PATOLOGIE DEL CICLO MESTRUALE

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1 PATOLOGIE DEL CICLO MESTRUALE Nel ciclo mestruale fisiologico c è una produzione ormonale coordinata, che comporta una proliferazione dell endometrio, che lo prepara ad accogliere l embrione. Tale ciclo è basato sul coordinato rapporto di stimolo-risposta che s instaura tra i diversi organi dell asse ipotalamoipofisi-organi bersaglio, costituiti da ovaie, utero, tube, endometrio Ogni ciclo culmina nel sanguinamento mestruale e il primo giorno del ciclo mestruale è riconosciuto, per convenzione, nel primo giorno di mestruazione. Di fatto, nel ciclo mestruale vi è una chiara corrispondenza fra quella che è la produzione ormonale (gonadotropine, estrogeni e progesterone) e le ripercussioni che si riconoscono nelle ovaie, quindi nel ciclo ovario che culmina nell ovulazione e nella formazione del corpo luteo, e nell endometrio, a sua volta stimolato dall ovaio. Nel ciclo mestruale va quindi distinto: 1. un controllo neuroendocrino superiore 2. un ciclo ovario 3. un ciclo uterino Il ciclo ovario può essere diviso in quattro fasi funzionali anche se in realtà queste possono essere raggruppate in due fasi funzionali: 1. FASE FOLLICOLARE che culmina con la preparazione del follicolo 2. FASE OVULATORIA 3. FASE LUTEALE 4. FASE MESTRUALE Però poi, di fatto, si parla solo di fase follicolare e di fase luteale che sono le due fasi più rappresentative del ciclo. Il ciclo uterino comprende: 1. FASE PROLIFERATIVA 2. FASE SECRETIVA La FASE FOLLICOLARE è caratterizzata dallo sviluppo di un solo follicolo, Il FOLLICOLO DOMINANTE, che dovrebbe essere pronto e maturo circa a metà del ciclo. La durata di questa fase è di circa gg, però può variare di molto, facendo variare anche di molto la durata dell intero ciclo mestruale, per cui la fase follicolare è quella che più di tutte influenza la durata del ciclo mestruale. La FASE LUTEALE, vale a dire la fase che va dal momento dell ovulazione al periodo delle secrezioni mestruali, ha una durata di 14-16gg, con una variabilità nettamente minore rispetto alla fase follicolare. Il ciclo mestruale fisiologico è molto variabile va da 21 a 35 gg con un flusso che varia da 2 a 6 gg e con una perdita ematica intorno ai ml; anche se l uscita da questi parametri fisiologici non costituisce per forza un indice di patologia.soprattutto gli estremi della vita riproduttiva, menarca e menopausa, sono caratterizzati da una grande variabilità nel ciclo, con possibili cicli ANOVULATORI o IRREGOLARI. Per quanto concerne il controllo neuroendocrino, all inizio di ogni ciclo mestruale si hanno dei livelli di estrogeni e progesterone bassi, questo stimola l ipofisi a secernere LH e FSH per stimolare l ovaio, a questo punto l FSH stimola la crescita del follicolo e i vari follicoli che iniziano la fase di maturazione, cominciano a produrre estrogeni. Gli estrogeni così prodotti stimolano le cellule della granulosa, sensibilizzandole ulteriormente allo stimolo dell FSH. A questo punto il follicolo che produce più estrogeni, avrà più recettori per le FSH, e divenendo il follicolo dominante sarà quello che arriverà fino all ovulazione; gli altri follicoli invece non producendo una quantità sufficiente di estrogeni, avranno un accumulo di androgeni che li condurrà all atresia. Anche LH è una gonadotropina necessaria per la produzione di estrogeni e i livelli crescenti di FSH stimolano la produzione anche dei recettori per le LH a livello delle cellule della teca, tali cellule sono deputate alla produzione di androgeni, i quali sono poi trasformati a livello delle cellule della granulosa in estrogeni, attraverso un processo di aromatizzazione. In conclusione sempre il follicolo con più 1

2 recettori per l FSH sarà quello che è in grado di produrre più estrogeni e quindi di continuare fino alla fine il suo cammino di maturazione che culmina con l ovulazione (TEORIA DEL FOLLICOLO DOMINANTE). Quando a livello follicolare si incomincia a secernere estrogeni, tali ormoni esercitano un feed back negativo a livello ipofisario, facendo calare dolcemente la secrezione di FSH, circa a metà della fase follicolare. LH, che è inizialmente stimolato dalla produzione di estrogeni, avrà un picco secretivo, picco che dà lo stimolo per l ovulazione ore dopo lo scatenarsi di questo picco di LH. Tale picco è importante anche per lo stimolo che esercita per la secrezione, a livello ovarico, di progesterone. Dopo una sufficiente stimolazione estrogenica, viene innescato il picco di LH ipofisario attraverso un meccanismo di feed positivo; questo rappresenta l evento causale ravvicinato dell ovulazione che avviene ore dopo. FEED BACK POSITIVO: l ipotalamo contiene cellule nervose che sono ricche di GnRH, il rilascio di GnRH è regolato dai livelli periferici di estrogeni. I livelli elevati di estrogeni inibiscono il suo rilascio (feed back negativo) agendo sul centro tonico ipotalamico e sulla ghiandola ipofisaria. Altre cellule del SNC rilasciano GnRH solo quando i livelli di estrogeni raggiungono un livello critico. L area dell ipotalamo in cui avviene questa azione è chiamata centro ciclico, perché risponde ciclicamente al brusco e drammatico aumento di estrogeni a metà ciclo. Il picco di LH influenza grandemente la produzione steroidea ovarica, inizia bruscamenter e ha una durata di 48 ore. I livelli di progesterone iniziano ad aumentare 12 ore prima del picco, si innalzano poi drasticamente circa 36 ore dopo il picco di LH; questi eventi sono associati all ovulazione ed iniziale formazione del corpo luteo. L ovulazione avviene ore dopo il picco di LH ed 1-2 ore prima del rialzo marcato del progesterone. Dopo l ovulazione, a livello del follicolo, si forma il corpo luteo il quale è un organo endocrino che produce il progesterone e ha una vita circa di 14 giorni. Il corpo luteo raggiunge la sua massima attività circa 7-8 giorni dopo il picco di LH mentre la luteolisi (cessazione della funzione) inizia 2-3 gg. prima della mestruazione. Il progesterone raggiunge livelli massimi circa 8 giorni dopo il picco di LH e aumentano anche i livelli di estrone ed estradiolo, sono sempre necessari dei livelli basali di LH per mantenere in vita il corpo luteo. Cosa accade verso la fine della fase luteale? Cominciano ad aumentare i livelli di FSH che segna l inizio di un nuovo ciclo. Tale aumento è dovuto alla diminuzione dei livelli di progesterone e di estrogeni in seguito alla regressione del corpo luteo ed alla conseguente rimozione dell inibizione centrale della secrezione di FSH e LH. La funzione del corpo luteo dipende dalla continua produzione di LH, in assenza di questa stimolazione, il corpo luteo regredisce dopo gg. e formerà un corpo ALBICANS che si vede a livello delle ovaie simile ad una cicatrice. Non è ancora del tutto chiaro l esatto meccanismo di luteolisi e coinvolge molto probabilmente fattori paracrini locali. Nel caso in cui si instaura la gravidanza, la HCG (gonadotropina corionica umana) prodotta dalla placenta mimerà l azione dell LH e stimolerà continuamente il corpo luteo a produrre progesterone. La continua funzione del corpo luteo è fondame ntale per il proseguimento della gravidanza fino a 5 settimane di gestazione quando la placenta è in grado di produrre sufficiente quantità di progesterone (passaggio LUTEALE-PLACENTARE in cui la placenta è in grado di produrre adeguate quantità di progesterone). La produzione di progesterone e di estrogeni ha un effetto modificatorio a livello dell utero dove avviene il ciclo uterino. L endometrio è costituito da ghiandole endometriali e dallo stroma che lo circonda, le modificazioni dell endometrio procedono in maniera ordinata in risposta alla produzione ormonale ciclica dell ovaio. 2

3 IL CICLO UTERINO I 2/3 superficiali dell endometrio costituiscono la zona che prolifera e che alla fine di ogni ciclo si sfalda. Questa porzione dell endometrio è nota come decidua funzionale ed è composta da una zona intermedia situata in profondità (strato spongioso) e da una zona compatta superficiale (strato compatto). La decidua basale è la zona più profonda, rimane sempre come base per la formazione di una nuova decidua funzionale, non sfalda mai e non è sottoposta mensilmente a proliferazione significativa come avviene nella decidua funzionale. 1. FASE PROLIFERATIVA: all inizio della fase l endometrio è abbastanza sottile (1-2 mm) perché è appena terminata la mestruazione, vi è una progressiva crescita mitotica della decidua funzionale, in preparazione dell impianto dell embrione, a seguito dei crescenti livelli di estrogeni. Soprattutto in questa fase si ha una evoluzione delle ghiandole endometriali che da dritte, strette e corte diventano molto più lunghe e tortuose. 2. FASE SECRETIVA: il progesterone a livello dell endometrio determina la fase secretiva; dopo due o tre giorni dell ovulazione inizia la produzione di progesterone e questo provoca il passaggio dell aspetto istologico dell endometrio in quello caratteristico della fase secretiva, così chiamato perché sono presenti dei prodotti di secrezione esinofili ricchi di prtoteine nel lume ghiandolare. Al sesto settimo giorno dell ovulazione, l attività secretoria della ghiandola raggiunge il suo massimo e l endometrio è pronto per l impianto della della blastocisti, lo stroma presenta un aumento progressivo dell edema e le arterie spiraliformi diventano più visibili, si allungano e si avvicinano alla superficie mucosa e sono pronte per l annidamento. Se non c è l impianto, la secrezione ghiandolare cessa e si verifica un collasso irregolare della decidua funzionale; ne risulta uno sfaldamento di questo strato dell endometrio, ovvero la mestruazione, quindi non è sostenuta da una condizione ormonale del progesterone ma c è una emoraggia da privazione degli ormoni. La privazione degli steroidi, inseguito alla distruzione del corpo luteo, causa un forte spasmo vascolare delle arterie, che porta ad una ischemia endometriale. Questo strato si endometrio si sfalda e lascia la decidua basale come base per la successiva crescita endometriale. Le prostaglandine vengono prodotte durante il corso del ciclo mestruale e presentano la concentrazione più elevate durante le mestruazioni. La produzione di prostaglandine è importante per il dolore mestruale, in particolare la prostaglandina F2alfa (PgF2a) è un potente vaso costrittore che causa un ulteriore vasospasmo ed ischemia endometriale. La PgF2 causa anche contrattilità miometriale che fa diminuire il flusso ematico delle pareti uterine e può contribuire ad espellere fisicamente il tessuto endometriale sfaldato. ANAMNESI CICLO MESTRUALE Lunghezza (ritmo,intervallo): intervallo di tempo che intercorre tra l inizio di due mestruazioni successive; è normale che un ciclo duri da 28 a più o meno 4 giorni. In relazione all età della donna: nella donna fertile (20-40 anni) un ciclo normale varia da giorni, nella fase follicolare può variare da9-20 giorni mentre nella fase luteinica può variare da giorni. Disordini della lunghezza : -polimenorrea: quando le mestruazioni sono frequenti, ci sono intervalli inferiori a 25 giorni -oligomenorrea: quando le mestruazioni sono minori, ci sono intervalli più lunghi, maggiori di 36 giorni ed inferiori di 6 mesi -amenorrea:assenza di mestruazioni da almeno 6 mesi. 3

4 Durata e quantità: normalmente compresa tra 3-7 giorni; la quantità di sangue persa ad ogni flusso è compresa tra i ml. Disordini della durata e quantità : -ipomenorrea: perdita molto scarsa minore di 20 ml -ipermenorrea: perdita superiore ad 80 ml -menoraggia: quando la perdita è più abbondante e/o dura più a lungo rispetto ad un flusso normale -metroraggia: la perdita ematica compare nell intervallo tra due mestruazioni -menometroraggia: la perdita ematica inizia all epoca del flusso mestruale, è abbondantee continua anche nel periodo intermestruale. DISTURBI DEL CICLO MESTRUALE: -dismenorrea: mestruazione dolorosa -spotting: perdite ematiche di scarsa entità e di durata variabile che si presentano in qualsiasi momento del ciclo al di fuori della mestruazione, possono comparire a metà ciclo oppure subito prima o dopo la mestruazione. CLASSIFICAZIONE SINTOMATOLOGICA: possiamo considerare la precocità e ritardi dei fenomeni mestruali quindi di pubertà precoce o ritardata se le mestruazioni compaiono molto presto o molto tardi. L assenza di mestruazioni detta amenorrea può essere primaria o primitiva se all età di 17 anni non è ancora comparsa la mestruazione oppure può essere secondaria se dopo un periodo di cicli mestruali più o meno regolari si verifica la scomparsa della mestruazione superiore a 6 mesi. Con la classificazione sintomatologia valutiamo anche le alterazioni del ritmo, della quantità, della durata dei fenomeni mestruali e l assenza dell ovulazione. CLASSIFICAZIONE EZIOPATOGENETICA: prende in considerazione l origine dei disturbi del ciclo mestruale e si pùò localizzare a livello corticale, ipotalamica, ipofisaria, ovarica, uterina, ormonale extragenitale (corticosurrenalicatiroidea) e possono anche interferire le malattie di origine generale. L ipotalamo è importante perché secerne l ormone GnRH il quale controlla la secrezione delle gonadotropine ipofisarie e regola simultaneamente FSH e LH. L ipofisi secerna FSH e LH controlla la funzione ovarica (steroidogenetica e gametogenica), mentre le gonadi producono estrogeni, androgeni e progesterone; quindi qualsiasi problema a carico di questi organi può determinare delle alterazioni del ciclo mestruale. Disturbi corticali: il sistema sopraipotalamico libera i vari trasmettitori come la dopamina,la noradrenalina e la serotonina e l attività di questo sistema, in grado di liberare la secrezione dei releasing e inibitori ipotalamici, sembra modulare una serie di stimoli, tra i quali particolarmente importanti sembrano essere quelli psicogeni, emozionali, sociali e ambientali. A livello dei centri dell ipotalamo avviene l integrazione delle informazioni ormonali provenienti dall ovaio (feed back lunghi) e dall ipofisi (feed back corti) con quelle provenienti dai centri sopraipotalamici. A livello ipotalamico avviene la liberazione dei polipeptidi che regolano l attività gonadotropa ipofisaria (GnRH). In particolare l adenoipofisi libera LH, FSH e prolattina e regola l attività ormonale ovarica e dell ipotalamo (feed back corto). Il sistema periferico:modula l attività secretoria dell ipofisi,dell ipotalamo e dei centri ipotalamici. L ovaio produce steroidi (estradiolo,progesterone ed androgeni) che vanno a fissarsi su recettori specifici presenti nel cervello, nell ipotalamo e nell ipofisi (feed back lunghi). ALTERAZIONI DI ORIGINE CORTICALE E IPOTALAMICA: una delle amenorree piu frequenti è quella psicogena. La maggior parte delle alterazioni mestruali,soprattutto le amenorree secondarie dovute a insufficiente produzione di gonadotropine, è da attribuire ad una insufficiente funzione ipotalamica; quindi quando si verifica un amenorrea con gonadotropine basse quasi sempre la responsabilità è a livellodel controllo superiore ell ipotalamo e della corteccia. In genere sono pazienti giovani, nubili, sottopeso, stressati con una storia di irregolarità mestruale. Alla base dell amenorrea psicogena ci sono: un rilascio di GnRH a livello dell ipotalamo, una ridotta funzione dell asse ipofisi-ovaio, un insufficienza gonadotropica 4

5 (reversibile) molto marcata, un ampio spettro di anomalie mestruali (oligomenorrea, amenorrea,menometrorggie). Nelle forme piu gravi vi è una amenorrea secondaria e in questa circostanza i livelli di estrogeni sono molto bassi perché le gonadotropine non stimolano l ovaio quindi si ha un insufficiente proliferazione dell endometrio necessaria per mestruazione spontanea o indotta da progesterone ciò vuol dire che se il livello di estrogeni è sufficiente avremo la fase proliferativi dell endomerio e solo con una sufficiente quantità di progesterone avremo la mestruazione. Nei tests di laboratorio avremo FSH e LH bassi, estradiolo e progesterone bassi, map test negativo ed ovulazione assente. Il map test è un test indiretto che consiste nella somministrazione del progestinico (5-20 mg/die per 5) e valuta se l endometrio è stato adeguatamente stimolato dagli estrogeni. Se avviene un sanguinamento entro 10 giorni il map test è positivo: ciò vuol dire che ipofisi secerne gonadotropine, l ovaio secerne estrogeni adeguati alla proliferazione endometriali e l endometrio risponde sia agli estrogeni che al progesterone. La terapia da attivare dipende dall obiettivo: se la donna desidera gravidanza si utilizzano farmaci che inducono l ovulazione come il clomifene (se estrogeni minori 50 pg/ml) oppure hmg ed hcg o GnRH in modo pulsatile;se la donna non desidera la gravidanza per evitare un atrofia uterina si utilizzano gli estroprogestinici ( pillola contracettiva) con opportuna sospensione ogni 6 mesi. Si può verificare anche una amenorrea da uso di estroprogestinici, nei casi di sports a livello agonistico o diete eccessive; la patogenesi precisa non è stata ancora chiarita ma sembra che alla base ci sia una ridotta produzione di GnRH con conseguente difettosa maturazione follicolare e quindi anovulazione, difettosa fase luteinica con oligomenorrea, menometroraggie e, nelle forme piu gravi, amenorrea. La limitazione dall esercizio fisico o l utilizzo di una alimentazione piu adeguata consente la normalizzazione. L amenorrea da anoressia nervosa si manifesta nelle ragazze giovani, con età inferire ai 25 anni, di classe sociale medio-alta con una buona cultura e apparentemente senza disturbi psichiatrici; si manifesta con l amenorrea secondaria durante o dopo la perdita di peso e con alterazioni comportamentali (paura di perdere il controllo del proprio peso, desiderio di conservare o torare all aspetto fisico prepuberale). In genere sono soggetti con personalità di tipo ossessivo, introverso con una serie di disturbi associati: ipotermia,ipotensione, bradicardia e secchezza della pelle.il quadro endocrino è caratterizzato da una completa disorganizzazione dell attività ipotalamica e dalla tendenza alla regressione verso una organizzazione di tipo prepuberale dell asse ipotalamoipofisario. Nei test di laboratorio avremo GnRH, FSH ed estradiolo bassi e map test negativo. Come terapia si utilizza la psicoanalisi, la psicoterapia, l alimentazione parenterale se l anoressia è molto grave e una terapia estroprogestinica per evitare l atrofia uterinica. Nelle cause ipotalamiche esiste la pseudociesi o gravidanza immaginaria, si manifesta nelle pazienti per lo piu depresse con forte desiderio di gravidanza che non riescono o non possono rimanere gravide e presentano tutte le manifestazioni della gravidanza: amenorrea, aumento di volume dell addome, nausea e vomito La pseudociesi è legata a ipersecrezione di GnRH e di PRL dovuta ad una riduzione della dopamina, i livelli di LH sono aumentati e gli estrogeni e il progesterone sono come in fase luteinica iniziale. Le alterazione di origine ipotalamica sono lesioni organiche, di tipo infiammatorio, meccanico, traumatico, neoplastico, radiante e congenito. L anomalia mestruale consiste nell amenorrea che può essere primitiva o secondaria a seconda che la lesione congenita o acquisita; il quadro clinico è complesso con anomalie dello sviluppo puberale e dei caratteri sessuali secondari, disturbi da compressione sulle strutture nervose vicine. Tumori ipofisari: sono adenomi ipofisari prolattino-secernenti, producono una alterata secrezione di prolattina associata frequentamente ad amenorrea o ad altri disturbi mestruali; il 15-30% delle amenorree secondarie è dovuto ad iperprolattinemia mentre nel 30-50% dei casi l amenorrea iperprolattinemica si accompagna a galattorrea cioè produzione dal capezzolo di liquido biancastro. La prolattina è un ormone con maggiori variazioni durante la fase secretoria rispetto a quella follicolare, ha variazioni diurne con livelli piu elevati nelle prime ore dall inizio del sonno, viene 5

6 secreta in risposta al pranzo e i massimi livelli si raggiungono al termine della gravidanza, con ritorno ai livelli normali 2-3 settimane in assenza di allattamento. I livelli di prolattina aumentano ad ogni suzione, essa risente molto di stress chirurgici o psicologici che risultano potenti stimoli per la produzione di prolattina; la somministrazione di TRH aumenta la prolattina ed è importante perché l ipotiroidismo può essere associata a iperprolattinemia. L iperprolattinemia interferisce con la secrezione ipotalamica pulsatile di GnRH e con la sua abilità a stimolare la secrezione ipofisaria. Nel 50% dei casi è preceduta da irregolarità mestruali di vario tipo, caratterizzate da insufficienza luteale, da polimenorrea, oligomenorrea e lievi menoraggie. L iperprolattinemia può essere secondaria a fattori fisiologici (gravidanza, allattamento, sonno, esercizio fisico,stress), a fattori patologici ( tumori ipofisari o ipotalamici, ipotiroidismo, policistosi ovarica, insufficienza renale cronica, cirrosi epatica) ed a fattori farmacologici (estrogeni, oppiacei, cimetidina, metoclopramide, antidepressivi). Le cause di iperprolattinemia possono essere fisiologiche o patologiche, le prime sono il sonno, i pasti, l esercizio fisico, lo stress, la gravidanza, il puerperio, la suzione del capezzolo e l attività sessuale; mentre le cause patologiche piu importanti sono gli adenomi ipofisari, le alterazioni ipotalamiche funzionali e organiche ed l ipotiroidismo. Il controllo della secrezione della prolattina è fatta da fattori stimolanti cioè estrogeni,trh, serotonina e oppioidi ee da fattori inibenti come la dopamina. Le cause della iperprolattinemia possono essere di due tipi: organiche (tumore ipofisario) e funzionali; quest ultime comportano una ridotta attività dopaminergica, una iperstimolazione delle cellule lattotrope ipofisarie da parte del SNC e una minore sensibilità delle cellule lattotrope alla dopamina cioè la dopamina viene prodotta in normali quantità ma non riesce ad esercitare la sua funzione di inibizione perché le cellule che producono prolattina non sono sensibili alla dopamina. Non esiste un limite netto tra forme funzionali ed organiche sia perché alcuni microadenomi, particolarmente piccoli, possono sfuggire ai mezzi di indagine sia perché le cellule iperstimolate possono passare dall iperfunzione all iperplasia sino a produrre degli adenomi. Il dosaggio della prolattina avviene in 2 diverse occasioni in condizioni di riposo: -flebo di fisiologica: prelievo a 20 min. dal momento di inserimento dell ago, a digiuno tra le 8-10 e in fase follicolare; i valori normali sono fino a 25 ng (600 nui); è meglio fare piu dosaggi (2-3 nelle 24 ore) di prolattina per piu giorni, se i valori risultano persistentemente elevati (maggiore di 60 ng/ml) si esclude l ipotiroidismo mediante il dosaggio T3,T4 e TSH, si esclude l assunzione di farmaci e si esegue una RM della sella turgica. La terapia consiste nel correggere l ipotiroidismo, sospendere il farmaco responsabile oppure adottare una terapia medica dei microadenomi e solo nei casi più rari quella chirurgica e radiante. La terapia medica dell iperprolattinemia è la terapia di scelta dei micro, macroadenomi e delle forme idiomatiche, si utilizzano farmaci che stimolano i recettori della dopamina come la bromocriptina (parlodel), farmaci antiserotonina come la metergolona (liserdol) e farmaci dopaminergici e antiserotoninergici come il lisuride (dopergin). La bromocriptina può dare degli effetti collaterali che consistono in ipotensione, nausea e vomito quindi è importante iniziare gradualmente; nel 60% dei casi i flussi ricompaiono dopo 2 mesi, la galattorrea scompare rapidamente e il tasso di gravidanza è molto alto (80-85%). Tumori ipofisari: sono adenomi secernenti altri ormoni, l adenoma secernente GH (ormone della crescita) si associa a livelli bassi di gonadotropine ed amenorrea per alterata pulsatilità del GnRH, l adenoma secernente l ACTH eccetto di cortisolo con alterazione della funzione gonadotropa ed l adenoma secernente TSH che portano l ipertiroidismo. A seconda che il TSH si presenta a livelli bassi o a livelli alti si parla di ipertiroidismo e ipotiroidismo. L ipertiroidismo è associato con flussi mestruali regolari nel 75% dei casi, il 25% con disturbi mestruali ha livelli di T (tiroxina) molto elevati; l amenorrea non è mai stata associata ad ipertiroidismo. L ipotiroidismo è associato con irregolarità mestruali, anovulazione e sterilità; può interferire con la normale secrezione di gonadotropine, ma interferisce anche direttamente sulla steroidogenesi ovarica (T4 maggiore secrezione di estrogeni e progesterone) e inoltre l ipotiroidismo è stato associato ad iperprolattinemia. 6

7 Causa ipofisaria: la necrosi ipofisaria è un infarto e successiva necrosi della ipofisi, quando associata ad una emoraggia del post-partum si chiama sindrome di Sheehan. E caratterizzata da una insufficienza gonadotropa e lattotropa: involuzione delle mammelle, mancanza di latte dopo il parto, mancata ricomparsa delle mestruazioni; in questo caso i livelli di FSH, LH e prolattina sono molto bassi e spesso si associa ad un insufficienza corticotropa e tireotropa. La sindrome della sella vuota è causata da un alterazione della secrezione di ormoni ipofisari, può essere primitiva o secondaria a traumi chirurgici o terapia radiante e per diagnosticarla si esegue la TAC che mostra la presenza di aria nella sella turgica; tale sindrome si associa ad amenorrea in 1/3 dei casi. Cause ovariche: sindrome dell ovaio policistico, insuff. del corpo luteo, mancanza di ovulazione dovuta alla sindrome del follicolo non rotto ma luteinizzato, le disgenesie gonadiche, la menopausa precoce, la sindrome dell ovaio resistente, tumori funzionanti dell ovaio e lesioni ovariche di varia natura. La policistosi ovarica: ha una manifestazione clinica caratterizzata da ovaie micropolicistiche, amenorrea secondaria (50%), irsutismo (65%), obesità (40%), infertilità (75%) e menometrorraie disfunzionali (30%). Le ovaie si presentano aumentate di volume (possono essere anche normali), si ha un arresto della maturazione follicolare con predominio delle cellule della teca e sono presenti multiple cisti follicolari di 4-10 mm che non giungono mai a maturazione. L assetto ormonale è caratterizzato da iperandrogenismo, anovulazione cronica, elevato rapporto LH/FSH per incremento di LH e pattern estrogenino aciclico con alterazione dei meccanismi di feed back cioè il pattern è piatto, costante, non c è andamento ciclico perché viene meno il meccanismo di feed back. Iperandrogenismo: androstenedione, testosterone, diidrotestosterone. per il 50% di origine sia ovarica sia surrenalica, per l altro 50% di origine solo ovarica, mentre gli estrogeni hanno livelli costanti elevati per la continua formazione periferica extraghiandolare di estrone (E1) a partire dall androstenedione e livelli di estradiolo (E2) corrispondono a quelli della fase follicolare iniziale. L E2 ha livelli molto bassi ma in compenso gli androgeni sono elevati e quindi si ha una eccessiva produzione di E1 perché c è una conversione di androgeni in estroni da parte del tessuto adiposo. La presenza di livelli costantemente elevati, non oscillanti, di estrogeni altera i normali meccanismi di feed back che sono responsabili dell ovulazione e quindi si viene così a realizzare una condizione di cronica anovulatorietà che si associa ad una alterata secrezione di LH e FSH. La più importante caratteristica alterazione della secrezione gonadotropinica consiste in elevati livelli di LH mentre i livelli di FSH al contrario sono normali o bassi per cui il rapporto LH/FSH è aumentato. Nella PCO (policistosi ovarica) l eccesso di androgeni dà inizio ad un circolo vizioso che porta ad uno strato di cronica assenza di ovulazione e alla continua esposizione a livelli di estrogeni non controbilanciati da progesterone espone a maggior rischio di sviluppo del cancro dell endometrio. Le cause della PCO: disordine corticosurrenalico con eccessiva secrezione di androgeni da parte del surrene con conseguente eccessiva di formazione extraghiandolare di estrogeni che a loro volta inducono eccessiva secrezione di LH che, a livello ovario, provoca eccessiva produzione di androgeni. All inizio c è un aumento esagerato di LH e una diminuzione di FSH nel corso dell adolescenza, ed la PCO è dovuta ad alterazioni del SNC. Diagnosi: livelli di LH, FSH ed il rapporto LH/FSH che è aumentato nel 60-70%, livelli di testosterone, livelli di estrone ed estradiolo ed il rapporto E1/E2. L associazione di elevati livelli di testosterone e di un aumentato rapporto E1/E2 è fortemente suggestiva di PCO. L ecografia delle pelvi permette di valutare il volume e la forma delle ovaie e la presenza di citi follicolari multiple ma non sempre sono presenti. Terapia: se la donna desidera la gravidanza si induce l ovulazione con il clomifene che causa l aumento dell FSH, fondamentale per la ripresa di una attività ciclica da parte dell ovaio; l aumento del FSH determina la maturazione del follicolo con conseguente aumento dei livelli circolanti di estradiolo che, attraverso il feed back positivo determina il picco ovulatorio di LH. L 80% delle pazienti ovuleranno e nel 50-57% si avrà la gravidanza. 7

8 Invece se la donna non desidera la gravidanza si utilizzano gli estroprogestinici per contrastare l irsutismo e le irregolarità mestruali, diminuiscono le increzioni di LH e di androgeni e sono particolarmente indicati gli estroprogestinici che utilizzano come progestinico il ciproterone acetato, un antiandrogeno. L insufficienza del corpo luteo: la funzione ovarica (corpo luteo) si altera nella seconda metà del ciclo e può esprimersi come fase luteinica corta con valori normali di progesterone e l intervallo tra ovulazione e mestruazione è minore di 11 giorni oppure come fase luteinica di lunghezza normale ma con secrezione insufficiente di progesterone. Le cause: una inadeguata stimolazione gonadotropica, infatti in molti casi la fase luteale inadeguata è preceduta da una inadeguata fase follicolare quindi la stimolazione insufficiente del follicolo causa una immaturità delle cellule della teca e della granulosa con conseguente ridotta secrezione sia di estradiolo sia di progesterone. Con una inadeguata stimolazione gonadotropica si ha un deficit del picco ovulatorio, troppo basso, troppo corto o prolungato ma a livelli bassi; può essere dovuto ad un rialzo dei livelli di estrdiolo troppo lento o ad un alterata sensibilità ipotalamo-ipofisaria al feed back positivo e da ciò ne consegue una luteinizzazione inadeguata delle cellule ed una ridotta steroidogenesi. Altra causa può essere una iperprolattinemia: interferisce con la steroidogenesi ovarica, può ridurre la risposta del follicolo alle gonadotropine con deficit della fase luteale e interferisce col picco di LH a livello ipofisario. Causa ovarica: deficit enzimatici nelle cellule della granulosa con conseguente ridotta secrezione di progesterone nonostante una adeguata stimolazione ginadotropinica; causa endometriale: l endometrio può non essere responsivo alla stimolazione steroidea per deficit di recettori. Manifestazioni cliniche: in caso di fase luteale corta la durata del ciclo sarà abbreviata e si potrà avere polimenorrea mentre se la produzione di progesterone è insufficiente si avranno sanguinamenti uterini disfunzionali, caratterizzati da ipermenorrea e menorragia come conseguenza del supporto ormonale insufficiente dell endometrio. Tuttavia, nella maggioranza dei casi il ciclo mestruale è normale e la paziente può essere affetta da sterilità primaria, in realtà associata ad una elevata incidenza di aborti occulti. La diagnosi è semplice, si valuta la temperatura basale: ha un profilo bifasico ma con durata del rialzo minore di 11 giorni oppure la lunghezza del rialzo normale ma con frequenti cadute oppure una lenta scesa e lenta discesa con durata normale; si dosano il progesterone plasmatico: almeno tre dosaggi al 3, 7, 10 giorno del ovulazione e i livelli dell ormone devono superare i 10 ng/ml verso il 7 giorno e non essere inferiori a 8 ng/ml verso il 10 giorno quindi valutiamo quando il progesterone viene prodotto. La biopsia endometriale viene eseguita il 26 di un ciclo ideale di 28 giorni (rappresenta l influenza dell interno periodo progestinico), mentre eseguita il giorno 21 del ciclo rappresenta l endometrio al momento della eventuale fecondazione; in entrambi i casi si deve dimostrare un ritardo dello sviluppo endometriale di 2 giorni rispetto al giorno del ciclo ( calcolato sulla mestruazione successiva). Terapia: si può migliorare la maturazione follicale con la gonadotropina umana menopausale (hmg), oppure correggere la iperprolattinemia, oppure si utilizza una terapia sostitutiva con progesterone somministrato per via vaginale (candelette) oppure per via intramuscolare, o con progestinici orali. N.B. la professoressa non ha fatto in tempo a finire l argomento della lezione per cui vi consiglio di recuperare i lucidi SCUSATE IL RITARDO LEZIONE DEL 21/5/2003 SBOBINATA DA GRECO MASSIMILIANO 8