PROSTANOIDI PROSTAGLANDINE
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- Anna Lisa Battaglia
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1 PROSTANOIDI PROSTAGLANDINE Sono potenti mediatori locali (autacoidi) caratterizzati da una breve emivita Agiscono attraverso l'attivazione di recettori di membrana (principalmente accoppiati a proteine G) La loro specificita' e' determinata dal numero e dalla distribuzione dei recettori nei diversi tipi cellulari Azioni fisiologiche Piastrine: PGI 2 e PGD 2 inibiscono l'aggregazione piastrinica TXA 2 potente induttore dell'aggregazione piastrinica Tono vascolare: T/2 molto breve, solo regolazione locale. PGE 2, PGI 2 e PD 2 vasodilatazione TXA 2 potente vasocostrittore PGE 2, via recettore EP 4, mantiene il dotto arterioso aperto fino alla nascita, poi metabolismo e chiusura.
2 Via aeree: PGF e PGD 2 provocano costrizione bronchiale e tracheale PGE danno rilassamento (LTC4 e LTD4 sono potenti broncocostrittori!!) Utero: PGF 2 e TXA 2 stimolano la contrazione Rilasciate dall'endometrio contribuiscono ai sintomi della dismenorrea Secrezione gastrica: PGE e PGI 2 effetto citoprotettivo: inibiscono la secrezione gastrica acida (cibo, istamina, gastrina) e la PGE aumenta la secrezione di muco. Rene: PGE2 e PGI2 sono responsabili del mantenimento del flusso sanguigno renale specialmente in caso di patologie. Aumentano l'escrezione di acqua e sodio.
3 Prostaglandine: Infiammazione Le prostaglandine sono fattori essenziali e sufficienti al mantenimento del processo flogistico; sintetizzate in seguito a stimoli meccanici, fisici, termici, chimici, infettivi.. contribuiscono alla genesi dei sintomi dell'infiammazione 1. la dilatazione arteriolare (in genere la PGE ha un effetto permeabilizzante edemigeno relativamente ridotto rispetto all istamina e alla bradichinina, mentre produce, attraverso la dilatazione arteriolare e il conseguente aumento del flusso sanguigno, un iperemia più prolungata) 2. il dolore (anche in piccole dosi le PG sensibilizzano le terminazioni nervose dolorifiche agli stimoli meccanici e chimici, all istamina e alla bradichinina; le prostaglandine contribuiscono anche alla genesi del prurito) 3. la febbre (iniettata nei ventricoli laterali o direttamente nell ipotalamo, la PGE 2 è il più potente agente ipertermizzante conosciuto; la febbre sarebbe causata da produzione di PG nel sistema nervoso centrale indotta da pirogeni presenti in circolo). STIMOLI fisiologici, chimici, fisici Fosfolipasi A 2 Fosfolipidi 5-lipossigenasi ACIDO ARACHIDONICO Fans ciclossigenasi 5-HPETE 5-HETE, LTA 4 PGH 2 LTB 4 LTC 4, LTD 4, LTE 4 PGD 2 PGE 2 PGF 2a TXA 2 PGI 2
4 Isoforme della Ciclossigenasi Ciclossigenasi-1 (COX-1) Ciclossigenasi-2 (COX-2) E costitutiva E localizzata: Mucosa gastrica Reni Piastrine E indotta?? E localizzata: Siti di infiammazione Endotelio Cervello Reni Ciclossigenasi-3 (COX-3)???? COX 1 FUNZIONI FISIOLOGICHE: Protezione mucosa gastrica, tubulo renale, vasodilatazione, broncodilatazione, aggregazione piastrinica Effetti collaterali dei FANS COX 2 COSTITUTIVA NEL RENE E CERVELLO. Indottre dal danno tissutale, responsabili dell effetto proinfiammatorio Effetti collaterali anche gravi degli inibitori selettivi COX2
5 Farmaci antinfiammatori non steroidei Salicilati : Acido acetil salicilico, Aspirina Derivati del Pirazolone: Fenilbutazone, Novalgina Derivati dell Ac. Acetico: Indometacina, Indoxen; Ketorolac, Toradol, Lixidol; Diclofenac, Voltaren Derivati Ac. Propionico: Ibuprofene, Antalgil; Naprossene, Naprosin; Ketoprofene, Orudis, OKi; Flurbiprofene Froben.. Derivati Ac. Enolico: Piroxicam, Feldene; Meloxicam Inibitori selettivi COX-2: Celecoxib, celebrex ; Parecoxib Altri antinfiammatori non steroidei Nimesulide: Aulin, mesulid, nimesulide. Effetti terapeutici dei FANS Analgesici: le PGE sensibilizzano i nocicettori a stimoli meccanici o chimici per abbassamento soglia dei recettori polimodali delle fibre C. Blocco sintesi PG Dolore di bassa-media intensità Dolore post-operatorio operatorio tipo somatico Dolore infiammatorio Antipiretici: le PGE stimolano l ipotalamo ad elevare la temperatura corporea tramite un della termogenesi e una termodispersione (paracetamolo +++) Blocco sintesi PG Sopprimono la risposta ipotalamica alle PGE
6 Effetti terapeutici (2) Antiinfiammatori: le PGE sono responsabili della fase acuta e subacuta dell infiammazione Blocco sintesi PG Trattamento delle malattie muscolo-scheletrichescheletriche Sollievo sintomatico del dolore e dell infiammazione Effetto antiaggregante dell aspirina Prevenzione nelle malattie tromboemboliche (basse dosi) Aspirina legame covalente di COX 1 e COX 2 con inibizione irreversibile Durata dell effetto correlata al turnover della COX nei diversi tessuti es: PLT non hanno sintesi proteica! una singola dose inibisce l aggregazione per tutto il ciclo vitale della piastrina
7 Effetti collaterali dei FANS ULCERE GASTROINTESTINALI: diversa attività ulcerogena micro/macroemorragie INIBIZIONE AGGREGAZIONE PIASTRINICA (aspirina+++) rischio di sanguinamento (aspirina+++): INIBIZIONE MOTILITA DELL UTERO: inibizione travaglio e prolungamento della gestazione ALTERAZIONE DELLA FUNZIONE RENALE: nell insuff cardiaca congestizia, cirrosi, nefropatia cronica perfusione renale REAZIONI DA IPERSENSIBILITA Ipotesi: lipo-ossigenasi ossigenasi e leucotrieni Alterazione della funzionalità renale PGE 2 e PGI 2 partecipano al mantenimento dell omeostasi idro-salina sia modificando il flusso renale che agendo direttamente sui tubuli renali Nefrite interstiziale Nefropatia da analgesici.lenta e progressiva verso IR Effetto più evidente nei pazienti ove la funzione renale è PG-dipendente: IRC, cardiopatia, diabete mellito, ipertensione, stati ipovolemici
8 Celecoxib os.(celebrex, Artilog ) Etoricoxib Os Os. (Algix, Arcoxia, Exinef, Tauxib ) Indicazioni terapeutiche: Trattamento sintomatico dell osteoartrosi, dell artrite reumatoide e della spondilite anchilosante. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente. Parecoxib i.m. Farmaci antinfiammatori non steroidei COXIB i.m. e.v. (Dynastat ) parecoxib viene rapidamente idrolizzato in sostanza attiva valdecoxib Indicazioni terapeutiche: Trattamento a breve termine del dolore postoperatorio. La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della COX-2 deve essere basata su una valutazione dei rischi globali del singolo paziente. Inibitori del citocromo CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche dei farmaci che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di coxib. Gli antidepressivi (triciclici e inibitori selettivi del reuptake della serotonina), neurolettici, antiaritmici, ecc. costituiscono un esempio di questa categoria di farmaci. La dose determinata individualmente di tali farmaci, substrati del citocromo CYP2D6, può richiedere una riduzione quando è iniziato il trattamento con coxib, o un aumento quando viene interrotto. La grande illusione dei nuovi antinfiammatori Tentativo di sfruttare le proprietà dei selettivi per ridurre la gastrolesività Sponsorizzazione di ricerche in tutto il mondo per promuovere i farmaci Ritiro dal commercio di varie molecole per gravi effetti collaterali cardiovascolari L'Agenzia italiana del Farmaco rinnova l'invito a non usare farmaci antinfiammatori di seconda generazione ancora in commercio in pazienti con problemi cardiovascolari (infarto, ictus) Proposta per una possibile spiegazione!! In patienti in terapia con COX-2 selettivi, l inibizione della prostaciclina senza l inibizione del trombossano A2 potrebbe creare un potenziale stato protrombotico, con conseguente aumento significativo del rischio di eventi trombotici cardio- e cerebro-vascolari (Mukherjee et al, 2001); (FitzGerald & Patrono, 2001)
9 Paracetamolo Ottimo antipiretico e analgesico Debole attività antiinfiammatoria (scarsa capacità di inibire la COX in presenza di alte concentrazioni di perossidi come nell infiammazione) Eccellente biodisponibilità, picco ematico entro minuti Il 90% si ritrova nelle urine nel I giorno di terapia dopo coniugazione con acido glucuronico (circa 60%). La dose convenzionale orale è di mg (650 mg via rettale); la dose totale/die non dovrebbe superare i 4000 mg (2000 mg/die per gli alcolisti cronici). Effetti collaterali gastrointestinali: ridotto rischio rispetto agli altri fans. Inibizione della funzione piastrinica: ridotto rischio rispetto agli altri fans. Epatotossicità, ossidato Cit P450 (CYP) unica dose g necrosi epatociti! Ogni anno negli Stati Uniti le intossicazioni da paracetamolo determinano circa accessi al Pronto soccorso, ricoveri ospedalieri e 458 casi di morte. Frequenza maggiore nelle donne e spesso determinate dall abuso ad alte dosi come analgesico. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006 ANALGESICI NON OPPIOIDI Dose media giornaliera Dose max/24 h Commenti Paracetamolo 1,2 g 2-3 g Ridurre la dose massima del 50-75% se insufficienza epatica o abuso di alcool. FANS Ketoprofene 150 mg 200 mg FANS a media tossicità gastrolesiva Diclofenac 150 mg 150 mg Maggiore rischio di FANS a media tossicità gastrolesività nel gastrolesiva paziente anziano. Nimesulide 100 mg 200 mg Cautela/controindic Maggiore rischio epatotossico max 15 gg di azione rispetto agli altri terapia Nelle patologie antinfiammatori allergiche. Possono Ibuprofene mg mg peggiorare la FANS a bassa tossicità funzionalità renale. gastrolesiva Naprossene mg mg FANS a bassa tossicità gastrolesiva Linee di indirizzo per trattare il dolore in area medica Dossier
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