severa Amenorrea corticale Media

28 AMENORREA lpotalamica Derivata da lesioni dei Nuclei Ipotalamici e causata da una riduzione quantitativa e qualitativa dei RF Ipotalamici Anomalie congenite dell ipotalamo (deficit isolato di GnRH con o senza anosmia, deficit associati RH ) Anomalie acquisite dell ipotalamo (tumori, traumi) Metastasi di tumori della mammella e del polmone Malattie infiltrative vascolari, emorragie ) degenerative (sarcoidosi, aneurismi, lesioni Amenorrea: (più raramente altre manifestazioni), con bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

29 AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

30 AMENORREA IPOTALAMICA Veglia Sonno Veglia

31 AMENORREA IPOFISARIA Derivata da lesioni della Adenoipofisi e causata da produzione Adenomi ipofisari secernenti PRL secernenti altri ormoni Sindrome della sella vuota (Iatrogene) Sindrome di Sheehan (necrosi emorragica post-partum) Apoplessia ipofisaria Ablazione chirurgica Radiazioni Ionizzanti ridotta di FSH -LH e aumentata di PRL Panipopitituarismo familiare 1) Alti livelli di prolattina e bassi livelli di gonadotropine e steroidi 2) Bassi livelli plasmatici di gonadotropine e degli steroidi ovarici

32 AMENORREA DI ORIGINE OVARICA Causata dalla:1) mancanza di ovociti e follicoli, 2) dalla loro incapacità di rispondere adeguatamente agli stimoli Gonadotropinici. 3) da loro autonomia o inappropriatezza funzionale * Disgenesie gonadiche (disgenesie pure, sindrome di Turner, mosaicismi, anomalie cromosomiche legate all X o all Y) * POF (Menopausa precoce) * Iatrogene * Sindrome dell ovaio resistente e da autoimmunità ovarica e generale * Sindrome dell ovaio policistico (Eziopatogenesi Multifattoriale) * Tumori funzionanti dell ovaio * LUF Sindrome (follicolo luteinizzato) (?) * Elevati livelli plasmatici di FSH e bassi livelli di steroidi ovarici * Elevati livelli di LH e di androgeni * Valori ormonali estremamente variabili

33 Esaurimento Ovarico Precoce Assenza del FB Negativo degli Estrogeni

34 SINDROME DELL OVAIO POLICISTICO Alterazione dei sistemi di rilascio del GnRh

35 AMENORREA DI ORIGINE UTERINA Causata da un danno all organo recettore periferico o dalla sua mancanza Sinechie intrauterine (Flogosi, RCU, Radiazioni) Patologia malformativa (agenesia uterovaginale, dell endometrio, setto imperforato, assenza della cavità uterina, sindrome di Rokitanski-Kuster-Hauser) Quadri clinici variabili Spesso, ma non sempre, il quadro endocrino è regolare con normali livelli di gonadotropine e di steroidi

36 AMENORREA DI ORIGINE ORMONALE EXTRA-GENITALE Di origine corticosurrenalica Iperplasia Surrenalica Congenita forma classica forma tardiva deficit enzimatico di : - 21/11 IDROSSILASI (CYP21) - 3 β oh deidrogenasi -17-idrossilasi; 18-idrossilasi desmolasi; desmolasi -17-reduttasi Sindrome di Cushing Tumori corticosurrenalici secernenti androgeni o estrogeni Insufficienza corticosurrenalica Di origine tiroidea Ipertiroidismo (malattia di Basedow, malattia di Plummer) Ipotiroidismo

37 AMENORREA DA PATOLOGIE E AZIONI SISTEMICHE Scompenso cardiaco-patologia cardiovascolare Emopatie (coagulopatie, leucemia, anemia aplastica, talassemia major) Epatopatie Malattie gastroenteriche Insufficienza renale cronica Fibrosi cistica Diabete Celiachia Alterazioni ponderali Iatrogene

38 DIAGNOSI DELLE IRREGOLARITA MESTRUALI

39 ITER DIAGNOSTICO Accurata anamnesi Esame obiettivo generale Esame obiettivo ginecologico Map Test Esami di laboratorio Esami strumentali Dosaggi ormonali ginecologici - statici - dinamici (GnRh test-acth test) OGTT Funzionalita tiroidea Cariotipo Eco TA/TV Isteroscopia-laparoscopia RM Densitometria ossea

40 ANAMNESI PERSONALE FAMILIARE Alterazioni genetiche Menarca e storia mestruale (madre/sorelle) Storia puberale Diabete Obesità Valutazione caratteristiche e somatiche fenotipiche Menarca e storia mestruale e segni clinici evolutivi associati Associazioni sintomatologiche Perdita/aumento di peso Abitudini alimentari Attivita fisica Stress psicosociale Uso di droghe Terapie farmacologiche Malattie croniche sistemiche Patologie del SNC Pregressa chemio-radioterapia (pelvica e/o cerebrale)

41 VALUTAZIONE CLINICA VALUTAZIONE ACCRESCIMENTO MISURE ANTROPOMORFICHE BMI (obesita, obesita centrale) STADIAZIONE DI TANNER EOG (imene imperforato, setto vaginale trasversale, alterazione della distribuzione dei peli pubici, virilizzazione, ipertrofia clitoridea ) GALATTORREA ANOSMIA ESAME OBIETTIVO TIROIDEO (segni di iper/ipotiroidismo)

42 AMENORREE IPERGONADOTROPE NORMOGONADOTROPE IPOGONADOTROPE

43 IPO GONADOTROPE Fallimento ipotalamo-ipofisario LH FSH E 2 AMENORREE IPERGONADOTROPE FSH-LH Fallimento ovarico LH FSH E 2 PRL = NORMO-IPOGOGONADOTROPE Disfunzione ipotalamo-ipofisisaria LH = FSH = E 2 = PRL = NORMO-IPERGONADOTROPE LH Iperadrogenismi LH dipendente LH FSH = LH/FSH >2 T/A PRL = IPERGONADOTROPE PRL Iperprolatinemie LH = FSH = E 2 PRL NORMO-IPOGOGONADOTROPE Iperandrogenismi surrenalici LH FSH E 2 17 OHP /DHEAS

44 PREVALENZA DELLE CAUSE DI AMENORRE 3/4 % DELLA POPOLAZIONE GENERALE ESCLUDENDO: GRAVIDANZA ALLATTAMNETO MENOPAUSA 4 CAUSE PRINCIPALI POF PCOS AMENORREE CORTICALI IPERPROLATTINEMIE

45 AMENORREA SECONDARIA ESCLUDERE GRAVIDANZA PERDITA DI PESO RECENTE? STRESS? NO GALATTOR REA? NO SEGNI DI IPERANDROGENISMO? NO SEGNI DI DEFICIT DI ESTROGENI? NO NESSUNO DI QUESTI? CONSUMO ENERGETICO? SI AMENORREA DA PERDITA DI PESO AMENORREA DA STRESS IPERPROLAT TINEMIA PCOS SURRENALICHE IPERPROLAT TINEMIA POF DEFICIT (funzionale/organ ico) DELLA REGOLAZIONE DELLE GONADOTROPI NE SINDROME DI ASHERMAN PATOLOGIE SISTEMICHE. FARMACOLOGICHE. CAUSE MISTE APPROFONDIMENTO ENDOCRINO